КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ НАЗАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРЕМЕНЕНИЯ

Группа изобретений относится к созданию назального лекарственного средства и его применению в профилактике заболеваний верхних дыхательных путей, в составе комплексной терапии при начальных признаках гриппа и простуды, в качестве вспомогательного средства при рецидивирующих инфекциях путей, в лечении аллергических заболеваний.

Ухудшение экологической обстановки в мире, повышение распространенности заболеваний верхних дыхательных путей, включая аллергическую патологию, и эпидемий вирусных заболеваний, поражающих дыхательную систему, диктует необходимость разработки мер профилактики и лечения данных заболеваний как на начальных стадиях, так и при уже далеко зашедшем процессе.

Основной причиной их возникновения является нарушения в работе функций носового дыхания.

К этим функциям относятся: очищение вдыхаемого воздуха от неорганических (пыль) и органических (бактерии, вирусы, грибы, простейшие) примесей, его увлажнение и согревание, обеззараживание, фильтрация, а также полость носа выполняет обонятельную, резонаторную и мимическую функции. Осуществление очищающей функции происходит вследствие наличия в полости носа соответствующей архитектоники, создающей турбулентное движение воздуха на вдохе, волос в преддверии полости носа и работы механизмов по обеззараживанию. Крайне важная функция обеззараживания воздуха осуществляется за счет выработки слизистой оболочкой полости носа факторов неспецифической и специфической иммунологической защиты и работы мукоцилиарного клиренса. Длительное же воздействие патологических составляющих атмосферного воздуха ведет и к органическим расстройствам.

Одним из профилактических и лечебных мероприятий является очищение полости носа с помощью ее промывания посредством различных лекарственных средств. Профилактический и лечебный эффект таких средств напрямую зависит от способности средства удалять из полости носа агрессивные органические и неорганические факторы вдыхаемого атмосферного воздуха и нормализовать неспецифическую и специфическую иммунологическую защиту и работу мукоцилиарного клиренса.

Поэтому разработка таких новых эффективных средств и методов лечения и профилактики на их основе - актуальная проблема современной фармакологии и клинической медицины, поскольку позволит повысить уровень социальной активности и качество жизни пациентов и снизить расходы, связанные с потерей трудового времени.

Известно назальное лекарственное средство, содержащее активное и вспомогательное вещества, выполнено в виде изотонического стерильного раствора, имеющего осмоляльность от 220 до 350 ммоль/ кг воды и pH от 6,0 до 9,5, содержащее природные минералы и микроэлементы, в котором в качестве активного вещества использована натуральная морская соль, в качестве вспомогательного вещества - вода для инъекций, при следующем соотношении мас./об.%:

морская соль 0,3-3,0

вода для инъекций - остальное,

кроме того, изотонический стерильный раствор содержит ионы:

натрия 0,01-1,0;

магния 0,001-0,72;

кальция 0,00002-0,00027;

калия 0,0036-0,0036;

гидрокарбонатов 0,002-0,003.

(Патент РФ 2369397 опубликован 10.10.2009)

Также в патенте описан способ применения лекарственного средства, включающий его назначение с лечебной целью детям до 1 года - 2 раза в сутки по 2 капли в каждый носовой ход; детям от 1 года до 7 лет - 3 раза в сутки по 2 капли в каждый носовой ход; детям от 7 до 16 лет - 4 раза в сутки по 2 капли в каждый носовой ход; взрослым - 4-6 раз в сутки по 2 капли в каждый носовой ход. Курс лечения составляет 2-4 недели. Рекомендуется повторить курс лечения через месяц.

Однако данное лекарственное средство, несмотря на то что эффективно удаляет из полости носа агрессивные органические и неорганические факторы вдыхаемого атмосферного воздуха, не способно нормализовать неспецифическую и специфическую иммунологическую защиту в полости носа, поскольку в его составе отсутствуют иммунологически активные компоненты.

В настоящее время существуют данные плацебо-контролируемых исследований, доказавших эффективность интраназального применения иммуномодулирующих препаратов для профилактики заболеваний верхних дыхательных путей.

Перспективным направлением такой профилактики является использование средств для активизации неспецифической резистентности организма. С этой целью в российской клинической практике широко используются индукторы эндогенных интерферонов - Тилорон, Арбидол, Циклоферон.

