Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КЕТОКИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

Настоящее изобретение относится к новому способу получения α-кетокислот, прежде всего α-кетометионина, и их производных.

α-Кетокислоты являются важными продуктами и используются помимо прочего дополнительно к аминокислотам в терапии хронической почечной недостаточности (Jungers и др.. Blood Purification, 6, 1988, ее. 299-314; Clasen и др., Med. Klin., 73, 1978, сс. 1403-1408).

В литературе описаны самые разнообразные способы синтеза α-кетокислот, в том числе, в частности, путем реакции реактива Гриньяра с диалкилоксалатом и последующего гидролиза образовавшегося сложного эфира до свободной кислоты (Rambaud и др., Synthesis, 564, 1988; Macritchie и др., Tetrahedron: Asymmetry, 8, 1997, с.3895). α-Кетокислоты можно также получать путем проводимого при кислотном катализе гидролиза ацилцианидов (Nozaki и др., Tetrahedron: Asymmetry, 4, 1993, с.2179). В публикациях автора Biliek содержится информация о получении целого ряда α-кетокислот. При этом алкилиденгидантоины подвергают омылению в основных реакционных условиях (Biliek, Monath. Chem., 92, 1961, сс. 343-352).

α-Кетокислоты можно также получать из соответствующего альдегида и диоксида углерода путем реакции, приводящей к изменению (инверсии) полярности. Одна из возможностей изменения полярности альдегида заключается в образовании циклического дитиана, из которого путем депротонирования сильным основанием можно образовать карбанион. Этот карбанион можно затем подвергать взаимодействию с диоксидом углерода. В завершение циклический дитиан расщепляют в окислительных условиях, например, взаимодействием с солями ртути, с образованием требуемой α-кетокислоты

В соответствии с работами Согеу и Seebach (Corey и др., Angew. Chem., 77, 1965, сс. 1134-1136; Seebach и др., J. Org. Chem., 40, 1975, сс. 231-237) для синтеза циклических дитиоацеталей (дитианов) обычно используют дитиолы. Подобный синтез отличается особой простотой, поскольку из-за высокой термодинамической устойчивости образовавшегося пяти- соответственно шестичленного цикла образование циклических дитианов носит преимущественный характер. Помимо этого циклизация взаимодействием с дитиолами предпочтительна с кинетической точки зрения. Однако именно подобная высокая термодинамическая устойчивость является существенным недостатком, поскольку значительно затрудняет расщепление дитианового кольца, в связи с чем выделение требуемой α-кетокислоты в свободном виде возможно лишь в химически жестких условиях. Обычно дитиан расщепляют проведением окислительного процесса (Seebach, Synthesis, 1969, ее. 17-36). По этой причине отделение и повторное использование дитиола более невозможны, поскольку серу для отделения окисляют и затем взаимодействием с солями ртути осаждают в виде труднорастворимой соли. К другим недостаткам этого способа получения α-кетокислот относятся высокая стоимость пригодных для его осуществления дитиолов, таких, например, как 1,2-этандитиол или 1,3-пропандитиол, а также их наличие в малых количествах, которые были бы доступны для промышленного применения. Указанные недостатки делают описанный выше способ получения α-кетокислот, основанный на изменении полярности, малопривлекательным для реализации в промышленном масштабе.

В литературе описано множество примеров по превращению короткоцепных тиолов, таких, например, как метилмеркаптан, путем их взаимодействия с альдегидами в соответствующие тиоацетали (Трофимов и др., "Журнал органической химии", 8, 1972, с.2036; Rothstein и др., J. Chem. Soc. 1940, с.1563). Помимо этого известно применение таких дитиоацеталей в приводящих к изменению полярности реакциях с различными электрофилами. Однако в литературных источниках имеется лишь единственный пример успешного химического превращения ароматического тиоацеталя взаимодействием с СО₂ по реакции, приводящей к изменению полярности (Micetich и др., Heterocycles, 23, 1985, сс. 585-592).

α-Кетометионин представляет собой особую α-кетокислоту, поскольку она промежуточно образуется в организме в процессе превращения D-метионина в L-метионин. α-Кетометионин можно получать многочисленными способами его синтеза, и он широко представлен в литературе. Помимо этого из литературных источников известны некоторые его соли и иные производные, такие, например, как эфир кетометионина. Способы получения α-кетометионина при этом принципиально можно подразделить на химические и биохимические.

а) Биохимические способы

По методу Meister путем катализируемого L-аминооксидазами окисления метионина удалось получить натриевую соль α-кетометионина с выходом 77% (Meister, Journ. Biol. Chem., 197, 1952, с.309). Ранее Waelsch и др. установили, что содержащиеся в печени аминооксидазы способны превращать метионин в α-кетометионин (Waelsch и др., Journ. Am. Chem. Soc., 61, 1938, с.2252).

