Результат интеллектуальной деятельности: ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ЭНТАКАПОНА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ ПРОЛОНГРИРОВАННОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ

Область техники, к которой относится изобретение

Предоставлена фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения, содержащая от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг энтакапона, или его солей, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. В изобретении предоставлена также фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения, содержащая тройную комбинацию леводопы в количестве от приблизительно 30 мг до приблизительно 300 мг, карбидопы в количестве от 10 мг до приблизительно 100 мг и энтакапона в количестве от 200 мг до приблизительно 1000 мг, или его солей, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Изобретение относится также к способу получения подобных композиций.

Уровень техники

Энтакапон, ингибитор катехин-О-метилтрансферазы (СОМТ), используется при лечении болезни Паркинсона в качестве вспомогательного средства к терапии леводопой/карбидопой. Химическое название энтакапона - (Е)-2-циано-3-(3,4-дигидрокси-5-нитрофенил)-N,N-диэтил-2-пропенамид. Его эмпирическая формула С₁₄Н₁₅N₃O₅, а его структурная формула:

Карбидопа, ингибитор декарбоксилирования ароматических аминокислот, представляет собой кристаллическое соединение белого цвета, слаборастворимое в воде. Его химическое название (-)-L-(α-гидразино-(α-метил-β-(3,4-дигидроксибензол)пропионовая кислота. Его эмпирическая формула С₁₀Н₁₄N₂O₄, а его структурная формула:

Леводопа, ароматическая аминокислота, представляет собой кристаллическое соединение белого цвета, слаборастворимое в воде. Его химическое название (-)-L-α-амино-β-(3,4-дигидроксибензол)пропионовая кислота. Его эмпирическая формула С₉Н₁₁NO₄, а его структурная формула:

В патенте США № 6599530 предоставлены пероральные уплотненные композиции энтакапона или его соли, с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

В патенте США № 5446194 предоставлен энтакапон или его фармацевтически приемлемые соли, или сложные эфиры.

В патентах США №№ 6500867 и 6797732 предоставлены пероральные твердые таблетированные композиции, содержащие энтакапон, леводопу и карбидопу или их фармацевтически приемлемые соли, или гидраты, и фармацевтически приемлемый эксципиент.

В патентах США № 7094427 и публикации США № 20040166159 предоставлена композиция, содержащая компонент немедленного высвобождения и регулируемого высвобождения.

В публикации США № 20080051459 предоставлен способ лечения болезни Паркинсона, включающий в себя введение фармацевтически эффективного количества композиции, содержащей леводопу.

В публикации США № 20070275060 предоставлена таблетка пролонгированного высвобождения, содержащая леводопу, и композиция немедленного или быстрого высвобождения, содержащая карбидопу.

В публикации США № 20060173074 предоставлен способ лечения синдрома беспокойных ног у млекопитающего.

В публикации РСТ № 07/073702 предоставлена многослойная таблетка, обеспечивающая три различных профиля высвобождения.

Энтакапон доступен в виде композиции немедленного высвобождения под торговой маркой Comtan®. Продажная рыночная концентрация составляет 200 мг.

Тройная комбинация леводопы, карбидопы и энтакапона доступна в виде композиции немедленного высвобождения с различной концентрацией, например Stalevo® 50 (содержащей 12,5 мг карбидопы, 50 мг леводопы и 200 мг энтакапона), Stalevo® 75 (содержащей 18,75 мг карбидопы, 75 мг леводопы и 200 мг энтакапона), Stalevo® 100 (содержащей 25 мг карбидопы, 100 мг леводопы и 200 мг энтакапона), Stalevo® 125 (содержащей 31,2575 мг карбидопы, 125 мг леводопы и 200 мг энтакапона), Stalevo® 150 (содержащей 37,5 мг карбидопы, 150 мг леводопы и 200 мг энтакапона) и Stalevo® 200 (содержащей 50 мг карбидопы, 200 мг леводопы и 200 мг энтакапона).