Из литературы известен дипептид - α-глутамил-триптофан в форме натриевой соли (патент РФ 2107691 от 1998 г.). Пептид применяется в качестве иммуномодулирующего средства, оказывающего влияние на реакции клеточного, гуморального иммунитета и неспецифическую резистентность организма. Стимулирует процессы регенерации в случае их угнетения, улучшает течение процессов клеточного метаболизма. Усиливает процессы дифференцировки лимфоидных клеток, обладает способностью стимулировать колониеобразующую активность клеток костного мозга, индуцирует экспрессию дифференцировочных рецепторов на лимфоцитах, нормализует количество Т-хелперов, Т-супрессоров и их соотношение у больных с различными иммунодефицитными состояниями.

Однако проведенный нами анализ уровня техники показал, что данный дипептид никогда не использовался в составе средств для промывания носа и не входил в состав средств, содержащих в своем составе морскую соль.

Таким образом задачей настоящей работы явилась разработка назального лекарственного средства, способного удалять из полости носа агрессивные органические и неорганические факторы вдыхаемого атмосферного воздуха и нормализовать неспецифическую и специфическую иммунологическую защиту и работу мукоцилиарного клиренса.

Учитывая то, что пептиды достаточно неустойчивы в среде, которая представляет собой морскую воду, также было необходимо подобрать такое соотношение компонентов средства, которое бы позволило сохранить стабильность дипептида в средстве.

Поставленная задача достигается группой изобретения, направленной на решение одной задачи и с достижением одного результата.

Техническим результатом заявляемой группы изобретений является создание композиции, лекарственного средства и изделия медицинского назначения она ее основе, применение которых способно удалять из полости носа агрессивные органические и неорганические факторы вдыхаемого атмосферного воздуха и нормализовать неспецифическую и специфическую иммунологическую защиту и работу мукоцилиарного клиренса с достижением синергетического действия от совместного применения активных ингредиентов.

Кроме того, дополнительным техническим результатом является получение стабильной композиции, содержащей в своем составе морскую соль и дипептид.

Предложена композиция для назального применения, содержащая активные и вспомогательное вещества, в которой в качестве активных веществ использованы морская соль и α-глутамил-триптофан при следующем соотношении активных веществ (мас..%):

- морская соль 95,00-98,00;

- альфа-глутамил-триптофан 2,00-5,00.

В качестве вспомогательных веществ используется вода, необязательно в сочетании с консервантами (нипагин и др.).

Композиция может выполнена в виде капель, или спрея, или аэрозоля.

Также предложено лекарственное средство на основе вышеуказанной композиции для профилактики и/или лечения заболеваний верхних дыхательных путей, в частности острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) (например, гриппа), и способ ее применения.

Кроме того, предложено изделие медицинского назначения на основе вышеуказанной композиции для профилактики и/или лечения заболеваний верхних дыхательных путей, в частности острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) (например, гриппа)

Настоящая группа изобретений поясняется подробным описанием, примерами изготовления и применения.

Композицию и средство на ее основе получают следующим образом.

Для приготовления назального лекарственного средства в 50 л воды для инъекций растворяют при перемешивании 1,08 кг морской соли, в качестве которой используют натуральную морскую соль. После чего добавляют 25 грамм дипептида. Затем полученный объем раствора доводят водой для инъекций до 100 л. После чего полученный раствор подвергают стерилизующей фильтрации с последующим розливом в подготовленную для терапевтического применения тару.

Содержание ионов на 100 мл раствора:

натрий - не менее 2,5 мг/мл;

магний - не менее 0,35 мг/мл;

кальций - не менее 0,008 мг/мл;

калий - не менее 0,10 мг/мл;

гидрокарбонаты - не менее 0,03 мг/мл.

Также в процессе приготовления лекарственного средства можно дополнительно добавить консервант, для этого в 50 л воды для инъекций растворяют при перемешивании 1,049 кг морской соли, в качестве которой используют натуральную морскую соль. После чего добавляют 55,25 грамм дипептида и 40 гр нипагина. Затем полученный объем раствора доводят водой для инъекций до 100 л. После чего полученный раствор подвергают стерилизующей фильтрации с последующим розливом в подготовленную для терапевтического применения тару.

Содержание ионов на 100 мл раствора:

натрий - не менее 2,5 мг/мл;

магний - не менее 0,35 мг/мл;

кальций - не менее 0,008 мг/мл;

калий - не менее 0,10 мг/мл;

гидрокарбонаты - не менее 0,03 мг/мл.

Изделие медицинского назначения может представлять собой, например, спрей, в состав которого входят флакон полимерный или стеклянный, насадка-распылитель, крышка насадки-распылитиеля, стерильный раствор заявляемой композиции.