У Mosbach и др. также описано получение α-кетометионина путем катализируемого L-аминооксидазами окисления метионина. При этом используют иммобилизованные клетки Providencia sp.PCM 1298 (Mosbach и др., Enzyme Microb. Technol., 4, 1982, с.409).

Недостатки получения α-кетометионина, соответственно его производных с помощью биологических систем с использованием либо очищенных ферментов, либо целых клеток обычно состоят в пониженном выходе продукта с единицы объема в единицу времени, а также в технически сложных выделении и очистке продукта. При использовании высокочистых ферментов к этим недостаткам добавляется еще и недостаток, связанный с высокой стоимостью и сложностью разработки, производства и очистки ферментов, а также с невозможностью в большинстве случаев повторного применения уже использованных ферментов.

б) Химические способы

В 1957 г. Sakurai и др. впервые опубликовали способ химического синтеза α-кетометионина. Ключевой стадией при этом являлся гидролиз метил-α-метоксалил-γ-метилмеркаптопропионата до α-кетометионина действием разбавленной соляной кислотой (Sakurai и др., J. of Biochem., 44, 9, 1957, с.557).

Почти в то же время Yamada и др. опубликовали такой же способ синтеза, в соответствии с которым в первых экспериментах по получению α-кетометионина через промежуточно образующийся α-оксимовый эфир α-кетометионин удавалось получать лишь с пониженным выходом (Chibata и др., Bull. Agr. Chem. Soc. Japan, 21, 1957, с.336).

Существенный недостаток опубликованного Sakurai и Yamada способа состоит в образовании солей в значительных количествах, из-за чего промышленное получение α-кетометионина этим способом невозможно. Помимо этого такой способ синтеза α-кетометионина характеризуется неэкономным расходованием атомов, поскольку часть молекулы отщепляется на одной из стадий синтеза в виде диоксида углерода и тем самым необратимо утрачивается. Поэтому промышленный синтез α-кетометионина подобным способом был бы слишком дорогим и экономически неэффективным.

Сравнительно недавно в WO 2006/072711 был опубликован способ получения α-кетометионина исходя из бутадиена. При этом бутадиен селективно окисляют до ненасыщенного моноэпоксида, который затем путем катализируемого кислотой раскрытия цикла взаимодействием с водой превращают в соответствующий 1,2-диол. Путем последующего окисления 1,2-диола получают α,β-ненасыщенную α-кетокислоту, из которой затем путем 1,4-присоединения MeSH получают α-кетометионин.

Недостаток указанного способа состоит в необходимости использования дорогого бутадиена в качестве исходного материала. Вполне вероятно, что стоимость бутадиена в будущем продолжит возрастать в прямой зависимости от цен на нефть. Еще один недостаток описанного в WO 2006/0727211 способа состоит в том, что для его осуществления невозможно было бы использовать ни одну из уже существующих установок для производства метионина, соответственно его гидроксианалога (ГАМ) и поэтому для проведения каждой отдельной стадии описанного в указанной публикации способа потребовалось бы сооружать новые промышленные установки. Описанным в WO 2006/072711 способом всегда синтезируют свободный α-кетометионин, который нестабилен и который очень сложно выделять.

α-Кетометионин, соответственно его производные, такие, например, как его соли или эфиры, представляют собой особо важные соединения, поскольку они в качестве добавок к кормам являются альтернативной заменой метионину, соответственно его гидроксианалогу (ГАМ).

В появившейся в 1942 г. публикации Rudolph и др. говорилось, что натриевая соль α-кетометионина может использоваться в качестве замены D,L-метионину и благодаря этому способна ускорять рост молодых крыс (Rudolph и др., J. Biol. Chem., 145, 1942, с.210).

Во многих публикациях неоднократно приводились подтверждения тому, что α-кетометионин может служить источником серы, необходимой для биосинтеза L-метионина и L-цистеина (Sizer и др., Poultry Sci., 44, 1964, с.673; Baker и др., Poultry Sci., 54, 1975, с.584; Baker, J. Nutr., 106, 1976, с.1376).

Помимо этого по результатам исследований, проведенных Baker и Harter, удалось установить, что относительная биологическая доступность кальциевой соли α-кетометионина при ее применении в качестве добавки к кормам для кур, способствующей их росту, составляет 83% в сравнении с L-метионином (100%) и ГАМ (53%) (Baker и Harter, Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 156, 1977, с.201). Данные об относительной биологической доступности различных производных метионина, в том числе и α-кетометионина (90% в сравнении с L-метионином), опубликованы Baker в "Utilization of Precursors for L-Amino Acids" на с.39.