Болезнь Паркинсона представляет собой медленно прогрессирующее заболевание, симптомы которого усугубляются со временем. Поэтому симптомы будут изменяться и развиваться. Характер симптомов может варьироваться для каждого человека. Однако по прошествии ряда лет некоторые люди могут увидеть изменения в том, как их лекарственное средство контролирует их симптомы. Эти изменения общеизвестны как двигательные флуктуации. Со временем симптомы начинают возвращаться перед тем, как пора принимать следующую дозу лекарства леводопы. Данное изменение в симптомах называют «истощением». Как только «истощение» становится более заметным, промежуток времени для хорошего отклика на леводопу (известный как время «включения») уменьшается, а время слабого отклика на леводопу (известного как время «выключения») может увеличиться.

На ранних стадиях заболевания мозг способен сохранять достаточное количество допамина. Это позволяет равномернее высвобождать допамин в мозге. Кроме того, это обеспечивает более постоянную борьбу с симптомами. Однако, по мере того, как болезнь Паркинсона усугубляется, в мозге становится меньше клеток, которые могут поглощать леводопу и хранить ее в виде допамина для высвобождения при низких концентрациях. Вследствие этой пониженной способности сохранять допамин в мозге симптомы могут возвращаться после более коротких периодов времени (например, «истощение»). Если кому-то со сниженной способностью сохранять допамин дают слишком много леводопы, это может привести к побочным эффектам (например, дискинезии).

Есть возможность лучше контролировать симптомы за счет изменения или регулирования лечения. Как только возникают данные двигательные флуктуации, могут появиться прочие нежелательные побочные эффекты. Они включают в себя непроизвольные движения, известные как дискинезия (например, движения скручивания/поворота), или дистония (например, продолжительный мышечный спазм). У пациентов, получающих лечение от болезни Паркинсона, часто могут развиваться двигательные флуктуации, характеризуемые недостаточностью конца лечения, дискинезией и акинезией при пиковой дозе, при лечении леводопой (истощение), при котором пациенты страдают от непредсказуемых колебаний от подвижности к неподвижности. Более чем у 50% пациентов с болезнью Паркинсона после лечения леводопой развиваются ответные двигательные флуктуации (явление «истощения»). Симптомы истощения включают в себя брадикинезию, дистонию, дрожания, пониженную ловкость рук, парестезию, мышечную боль, ослабление голоса.

Предполагается, что эффект «истощения» можно свести к минимуму у пациентов при помощи режима лечения, который обеспечивает свойства менее быстрого растворения и приведет к более равномерной концентрации леводопы в плазме крови. При введении в сочетании с леводопой энтакапон повышает биодоступность леводопы, способствуя ее прохождению через гематоэнцефалический барьер. Поэтому энтакапон принят в качестве вспомогательного средства при лечении болезни Паркинсона леводопой. Однако дозировка доступного в настоящее время препарата Энтакапон составляет восемь раз в день таблеток по 200 мг. Частая дозировка данных препаратов связана с более изменяющимися концентрациями энтакапона в плазме. Кроме того, данный режим не способствует приверженности пациента лечению. Другая проблема препаратов энтакапона имеет место у пациентов, имеющих сложности с глотанием. Такие пациенты не могут легко проглотить данную таблетку.

Кроме того, наблюдалось, что для пациентов крайне неудобно одновременно принимать таблетку Sineret CR и Comtan несколько раз в день, что приводит к неподверженности пациента лечению, особенно в случае пациента с болезнью Паркинсона. Кроме того, в литературе также предполагается, что если три данных ингредиента - энтакапон, карбидопа и леводопа - находятся вместе, это приводит к снижению биодоступности энтакапона и леводопы. Поэтому в коммерчески доступном препарате Stalevo значительная часть карбидопы содержится отдельно от леводопы и карбидопы. Кроме того, в литературе также сообщается о дестабилизации препарата с тройным сочетанием в присутствии микрокристаллической целлюлозы.