Спрей может выпускаться во флаконах номинальным объемом 5, 10, 20, 50, 100 мл.

Усилие нажатия, необходимое для срабатывания спрея, должно быть от 6 до 9 Н.

Спрей должен обеспечивать на расстоянии 10 мм от среза выходного отверстия насадки-распылителя дисперсный состав аэрозоля раствора в диапазоне от 5 до 180 мкм.

Спрей должен обеспечивать дозу выхода раствора при каждом рабочем нажатии от 130 до 150 мг.

Спрей должен быть герметичным, устойчив к воздействию климатических факторов с ограничением верхней температуры 25°C и дезинфекции.

Проведенное токсикологическое исследование полученной композиции и средства на ее основе показало, что:

- в остром опыте на белых беспородных мышах (самцах) при внутрибрюшинном введении препарата в дозе 50 мл/кг массы тела не наблюдалось гибели животных;

- у животных не выявлено клинических признаков интоксикации: общее состояние, поведенческие реакции, состояние шерстного покрова, поедание корма в опытной группе не отличались от контроля;

- на вскрытии ткани в месте введения препарата, регионарные лимфатические узлы, внутренние органы у животных, подвергавшихся воздействию препарата, не имели признаков патологии;

- весовые коэффициенты внутренних органов (печень, почки, селезенка) у опытных мышей в пределах физиологической нормы и аналогичных показателей контроля;

- в опытах in vitro с изолированными и отмытыми эритроцитами кролика не отмечено гемолитического эффекта вытяжек;

- в экспериментах на крысах и кроликах показано отсутствие местнораздражающего действия препарата на кожу и слизистые оболочки;

- испытания образца на стерильность - полученный результат: - образец стерилен в течение всего срока годности;

- испытания образца на пирогенность - полученный результат: - образец апирогенен в течение всего срока годности;

- значение индекса токсичности составило 70,9% при допустимом значении критерия от 70 до 120%;

- изученные образцы препарата отвечают требованиям, предъявляемым к изделиям медицинского назначения, имеющим контакт с тканями организма: в условиях эксперимента материалы изделий проявили достаточную химическую стабильность, вытяжки из них не оказали неблагоприятного воздействия на биологические объекты.

Далее группа изобретений иллюстрируется следующими примерами практического использования, показывающими эффективность разработанного лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний верхних дыхательных путей.

Рекомендуются следующие схемы приема лекарственного средства.

В форме капель

С лечебной целью назальное лекарственное средство назначают: детям до 1 года - 2 раза в сутки по 2 капли в каждый носовой ход; детям от 1 года до 7 лет - 3 раза в сутки по 2 капли в каждый носовой ход; детям от 7 до 16 лет - 4 раза в сутки по 2 капли в каждый носовой ход; взрослым - 4-6 раз в сутки по 2 капли в каждый носовой ход. Курс лечения составляет 2-4 недели. Рекомендуется повторить курс лечения через месяц.

С профилактической целью

Для размягчения и удаления выделений из носа - капли закапывают в каждый носовой ход в необходимом количестве, удаляя остаток жидкости, вытекающей из носа, платочком или с помощью ваты.

Процедуру можно повторять многократно до тех пор, пока выделения, скопившиеся в носовом проходе, не будут размягчены и удалены.

У детей до 1 года рекомендуется проводить туалет слизистой оболочки полости носа для сохранности ее физиологических характеристик в виде закапывания капель 2-3 раза в сутки по 1-2 капли в каждый носовой ход.

Для размягчения и удаления загрязняющих скоплений и носовых выделений препарат применяют по необходимости.

В форме спрея или аэрозоля

Ребенок от 1 года да 2 лет занимает положение лежа на спине, голова повернута набок. Назальное лекарственное средство впрыскивают в ноздрю, находящуюся сверху.

Усаживают ребенка для очистки носа.

Затем аналогично повторяют процедуру с другой ноздрей.

Взрослые и дети старше 2 лет при использовании назального лекарственного средства наклоняют голову набок. С посторонней помощью или самостоятельно вводят назальное лекарственное средство в форме спрея или аэрозоля в ноздрю, находящуюся сверху. Через 2-3 минуты необходимо прочистить нос путем высмаркивания. Затем аналогично повторяют процедуру с другой ноздрей.

Рекомендуемые разовые дозы препарата (количество впрыскиваний в каждую ноздрю) и кратность применения в сутки приведены в таблице 1.