Применение α-кетометионина и его солей, эфиров и амидов в качестве кормовой добавки описано в WO 2006/072711.

Исходя из описанных выше недостатков, присущих уровню техники, в основу настоящего изобретения была положена задача разработать усовершенствованный, экологичный и пригодный для реализации в промышленном масштабе способ получения кетокислот, прежде всего α-кетометионина и его производных, которые в качестве кормовых добавок являются альтернативной заменой метионину, соответственно ГАМ.

Указанную задачу позволяет решить предлагаемый в изобретении способ. Объектом изобретения в соответствии с этим является способ получения α-кетокислот, а также их производных общей формулы (I) или (II)

, ,

где

R¹ обозначает разветвленную либо линейную С₁-С₁₈алкильную, С₅-С₈циклоалкильную, винильную, аллильную, С6-С₁₀арил-С₁-С₄алкиленовую, предпочтительно бензильную, или С₄-С₉гетероарил-С₁-С₄алкиленовую группу, предпочтительно 4-имидазолилметиленовую или 3-индолилметиленовую группу, и необязательно замещен,

R² обозначает -OR''' или -NR'R'', где R' и R'' могут иметь одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода или разветвленную либо линейную C₁-С₆алкильную группу, а R''' представляет собой атом водорода или разветвленную либо линейную С₁-С₈алкильную, С₅-С₈циклоалкильную, аллильную или бензильную группу, при этом алкил в R', R'' и/или R''' необязательно замещен, или R'" представляет собой ион щелочного, щелочноземельного или одно- либо двухвалентного переходного металла,

R³ имеют одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода или разветвленную либо линейную С₁-С₈алкильную, аллильную или бензильную группу, при этом алкил и/или бензил необязательно замещены/замещен, или оба остатка R³ совместно представляют собой С₂-С₈алкандиил и совместно образуют кольцо либо оба остатка R³ и R''' совместно являются частью С₃-С₈алкантриильной группы общей формулы -R³(CH-)R'''- и совместно образуют бициклическую группу, заключающийся в том, что

а) альдегид R¹СНО подвергают взаимодействию с двумя одинаковыми или разными тиолами формулы R⁴-SH, где R⁴ обозначает разветвленную либо линейную, необязательно замещенную С₁-С₆алкильную, С₅-С₈циклоалкильную, аллильную или бензильную группу, с получением соответствующего дитиоацеталя,

б) образовавшийся дитиоацеталь подвергают в присутствии сильного основания взаимодействию с карбонилсодержащими электрофилами, такими как диоксид углерода, фосген, эфир хлормуравьиной кислоты, эфир ортомуравьиной кислоты или диалкилкарбонат, и последующему гидролизу с получением α,α-(дитио)карбоновой кислоты или ее производных формулы (III)

,

где R⁵ может представлять собой атом водорода или разветвленную либо линейную C₁-С₆алкильную группу, а остатки R⁴ и R¹ имеют указанные выше значения, и

в) α,α-(дитио)карбоновую кислоту или ее производные формулы (III) превращают путем проводимого при кислотном катализе сольволиза в присутствии по меньшей мере 1 молярного эквивалента воды в α-кетокислоту или ее производные общей формулы (I) или (II) с выделением тиолов формулы R⁴SH.

Указанные в качестве значений R¹ остатки необязательно могут быть замещены -SH, -SСН₃, -СООН, -CONH₂, -СНО, гуанидилом, -ОН, -NR'R'' или -SS-CH₂-C(H)NH₂-C₂H, где R' и R'' имеют указанные выше значения.

В предпочтительном варианте R¹ обозначает винил или разветвленный или линейный, необязательно замещенный С₁-С₈алкил, более предпочтительно винил или разветвленный либо линейный, необязательно замещенный С₁-С₄алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил и трет-бутил.

В особенно предпочтительном варианте R обозначает винил, н-пропил или 2-(метилтио)этил, прежде всего 2-(метилтио)этил.

В предпочтительном варианте R² обозначает -OR''', где R''' представляет собой атом водорода или разветвленную либо линейную С¹-С₄алкильную группу.

В предпочтительном варианте R³ независимо друг от друга обозначают атом водорода или разветвленную либо линейную, необязательно замещенную С₁-С₄алкильную группу, прежде всего изопропил или изобутил, или оба остатка R³ совместно обозначают С₂-С₄алкандиил и совместно образуют кольцо либо оба остатка R³ и R''' совместно являются частью С₃-С₆алкантриильной группы общей формулы -R₃(СН-)R'''- и совместно образуют бициклическую группу.