Следовательно, есть необходимость в удобной для пациента композиции энтакапона и/или тройной комбинации, включающей в себя леводопу, карбидопу и энтакапон, которая будет растворяться медленно и обеспечит более равномерную концентрацию в плазме крови у пациентов с режимом лечения энтакапоном, или леводопой/энтакапоном/карбидопой.

Сущность изобретения

В одном из аспектов данного изобретения предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

В следующем общем аспекте изобретения предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, в которой одна таблетка указанной композиции не проявляет существенного различия в скорости и/или степени абсорбции энтакапона по сравнению с 2-4 таблетками 200 мг энтакапона немедленного высвобождения, коммерчески продаваемого в виде Comtan®, вводимого с интервалом 3-4 часа.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлен способ лечения болезни Паркинсона у млекопитающего, включающий в себя введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, нуждающемуся в этом млекопитающему, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлен способ лечения болезни Паркинсона у млекопитающего, включающий в себя введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, нуждающемуся в этом млекопитающему, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, где одна таблетка указанной композиции не проявляет существенного различия в скорости и/или степени абсорбции энтакапона по сравнению с 2-4 таблетками 200 мг энтакапона немедленного высвобождения, коммерчески продаваемого в виде Comtan®, вводимого с интервалом 3-4 часа.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлен способ уменьшения явления «истощения» у пациентов с болезнью Паркинсона, включающий в себя введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, нуждающемуся в этом млекопитающему, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлен способ уменьшения явления «истощения» у пациентов с болезнью Паркинсона, включающий в себя введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, нуждающемуся в этом млекопитающему, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, где одна таблетка указанной композиции не проявляет существенного различия в скорости и/или степени абсорбции энтакапона по сравнению с 2-4 таблетками 200 мг энтакапона немедленного высвобождения, коммерчески продаваемого в виде Comtan®, вводимого с интервалом 3-4 часа.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлен способ получения фармацевтической композиции, содержащей от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, где указанный способ включает в себя нанесения покрытия или смешивание энтакапона с одним или более фармацевтически приемлемыми полимерами, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, и переведение данной смеси в подходящую дозированную форму.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлена фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения, содержащая от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, где указанная композиция проявляет такой профиль растворения, что в пределах 60 мин высвобождается, по меньшей мере, 15% энтакапона, при этом скорость высвобождения определяют на приборе 2 (USP, растворение, лопастная мешалка, 75 об/мин) с использованием 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлена фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения, содержащая от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, где указанная композиция проявляет такой профиль растворения, что в пределах 4 ч высвобождается, по меньшей мере, 60% энтакапона, при этом скорость высвобождения определяют на приборе 2 (USP, растворение, лопастная мешалка, 75 об/мин) с использованием 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая от приблизительно 30 мг до приблизительно 300 мг леводопы, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг карбидопы и от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлен способ лечения болезни Паркинсона у млекопитающего, включающий в себя введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей от приблизительно 30 мг до приблизительно 300 мг леводопы, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг карбидопы и от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлен способ лечения болезни Паркинсона у млекопитающего, включающий в себя введение нуждающемуся в этом млекопитающему фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей от приблизительно 30 мг до приблизительно 300 мг леводопы, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг карбидопы и от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, где одна таблетка указанной композиции не проявляет существенного различия в скорости и/или степени абсорбции энтакапона, леводопы и карбидопы по сравнению с 2-4 таблетками 200 мг препарата немедленного высвобождения энтакапона, леводопы и карбидопы, коммерчески продаваемого в виде Stalevo®, вводимого с интервалом 3-4 часа.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлен способ уменьшения явления «истощения» у пациентов с болезнью Паркинсона, включающий в себя введение нуждающемуся в этом пациенту фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей от приблизительно 30 мг до приблизительно 300 мг леводопы, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг карбидопы и от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлена фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения, содержащая от приблизительно 30 мг до приблизительно 300 мг леводопы, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг карбидопы и от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, где указанная композиция проявляет такой профиль растворения, что в пределах 60 мин высвобождается, по меньшей мере, 15% энтакапона, или, по меньшей мере, 15% леводопы, или, по меньшей мере, 15% карбидопы, при этом скорость высвобождения определяют на приборе 2 (USP, растворение, лопастная мешалка, 75 об/мин) с использованием 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлена фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения, содержащая от приблизительно 30 мг до приблизительно 300 мг леводопы, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг карбидопы и от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, где указанная композиция проявляет такой профиль растворения, что в пределах 4 ч высвобождается, по меньшей мере, 60% энтакапона, или, по меньшей мере, 60% леводопы, или, по меньшей мере, 60% карбидопы, при этом скорость высвобождения определяют на приборе 2 (USP, растворение, лопастная мешалка, 75 об/мин) с использованием 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.