Клинические примеры использования лекарственного средства назального применения при заболеваниях верхних дыхательных путей

Препарат был приготовлен в соответствии с утвержденной рецептурой: 100 мл раствора содержат 1,08 гр морской соли, 25 мг альфа-глутамил-триптофана. Эффективность настоящей композиции (К) и плацебо (П) была проверена на экспериментальной группе из 15 человек и контрольной группе из 15 человек в течение 1 года. Как композицию, так и плацебо назначали по 4 раза в сутки. Результаты исследования представлены в таблице 2.

Общее количество заболеваний простудой составило 42 случая (т.е в среднем 1,4 заболевание в год на одного человека), причем на группу добровольцев, принимающих плацебо, приходится 76,19%, что в 3,2 раза превосходит количество заболеваний на группу добровольцев, принимающих композицию. Здесь «простуда» определялась симптоматически (повышение температуры тела, признаки гриппа, простуды, ринит и т.п.).

Дополнительно нами были исследованы цитокины с целью подтверждения эффекта улучшения иммунитета при использовании композиции. Для этого нами были измерены цитокины в крови, отвечающие за развитие воспалительной реакции и характеризующие напряженность иммунитета у больного, а именно IL-2, INF-γ, IL-4, IL-10 и IL-12. Исследование осуществлялось посредством ИФА анализа. Каждый из образцов брался у тех, кто принимал плацебо и композицию, содержащую морскую соль и альфа-глутамил-триптофан.

Исследования показали, что у больных, использующих средство согласно изобретению, возрастают уровни IL-2, INF-γ, IL-12, при небольшом увеличении уровней IL-4, IL-10, в отличие от контрольной группы, что демонстрирует профилактику развития инфекции без тенденции к ее дальнейшей генерализации.

Дополнительно изобретение иллюстрируется следующим клиническим примером.

Пример. Больной, 23 года. Лечился от хронического вазомоторного ринита, частых ОРВИ и ОРЗ. Жалобы на постоянные затруднения носового дыхания, хронический насморк. Принимал композицию 4-6 раз в сутки в течение двух недель. Уже через 2-3 дня наблюдалось улучшение состояния. После лечения исчезли признаки насморка, носовые выделения значительно уменьшились, появилось свободное носовое дыхание.

Таким образом, предлагаемое новое средство является эффективным и может быть широко рекомендовано для лечебно-профилактических целей.

Также для подтверждения стабильности нами было проведено изучение стабильности средства при его хранении.

Стабильность свойств препарата при хранении определяли методом «ускоренного старения», основанным на увеличении скорости протекания химических процессов при повышенной температуре, превышающей максимально допустимую при хранении средства в нормальных условиях.

С этой целью 3 серии экспериментальных образцов в объеме 300 см³ помещали в термостат с температурой 50°C. Качество серий оценивали по изменению массовой доли клатрата аммонийного соединения с карбамидом, плотности и коэффициенту преломления в соответствии с СТО 719544720-0003-2008.

Эксперимент проводили 12 месяцев. Каждые 2 месяца отбирали пробы и определяли массовую долю активного вещества методом двухфазного титрования с помощью анионного стандартного раствора (додецилсульфат натрия) в щелочной среде в присутствии индикатора бромфенолового голубого, плотность - с помощью ареометра, коэффициент преломления - рефрактометрическим методом.

Результаты исследования представлены в таблице 3. Исследования показали стабильность препарата при его хранении.

Таким образом, предложенное назальное лекарственное средство содержит все активные ингредиенты и минералы природной морской воды и обеспечивает активный лаваж полости носа: способствует удалению слизи, уменьшению инфицированных выделений и отечности слизистой носа, размягчению и удалению корок и повышает защитные силы организма. Препарат нормализует защитную функцию реснитчатого эпителия слизистой носа и улучшает носовое дыхание. Оказывает увлажняющее и противовоспалительное действие.

После промывания средством повышается терапевтическая эффективность ЛС, наносимых на слизистую оболочку носа, и сокращается продолжительность респираторных заболеваний. Препарат снижает риск распространения инфекции в пазухи носа и полость уха (гайморит, фронтит, отит и т.п.). Снижает риск локальных осложнений и ускоряет процессы заживления после хирургических вмешательств (удаление аденоидов, полипов, септопластика и др.) на носовой полости. Снимает раздражение слизистой носа у лиц, слизистая оболочка верхних дыхательных путей которых постоянно подвергается вредным воздействиям (курильщики, водители автотранспорта, люди, живущие и работающие в помещениях с кондиционированным воздухом и/или центральным отоплением, работающие в горячих и запыленных цехах, а также находящиеся в регионах с суровыми климатическими условиями).