СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭКЗОФИТНЫХ КОНДИЛОМ УРОГЕНИТАЛЬНОГО ТРАКТА НА ФОНЕ РУБЦОВОЙ ДЕФОРМАЦИИ ШЕЙКИ МАТКИ

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии и дерматовенерологии, и может быть использовано для лечения экзофитных кондилом урогенитального тракта на фоне рубцовой деформации шейки матки.

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) характеризуется широкой распространенностью: 75-80% женщин контактируют с вирусом папилломы человека (ВПЧ) хотя бы раз в жизни. Предполагается, что 291 млн женщин во всем мире инфицированы ВПЧ, при этом за последнее десятилетие количество инфицированных возросло более чем в 10 раз. Известно около 100 типов ВПЧ, более 40 из них поражают аногенитальную область.

Чаще всего ПВИ характеризуется бессимптомным носительством. Одним из ее наиболее распространенных клинических проявлений являются экзофитные аногенитальные кондиломы - доброкачественные образования, причиной появления которых более чем в 95% случаев является ВПЧ 6 и 11 типов. По данным Минздрава России, заболеваемость экзофитными кондиломами урогенитального тракта в 2011 году составила 29,4 случаев на 100 тыс. населения, однако эти показатели могут не отражать реальную ситуацию. Так, результаты систематического обзора, включающего данные PubMed и EMBASE за последние 12 лет (2001-2012 годы), свидетельствуют о ежегодном уровне заболеваемости экзофитными кондиломами в мире от 160 до 289 случаев на 100 тыс. населения.

С точки зрения доказательной медицины наибольшей эффективностью в лечении экзофитных кондилом характеризуются хирургические методы лечения, однако даже при их использовании частота рецидивирования составляет 20-30% и более. Важнейшая причина рецидивирующего течения ПВИ - это наличие нарушений в иммунной системе. Одной из причин нарушения местного иммунитета шейки матки может быть нарушение ее архитектоники, являющееся следствием рубцовой деформации шейки матки.

Известен способ лечения патологии шейки матки вирусной этиологии, включающий местное подведение к шейке матки комплекса эндогенных аутоцитокинов в количестве 3 мл с концентрацией белка 150-200 мкг/мл ежедневно курсом 5 процедур после лазерной деструкции патологически измененных участков CO₂-лазером при выходной мощности 12 Вт, глубиной от 0,4 до 0,8 см в зависимости от степени поражения (патент RU №2129875). Этот способ позволяет сократить время отторжения струпа, сроки полной эпителизации раневого дефекта, повысить эффективность лечения, снизить фармакологическую и аллергическую нагрузки на организм.

Однако использование известного способа, т.е. местное применение комплекса эндогенных аутоцитокинов после лазерной деструкции патологически измененных участков, у женщин с рубцовой деформацией шейки матки недостаточно эффективно ввиду того, что нарушение анатомии канала шейки матки способствует нарушению местного иммунологического гомеостаза и прогрессированию хронического цервицита, что может приводить у таких больных к рецидивам экзофитных кондилом шейки матки на фоне неустраненного персистирующего эндоцервицита после проведенного лечения. Высокая мощность лазерного излучения, применяемого в известном способе, повышает риск повреждения окружающих здоровых тканей и формирования грубых рубцов.

Известен способ лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки, который включает применение на первом этапе этиотропной, иммуномодулирующей терапии и гестагенов системного или местного воздействия (по показаниям), на втором этапе в случае присутствия деформации шейки матки - радиохирургии или последовательного применения криодеструкции, радиохирургии и повторной криодеструкции (Терещенко С.Ю. Оптимизация диагностики, лечения и реабилитации фоновых и предраковых заболеваний шейки матки у женщин репродуктивного возраста с рубцовой деформацией шейки и без деформации: автореф. дис. канд. мед. наук. - Благовещенск, 2006. - 23 с). Способ позволяет повысить эффективность диагностики, лечения и реабилитации фоновых и предраковых заболеваний шейки матки у женщин репродуктивного возраста с рубцовой деформацией шейки и без деформации.

Недостатком известного способа является то, что он недостаточно эффективен, так как нарушенный в случае рубцовой деформации иммунологический гомеостаз шейки матки снижает эффективность терапии, а радиохирургическое вмешательство не восстанавливает анатомическую структуру цервикального канала и, соответственно, данный способ лечения не приводит к восстановлению иммунологической компетентности шейки матки, что снижает эффективность лечения и повышает частоту возникновения рецидивов. Метод криодеструкции, применяемый в известном способе, не позволяет контролировать глубину и площадь воздействия, что может приводить к повреждению здоровых окружающих тканей.