В следующем общем аспекте данного изобретения предоставлен способ получения фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения, содержащей от приблизительно 30 мг до приблизительно 300 мг леводопы, от приблизительно 10 мг до приблизительно 100 мг карбидопы и от приблизительно 200 мг до приблизительно 1000 мг энтакапона или его солей, где указанный способ включает в себя нанесения покрытия, или смешивание одного или более из числа леводопы, карбидопы и энтакапона с одним или более фармацевтически приемлемыми полимерами, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, и переведение данной смеси в подходящую дозированную форму.

Варианты осуществления данной фармацевтической композиции могут включать в себя один или более из следующих признаков. Например, фармацевтически приемлемые эксципиенты могут включать в себя один или более наполнителей, связывающих веществ, смазывающих веществ, подслащивающих агентов, окрашивающих и вкусовых агентов, глидантов, дезинтегрирующих агентов и так далее.

Подробности одного или более вариантов осуществления данного изобретения изложены в приведенном ниже описании. Другие признаки, объекты и преимущества данного изобретения будут очевидны из описания и формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Работая над препаратом энтакапона, авторы изобретения заметили, что составление из энтакапона препарата в форме пролонгированного высвобождения дает возможность непрерывно высвобождать энтакапон в течение продолжительного периода времени. В композиции энтакапона с пролонгированным высвобождением поддерживается регулируемое высвобождение энтакапона, приводя, таким образом, к нефлуктуирующим постоянным концентрациям энтакапона в плазме крови. Впоследствии это приводит к уменьшению явления «истощения», которое наблюдается у пациентов с болезнью Паркинсона из-за флуктуирующих концентраций в плазме.

Кроме того, авторы изобретения заметили, что составление из энтакапона или леводопы, или карбидопы тройной комбинации в форме пролонгированного высвобождения дает возможность непрерывно высвобождать энтакапон или леводопу, или карбидопу в течение продолжительного периода времени. В композиции пролонгированного высвобождения поддерживается регулируемое высвобождение энтакапона, леводопы и карбидопы, приводя, таким образом, к нефлуктуирующим постоянным концентрациям энтакапона, леводопы и карбидопы, в плазме крови. Впоследствии это приводит к уменьшению явления «истощения», которое наблюдается у пациентов с болезнью Паркинсона из-за флуктуирующих концентраций в плазме.

Используемый здесь термин «пролонгированное высвобождение» относится к определенному высвобождению лекарственного средства в течение определенного промежутка времени, который может длиться от приблизительно 4 часов до приблизительно 24 часов или более.

Пролонгированного высвобождения в фармацевтической композиции можно достигнуть за счет нанесения одного или более покрытий, или внедрения в матрицу с использованием гидрофильных или гидрофобных полимеров, или за счет соединения с ионообменными смолами. Кроме того, пролонгированного высвобождения можно также достигнуть при помощи технологии осмотического орального высвобождения.

Одна таблетка композиции данного изобретения биоэквивалентна 2-4 таблеткам 200 мг энтакапона немедленного высвобождения, коммерчески продаваемого в виде Comtan®, при введении коммерчески доступных таблеток в пределах 3-4-часового интервала.

Одна таблетка композиции изобретения не проявляет существенной разницы в скорости и/или степени абсорбции энтакапона, леводопы и карбидопы по сравнению с 2-4 таблетками препарата немедленного высвобождения энтакапона, леводопы и карбидопы, коммерчески продаваемого в виде Stalevo®, вводимого с интервалом 3-4 часа.