Существует способ лечения эндоуретральных кондилом, включающий применение человеческого лейкоцитарного интерферона, который вводят внутримышечно в дозе 500 тыс. МЕ/мл через день, на курс 15 инъекций в сочетании с эндоуретральным терапевтическим красным лазерным излучением мощностью 30 мВт и длительностью 10 мин (патент RU №2170114). Способ позволяет повысить эффективность лечения, однако недостаточно эффективен у женщин с рубцовой деформацией шейки матки, так как данный способ не устраняет нарушение анатомии шейки матки, что приводит у таких пациенток к нарушению местного иммунитета, способствующему персистирующему течению ПВИ и рецидивам экзофитных кондилом урогенитального тракта. Отсутствие физической или химической деструкции эндоуретральных кондилом снижает эффективность известного способа лечения.

Известен способ лечения остроконечных кондилом аногенитальной области, заключающийся в назначении фармакотерапии в сочетании с пероральным введением таблеток йодантипирина и химической деструкцией кондилом размерами от 0,1 до 1 см (патент RU №2341258). Способ позволяет повысить эффективность лечения за счет снижения частоты рецидивов и сокращения сроков лечения. Недостатком данного метода является невозможность контроля глубины разрушения тканей при химической деструкции кондилом и риск развития рецидивов остроконечных кондилом у больных с рубцовой деформацией шейки матки, при которой нарушается локальный иммунологический гомеостаз.

Известен способ лечения экзофитных кондилом шейки матки на фоне ее деформации, включающий применение пластической операции методом расслоения с последующей лазерной деструкцией экзофитных кондилом и иммуномодулирующей терапией (Мураков С.В. и др. Новый подход к лечению патологии шейки матки. Вестник Российского университета дружбы народов №4, 2012 г., с. 94-98). Способ позволяет повысить эффективность лечения экзофитных кондилом шейки матки на фоне ее деформации за счет снижения частоты рецидивов. Однако в известном способе лечения экзофитных кондилом у пациенток с фоновой рубцовой деформацией шейки матки отсутствуют сведения о параметрах лазерного излучения, применяемого для деструкции, которые имеют чрезвычайно высокое значение для достижения надлежащих результатов лечения: при недостаточной мощности и глубине проникновения лазерного излучения повышается риск развития рецидивов заболевания, избыточная мощность и глубина проникновения могут способствовать повреждению окружающих здоровых тканей и формированию рубцовой деформации шейки матки вследствие развития грубых послеоперационных рубцов. Известный способ повышает эффективность лечения экзофитных кондилом, локализованных исключительно в области шейки матки, и не предусматривает повышения эффективности лечения экзофитных кондилом других локализаций.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка эффективного способа лечения экзофитных кондилом урогенитального тракта на фоне рубцовой деформации шейки матки, характеризующегося сокращением частоты рецидивирования заболевания, снижением лекарственной нагрузки на организм пациентов и исключением повторного применения физических методов деструкции экзофитных кондилом.

Поставленная задача решается предлагаемым способом лечения, включающим проведение пластической операции на шейке матки методом этапного расслоения в сочетании с лазерной деструкцией экзофитных кондилом и иммуномодулирующей терапией. На первом этапе лечения проводится пластическая операция на шейке матки методом этапного расслоения и лазерная деструкция экзофитных кондилом урогенитального тракта. Операция выполняется в плановом порядке на 5-7 день менструального цикла. После выполнения пластики шейки матки методом этапного расслоения производится лазерная деструкция экзофитных кондилом урогенитального тракта. Параметры лазерного излучения: мощность излучения 6-9 Вт, диаметр пятна 1,5 мм, глубина проникновения в область основания экзофитных кондилом 1-1,5 мм. На втором этапе лечения в послеоперационном периоде больным назначается иммуномодулирующая терапия, включающая в себя известные лекарственные средства, применяемые для лечения ПВИ в медицинской практике, например инозин пранобекс, пептидогликан кислый из ростков картофеля, картофеля побегов экстракт.

Новым техническим результатом является повышение эффективности лечения за счет восстановления иммунологического гомеостаза шейки матки путем потенцирования двух воздействий: восстановления архитектоники цервикального канала и иммуномодулирующей терапии. Восстановление архитектоники цервикального канала за счет операции методом этапного расслоения и лазерной деструкции урогенитальных экзофитных кондилом с оптимально подобранным режимом воздействия излучения приводит к восстановлению биофизики движения слизистой пробки и, в конечном счете, - восстановлению взаимодействия между всеми факторами, обеспечивающими собственную иммунологическую компетентность шейки матки. Предлагаемые параметры лазерного излучения обеспечивают минимальную травматизацию окружающих тканей и полное заживление с формированием нежного рубца, а также предотвращают развитие стриктур при деструкции уретральных кондилом. Назначение на втором этапе лечения в послеоперационном периоде иммуномодулирующей терапии дополнительно способствует восстановлению иммунологической реактивности и активации адаптивно-компенсаторных механизмов гомеостаза. Предлагаемый способ лечения способствует сокращению частоты рецидивирования заболевания, снижению лекарственной нагрузки на организм пациентов и исключению повторного применения физических методов деструкции экзофитных кондилом.