«Биоэквивалентность» устанавливают по 90% доверительному интервалу (CI) в пределах от 0,80 до 1,25 как для С_макс, так и для AUC согласно регулирующим нормативам Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (USFDA), или по 90% CI для AUC в пределах от 0,80 до 1,25 и 90% CI для С_макс в пределах от 0,70 до 1,43 согласно регулирующим нормативам европейского ЕМЕА.

Используемый здесь термин «доверительный интервал» относится к обычному значению, известному специалисту в данной области. Доверительный интервал относится к статистическому интервалу с определенной вероятностью того, что заданный параметр попадет в данный интервал.

Используемый здесь термин «ковариация» относится к обычному значению, известному специалисту в данной области. Она представляет собой статистическую меру вариации двух случайных переменных, которые наблюдают или измеряют в один и тот же средний период времени. Эта мера равна продукту отклонений соответствующих значений двух данных переменных от их соответствующих средних значений.

Фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения может включать в себя одно или более из числа таблетки, двухслойной таблетки, трехслойной таблетки, капсулы, порошка, пластинки, таблетки в виде капсулы, гранул, шариков, гранул в капсуле, мини-таблеток, мини-таблеток в капсуле, шариков в капсуле, саше и так далее.

Количество энтакапона в данных фармацевтических композициях изменяется от приблизительно 200 до приблизительно 1000 мг. Количество леводопы в данных фармацевтических композициях изменяется от приблизительно 30 до приблизительно 300 мг. Количество карбидопы в данных фармацевтических композициях изменяется от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг.

Композиция пролонгированного высвобождения, включающая в себя тройную комбинацию леводопы, энтакапона и карбидопы, находится в форме пролонгированного высвобождения.

Подходящие гидрофильные или гидрофобные полимеры включают в себя один или более из числа поливинилацетата, ацетата целлюлозы, ацетата-бутирата целлюлозы, ацетата-пропионата целлюлозы, этилцеллюлозы, жирной кислоты, эфира жирной кислоты, алкилового спирта, воска, шеллака, смолы, зеина (проламин кукурузы), повидона, коллидона SR, поли(мет)акрилата, микрокристаллической целлюлозы или поли(этиленоксида), солей полиуроновой кислоты, простых эфиров целлюлозы, ксантановой камеди, трагакантовой камеди, карайи, гуаровой камеди, аравийской камеди, геллановой камеди, камеди рожкового дерева, солей щелочных металлов альгиновой кислоты или пектиновой кислоты, альгината натрия, альгината калия, альгината аммония, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксивиниловых полимеров, полимеризованного желатина, шеллака, сополимеров метакриловой кислоты типа C NF, бутирата-фталата целлюлозы, гидрофталата целлюлозы, пропионата-фталата целлюлозы, фталата поливинилацетата (PVAP), ацетата-фталата целлюлозы (САР), ацетата-тримеллитата целлюлозы (САТ), фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцината диоксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы (СМЕС), ацетата-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HMPCAS) и полимеров и сополимеров акриловой кислоты типа метилакрилата, этилакрилата, метилметакрилата и/или этилметакрилата с сополимерами эфиров акриловой и метакриловой кислоты (Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS) и так далее. Полимер можно использовать в количестве от 0,1-50% от массы композиции.

Фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения может включать в себя один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Фармацевтически приемлемые эксципиенты могут включать в себя разбавители, связывающие вещества, дезинтегрирующие вещества, смазывающие вещества, глиданты и так далее.

Подходящее связывающее вещество может представлять собой одно или более из числа повидона, крахмала, стеариновой кислоты, камедей, гидроксипропилметилцеллюлозы и так далее. Связывающее вещество можно использовать в количестве от 0,1% до 40% от массы композиции.

Подходящий разбавитель может представлять собой один или более из числа микрокристаллической целлюлозы, маннита, фосфата кальция, сульфата кальция, каолина, сухого крахмала, сахарной пудры и так далее. Разбавитель можно использовать в количестве от 1 до 50% от массы композиции.

Подходящий дезинтегрирующий агент может представлять собой один или более из числа крахмала, кроскармеллозы натрия, кросповидона, гликолята крахмала натрия и так далее. Дезинтегрирующий агент можно использовать в количестве от 2-20% от массы композиции.

Подходящее смазывающее вещество может представлять собой одно или более из числа стеарата магния, стеарата цинка, стеарата кальция, стеариновой кислоты, стеарилфумарата натрия, гидрированного растительного масла, глицерилбегената и так далее. Смазывающее вещество можно использовать в количестве от 0,1-5% от массы композиции.

Подходящий глидант может представлять собой один или более из числа коллоидного оксида кремния, талька, кукурузного крахмала и так далее. Глидант можно использовать в количестве от 0,1-5% от массы композиции.

Данную фармацевтическую композицию можно получить, смешивая энтакапон с одним или более фармацевтически приемлемыми полимерами, смешивая с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами и переводя в подходящую дозированную форму.

Данную фармацевтическую композицию можно также получить, смешивая энтакапон, леводопу и карбидопу с одним или более фармацевтически приемлемыми полимерами, смешивая с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами и переводя в подходящую дозированную форму.

Далее изобретение иллюстрировано следующими примерами, которые предоставлены только для иллюстрации изобретения и не ограничивают рамок изобретения. Некоторые модификации и эквиваленты будут очевидны специалистам в данной области и подразумевается, что они входят в рамки данного изобретения.

Примеры: Композиция порций приведена в таблицах с 1 по 23. Следующие составы являются представительными для предпочтительных композиций изобретения. Получение примера подробно описано далее.

Пример - I

Методика:

Энтакапон и маннит просеивали и совместно просеивали через сито, получая массу. Гидроксипропилметилцеллюлозу просеивали и добавляли к упомянутой выше массе, получая смесь. Часть стеарата магния просеивали и смешивали с упомянутой выше смесью, получая массу. Данную массу подвергали сухому гранулированию с использованием роликового компактора, получая бруски. Данные бруски измельчали, получая гранулы. Гранулы смазывали оставшейся порцией стеарата магния и тальком, получая смесь. Смесь прессовали с использованием подходящего оборудования, получая таблетки. На таблетки наносили покрытие с использованием опадрай.

В таблице 2 приведены данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с формулой, приведенной в таблице 1. Для определения скорости высвобождения лекарственного вещества использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.

Пример - II

Методика: Энтакапон, лактозу, гидроксиэтилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу совместно просеивали и смешивали, получая массу. Данную массу подвергали влажному гранулированию с использованием воды, получая гранулы, и сушили данные гранулы. Высушенные гранулы измельчали. Стеарат магния и тальк просеивали и добавляли к измельченным гранулам и прессовали с использованием подходящего оборудования, получая таблетки.

В таблице 4 приведены данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с формулой, приведенной в таблице 3. Для определения скорости высвобождения лекарственного вещества использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.

Пример - III

Методика: Энтакапон, микрокристаллическую целлюлозу и коллидон SR совместно просеивали и смешивали, получая массу. Стеарат магния и тальк просеивали, получая отдельную массу. Две разные массы смешивали и прессовали с использованием подходящего оборудования, получая таблетки.

В таблице 6 приведены данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с формулой, приведенной в таблице 5. Для определения скорости высвобождения лекарственного вещества использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.

Пример - IV

Методика: гранулы IR слоя

Энтакапон и маннит совместно просеивали, получая массу. Кросповидон, повидон и часть стеарата магния просеивали и добавляли к массе и перемешивали, получая массу. Данную массу подвергали сухому гранулированию при помощи роликового компактора, получая бруски, и измельчали данные бруски. Оставшуюся часть стеарата магния добавляли к измельченным гранулам и перемешивали.