Применение предлагаемого способа является оптимальным для лечения экзофитных кондилом урогенитального тракта на фоне рубцовой деформации шейки матки и подтверждено авторами в результате многочисленных экспериментальных исследований у большого количества пациентов.

Для анализа эффективности предложенного способа использовалась оценка объективных симптомов и расширенная кольпоскопия в сочетании с цитологическим исследованием мазков и микробиологической диагностикой методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) до лечения и при микробиологическом контроле излеченности через 6 недель после его окончания, а также оценка содержания в слизистом секрете цервикального канала провоспалительных цитокинов (ИЛ-Ιβ, ИЛ-6 и ФНОα) и иммуноглобулинов разных классов (IgA, slgA, IgG, IgM, IgE) методом иммуноферментного анализа (ИФА) до лечения и при лабораторной оценке эффективности лечения (через 6 и 12 мес после проведенного лечения). Исследования содержания провоспалительных цитокинов и иммуноглобулинов проводились в фазу пролиферации менструального цикла (на 8-10 день), так как показатели иммунитета, и прежде всего местного, зависят от уровня половых гормонов.

При отсутствии патологических изменений шейки матки профилактические осмотры проводились 2 раза в год с обязательным цитологическим исследованием. При обнаружении рецидива назначалось повторное лечение.

Предлагаемый способ был реализован при лечении 43 пациенток с экзофитными кондиломами урогенитального тракта на фоне рубцовой деформации шейки матки, составивших основную группу пациенток.

Для сравнения результатов лечения было сформировано две контрольные группы больных.

1-ю контрольную группу составили 40 пациенток с экзофитными кондиломами урогенитального тракта при нормальной архитектонике цервикального канала. Для лечения пациенток 1-й контрольной группы использовалась лазерная деструкция экзофитных кондилом и иммуномодулирующая терапия в послеоперационном периоде.

Во 2-ю контрольную группу вошла 41 больная с экзофитными кондиломами урогенитального тракта на фоне рубцовой деформации шейки матки, планировавшие беременность с родоразрешением через естественные родовые пути, возможность которого исключается при наличии пластических операций на шейке матки в анамнезе. Для их лечения также применялась лазерная деструкция экзофитных кондилом и иммуномодулирующая терапия в послеоперационном периоде.

Критериями эффективности применяемых методик лечения служило отсутствие в течение 3 лет рецидивов экзофитных кондилом урогенитального тракта и оценка содержания в слизистом секрете цервикального канала провоспалительных цитокинов (ИЛ-Ιβ, ИЛ-6 и ФНОα) и иммуноглобулинов разных классов (IgA, sIgA, IgG, IgM, IgE) методом иммуноферментного анализа (ИФА).

Локализация экзофитных кондилом урогенитального тракта у пациенток разных групп представлена в таблице №1.

В результате динамического наблюдения было установлено, что отсутствие рецидивов экзофитных кондилом урогенитального тракта в течение 3 лет в основной группе было достигнуто у 34 пациенток из 43 (79% наблюдений), в 1 контрольной группе - у 33 из 40 (82,5%), во 2 контрольной группе - у 23 из 41 (56,1%) (таблица №2).

Показатели иммуноглобулинов и цитокинов слизистой пробки были исследованы методом ИФА до начала лечения и в отдаленном периоде, через 6 и 12 мес после проведенного лечения. Уровни провоспалительных цитокинов и содержание иммуноглобулинов в слизистой оболочке цервикального канала у обследуемых пациенток до лечения и спустя 6 и 12 мес после его начала представлены в таблице №3 и таблице №4.

При оценке показателей местного иммунитета до лечения достоверных различий между группами выявлено не было: воспалительный процесс в слизистой оболочке шейки матки характеризовался повышением уровней ИЛ-Ιβ, ИЛ-6 и ФНОα и выраженными изменениями показателей иммуноглобулинов шеечной слизи. Через 6 и 12 мес после лечения уровни провоспалительных цитокинов и иммуноглобулинов в слизистом секрете цервикального канала у пациенток основной и 1 контрольной группы соответствовали норме, у больных из 2 контрольной группы было выявлено повышение уровней ИЛ-Ιβ, ИЛ-6 и ФНОα и выраженные изменения показателей иммуноглобулинов шеечной слизи в отдаленные сроки. Показатели местного иммунитета пациенток 2 контрольной группы после проведенного лечения свидетельствуют о нарушении иммунологического гомеостаза деформированной шейки матки, способствующего возникновению рецидивов экзофитных кондилом урогенитального тракта.