Гранулы ER слоя

Энтакапон и маннит совместно просеивали, получая массу. Гидроксипропилметилцеллюлозу и часть стеарата магния просеивали и добавляли к массе и перемешивали, получая массу. Описанную выше массу подвергали сухому гранулированию при помощи роликового компактора, получая бруски, и измельчали данные бруски. Оставшуюся часть стеарата магния и тальк добавляли к измельченным гранулам и перемешивали.

Прессование

Гранулы IR слоя и ER слоя прессовали, получая двухслойную таблетку.

В таблице 8 приведены данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с формулой, приведенной в таблице 7. Для определения скорости высвобождения лекарственного вещества использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.

Пример - V

Методика: гранулы IR слоя

Энтакапон, гликолят крахмала натрия и маннит совместно просеивали, получая массу. Повидон растворяли в воде и подвергали массу влажному гранулированию с раствором повидона, получая гранулы, и сушили данные гранулы. Гранулы измельчали. Измельченные гранулы смазывали стеаратом магния.

Гранулы ER слоя

Энтакапон и маннит совместно просеивали, получая массу. Повидон растворяли в воде и подвергали массу влажному гранулированию с раствором повидона, получая гранулы, и сушили данные гранулы. Гранулы измельчали. Измельченные гранулы смазывали стеаратом магния и тальком.

Прессование

Гранулы IR слоя и ER слоя прессовали, получая двухслойную таблетку.

В таблице 10 приведены данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с формулой, приведенной в таблице 9. Для определения скорости высвобождения лекарственного вещества использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.

Пример - VI

Методика: гранулы IR слоя

Энтакапон и маннит совместно просеивали, получая массу. Кросповидон, повидон К30 и маннит SD 200 также совместно просеивали и смешивали с описанной выше массой. Данную массу смазывали, используя стеарат магния. Данную смесь подвергали сухому гранулированию и получали гранулы. К данным полученным гранулам добавляли стеарат магния и тальк.

Гранулы ER слоя

Энтакапон и маннит совместно просеивали, получая массу. Пласдон S630, ГПМЦ К 100LVP и маннит совместно просеивали и смешивали с описанной выше массой. Данную массу смазывали, используя стеарат магния. Данную смесь подвергали сухому гранулированию и получали гранулы. К данным полученным гранулам добавляли стеарат магния и тальк.

Прессование

Гранулы IR слоя и ER слоя прессовали, получая двухслойную таблетку.

В таблице 12 приведены данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с формулой, приведенной в таблице 11. Для определения скорости высвобождения лекарственного вещества использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.

В таблице 13 представлен биопрофиль таблеток энтакапона ER, полученных в соответствии с примером VI в условиях получения питания относительно продукта сравнения Comtan® 200 мг. Схема исследования включает в себя рандомизированное, открытое, перекрестное сравнительное исследование биодоступности с однократной дозой, тремя обработками, тремя периодами, тремя последовательностями на 15 нормальных, взрослых, человеческих субъектах в условиях получения питания.

Пример - VII

Методика: гранулы IR слоя

Энтакапон и маннит совместно просеивали, получая массу. Кросповидон, повидон К30 и маннит SD 200 также совместно просеивали и смешивали с описанной выше массой. Данную массу смазывали, используя стеарат магния. Данную смесь подвергали сухому гранулированию и получали гранулы. К данным полученным гранулам добавляли стеарат магния и тальк.

Гранулы ER слоя

Энтакапон и маннит совместно просеивали, получая массу. Пласдон S630, ГПМЦ К 100LVP и маннит совместно просеивали и смешивали с описанной выше массой. Данную массу смазывали, используя стеарат магния. Данную смесь подвергали сухому гранулированию и получали гранулы. К данным полученным гранулам добавляли стеарат магния и тальк.

Прессование

Гранулы IR слоя и ER слоя прессовали, получая двухслойную таблетку.

В таблице 15 приведены данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с формулой, приведенной в таблице 14. Для определения скорости высвобождения лекарственного вещества использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С.