Следовательно, методика, использовавшаяся при лечении больных, у которых были диагностированы экзофитные кондиломы урогенитального тракта на фоне рубцовой деформации шейки матки, для лечения которых применялся предлагаемый способ, дала те же результаты, что и методика лечения больных с экзофитными кондиломами урогенитального тракта при нормальной архитектонике цервикального канала, которые получали лазерную деструкцию экзофитных кондилом и иммуномодулирующую терапию. Клиническая картина реконвалесценции достоверно подтверждена результатами динамического наблюдения за больными в течение 3 лет и данными лабораторных и инструментальных методов исследования (кольпоскопией, цитологическим исследованием мазков, ПЦР-диагностикой ПВИ, диагностикой иммуноглобулинов и цитокинов слизистой пробки). При этом методика, использовавшаяся при лечении больных с экзофитными кондиломам урогенитального тракта на фоне рубцовой деформации шейки матки, которым выполнялась лазерная деструкция экзофитных кондилом и иммуномодулирующая терапия, показала низкую эффективность при высокой частоте возникновения рецидивов заболевания в отдаленные сроки. Эффективность предлагаемого способа лечения составляет 79%, что соответствует эффективности лечения таковой в популяции и 1 контрольной группе.

Примеры конкретного выполнения предлагаемого способа лечения, подтверждающие возможность его практической реализации, даны в виде выписок из амбулаторных карт конкретных пациентов.

Пример 1. Больная Р., 27 лет, поступила в плановом порядке с диагнозом экзофитных кондилом в области шейки матки и уретры на фоне рубцовой деформации шейки матки. Методом ПЦР был определен ВПЧ ДНК-типов низкого онкогенного риска (6, 11). Начат курс лечения по предлагаемому способу. На шейке матки произведена пластическая операция методом этапного расслоения, сформирован цервикальный канал. Выполнена деструкция экзофитных кондилом шейки матки лазерным излучением мощностью 9 Вт, диаметром пятна 1,5 мм, глубиной проникновения в область основания кондилом 1 мм. Произведена деструкция экзофитных кондилом уретры лазерным излучением мощностью 6 Вт, диаметром пятна 1,5 мм, глубиной проникновения в область основания кондилом 1 мм. В послеоперационном периоде назначена иммуномодулирующая терапия. После завершения курса лечения отмечено клиническое выздоровление с формированием нежного рубца. Установлено отсутствие ВПЧ при ПЦР-контроле через 6 недель после окончания лечения. Показатели провоспалительных цитокинов и иммуноглобулинов в цервикальной слизи через 6 и 12 мес после проведенного лечения соответствовали норме. При наблюдении в течение 3 лет рецидивов заболевания не выявлено.

Пример 2. Больная С., 34 лет, поступила в плановом порядке с диагнозом экзофитных кондилом в области наружного отверстия уретры, влагалища и шейки матки на фоне рубцовой деформации шейки матки. С использованием метода ПЦР был определен ВПЧ ДНК-типов низкого онкогенного риска (6, 11). Проведен курс лечения по предлагаемому способу. На шейке матки выполнена пластическая операция методом расслоения, сформирован цервикальный канал. Выполнена деструкция экзофитных кондилом шейки матки лазерным излучением мощностью 9 Вт, диаметром пятна 1,5 мм, глубиной проникновения в область основания кондилом 1 мм. Произведена деструкция экзофитных кондилом влагалища лазерным излучением мощностью 9 Вт, диаметром пятна 1,5 мм, глубиной проникновения в область основания кондилом 1,5 мм. Выполнена деструкция экзофитных кондилом наружного отверстия уретры лазерным излучением мощностью 6 Вт, диаметром пятна 1,5 мм, глубиной проникновения в область основания кондилом 1 мм. В послеоперационном периоде назначена иммуномодулирующая терапия. После завершения курса лечения отмечено клиническое выздоровление с формированием нежного рубца. Установлено отсутствие ВПЧ при контрольном ПЦР-исследовании через 6 недель после окончания лечения. Уровни провоспалительных цитокинов и иммуноглобулинов в слизистом секрете цервикального канала через 6 и 12 мес после проведенного лечения соответствовали норме. При наблюдении в течение 3 лет рецидивов заболевания не отмечено.

Использование предлагаемого способа позволяет эффективно провести курс лечения экзофитных кондилом урогенитального тракта на фоне рубцовой деформации шейки матки, сократить частоту возникновения рецидивов заболевания, снизить лекарственную нагрузку на организм пациентов и исключить повторное применения физических методов деструкции экзофитных кондилом.