Пример - VIII

Методика: Энтакапон, леводопу и карбидопу совместно просеивали, получая массу. Гидроксипропилметилцеллюлозу просеивали и смешивали с массой. Часть стеарата магния просеивали и смешивали с массой. Данную смесь подвергали сухому гранулированию с использованием роликового компактора, получая бруски, и измельчали данные бруски. Оставшуюся часть стеарата магния и тальк просеивали и добавляли к измельченным гранулам, получая массу. Данную массу прессовали при помощи подходящих штампов, получая таблетки.

В таблице 17 приведены данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с формулой, приведенной в таблице 16. Для определения скорости высвобождения лекарственного вещества энтакапона использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С. Кроме того, для определения скорости высвобождения лекарственного вещества леводопы и карбидопы использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл 0,1 N HCl при 37°С±0,5°С.

Пример - IХ

Методика: Энтакапон, карбидопу, леводопу, крахмал и лактозу совместно просеивали и перемешивали, получая массу. Поливинилпирролидон растворяли в воде, получая связующий раствор. Массу гранулировали с использованием связующего раствора, получая гранулы, и сушили данные гранулы. Гранулы измельчали. Стеарат магния и тальк просеивали и смешивали с измельченными гранулами. Данную массу прессовали при помощи подходящих штампов, получая таблетки.

В таблице 19 приведены данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с формулой, приведенной в таблице 18. Для определения скорости высвобождения лекарственного вещества энтакапона использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С. Кроме того, для определения скорости высвобождения лекарственного вещества леводопы и карбидопы использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл 0,1 N HCl при 37°С±0,5°С.

Пример - Х

Методика: гранулы ER слоя энтакапона

Энтакапон, лактозу и гидроксипропилметилцеллюлозу совместно просеивали, получая массу. Стеарат магния и тальк просеивали и смешивали с массой. Данную массу подвергали сухому гранулированию при помощи роликового компактора, получая бруски, и измельчали данные бруски.

Гранулы ER слоя леводопы-карбидопы

Леводопу, карбидопу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу совместно просеивали, получая массу. Стеарат магния и тальк просеивали и смешивали с массой. Данную массу подвергали сухому гранулированию при помощи роликового компактора, получая бруски, и измельчали данные бруски.

Прессование

Гранулы ER слоя энтакапона и ER слоя леводопы-карбидопы прессовали, получая двухслойную таблетку.

В таблице 21 приведены данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с формулой, приведенной в таблице 20. Для определения скорости высвобождения лекарственного вещества энтакапона использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С. Кроме того, для определения скорости высвобождения лекарственного вещества леводопы и карбидопы использовали прибор USP 2 типа (75 об./мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл 0,1 N HCl при 37°С±0,5°С.

Пример - ХI

Методика: гранулы ER слоя энтакапона

Энтакапон, микрокристаллическую целлюлозу и лактозу совместно просеивали. Повидон растворяли в воде и подвергали массу влажному гранулированию с раствором повидона, получая гранулы, и сушили данные гранулы. Гранулы измельчали. Гидроксипропилцеллюлозу просеивали и добавляли к измельченным гранулам. Массу смазывали стеаратом магния и тальком.

Гранулы ER слоя леводопы-карбидопы

Леводопу, карбидопу и лактозу совместно просеивали, получая массу. Повидон растворяли в воде и подвергали массу влажному гранулированию с раствором повидона, получая гранулы, и сушили данные гранулы. Гранулы измельчали. Массу смазывали стеаратом магния и тальком.

Прессование

Гранулы ER слоя энтакапона и ER слоя леводопы-карбидопы прессовали, получая двухслойную таблетку.

В таблице 23 приведены данные относительно растворения композиции, полученной в соответствии с формулой, приведенной в таблице 22. Для определения скорости высвобождения лекарственного вещества энтакапона использовали прибор USP 2 типа (75 об/мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл фосфатного буфера с рН 5,5 при 37°С±0,5°С. Кроме того, для определения скорости высвобождения лекарственного вещества леводопы и карбидопы использовали прибор USP 2 типа (75 об./мин), в котором в качестве среды использовали 1000 мл 0,1 N HCl при 37°С±0,5°С.