В предпочтительном варианте R обозначает метил или этил, прежде всего метил.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа сначала получают нециклический дитиоацеталь (стадия а)).

Затем полученный на стадии а) дитиоацеталь по реакции, приводящей к изменению полярности, подвергают в присутствии основания взаимодействию с карбонилсодержащим электрофилом, таким, например, как диоксид углерода, фосген, эфир хлормуравьиной кислоты, эфир ортомуравьиной кислоты или диалкилкарбонат (стадия б)), с получением α,α-(дитио)карбоновой кислоты или ее производных. В качестве электрофила предпочтительно использовать диоксид углерода, который можно применять либо в виде газа, либо в виде твердого вещества (например, сухого льда), либо в виде жидкости (надкритической или в виде растворителя).

Для применения при первоначальном на стадии б) депротонировании наиболее пригодны основания, соответствующая которым кислота имеет показатель рКа более 20. К предпочтительным основаниям при этом относятся алкиллитиевые соединения, прежде всего н-бутиллитий и трет-бутиллитий, амиды и гидриды металлов, прежде всего амид натрия и гидрид натрия, а также гидроксиды или карбонаты металлов индивидуально либо в сочетании с хелатообразующими лигандами, такими, например, как краун-эфиры, предпочтительно гидроксид калия или карбонат калия в сочетании с 18-краун-6.

Депротонирование на стадии б) в присутствии вышеуказанных оснований предпочтительно проводить в апротонных органических растворителях, в жидком надкритическом диоксиде углерода или в жидком аммиаке. Особенно предпочтительны при этом простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, алкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО), ароматические соединения, такие как толуол, алифатические и циклические алканы, такие как н-гексан и циклогексан, а также алкиламиды, такие как диметилформамид.

Реакцию предпочтительно проводить при температуре в пределах от -80 до 100°С, более предпочтительно от -30 до 25°С.

Гидролиз предпочтительно проводить в водных растворах при значении рН в пределах от 1 до 14, более предпочтительно в пределах от 1 до 4 или от 9 до 13.

В целом гидролиз проводят при температуре в пределах от -20 до 100°С, предпочтительно от 0 до 30°С.

После этого на стадии в) образовавшуюся на стадии б) α,α-(дитио)карбоновую кислоту или ее производные подвергают проводимому при кислотном катализе сольволизу с выделением тиолов или их солей, при этом продукт может в каждом случае в зависимости от применяемого растворителя представлять собой, например, свободную α-кетокислоту, а также ее соли, эфир α-кетокислоты, амид α-кетокислоты, кетальное производное α-кетокислоты или кетальное производное эфира α-кетокислоты (см. также приведенную ниже схему).

Под "сольволизом" подразумевается реакция α,α-(дитио)карбоновой кислоты с растворителем, например гидролиз (реакция с водой).

В целом сольволиз проводят при температуре в пределах от 20 до 200°С, предпочтительно от 50 до 150°С, и при кислотном катализе. К предпочтительным катализаторам относятся, например, паратолуолсульфоновая кислота, СF₃SO₃Н, а также минеральные кислоты, такие как НСl или H₂SO₄, или сильные органические кислоты, которые не являются нуклеофильными.

Образовавшиеся тиолы формулы R⁴SH можно удалять из реакционной смеси путем вакуумирования, путем подачи инертного газа или иным пригодным для этой цели метолом разделения, таким, например, как разделение фаз, кристаллизация, комплексообразование или осаждение, возвращать в технологический процесс и тем самым вновь использовать затем в реакции, приводящей к изменению полярности.

В одном из вариантов в процессе проводимого при кислотном катализе сольволиза на стадии в) в качестве растворителя используют воду с получением при этом свободной α-кетокислоты формулы (I), в которой R² обозначает OR''', где R''' представляет собой атом водорода, а R¹ имеет указанные выше значения.

В другом варианте в процессе проводимого при кислотном катализе сольволиза на стадии в) в качестве растворителя используют спирт R'''OH, где R''' представляет собой разветвленную либо линейную С₁-С₈алкильную, С₅-С₈циклоалкильную, аллильную или бензильную группу, а алкил необязательно замещен, с получением при этом эфира α-кетокислоты формулы (I), в которой R² обозначает OR''', где R''' имеет указанные выше в данном абзаце значения, а R¹ имеет указанные выше значения.

В еще одном варианте в процессе проводимого при кислотном катализе сольволиза на стадии в) в качестве растворителя используют диол HO-R³-ОН, где R³ представляет собой разветвленную либо линейную, необязательно замещенную С₂-С₈алкандиильную группу, с получением при этом циклического кеталя формулы (II), в которой R² обозначает OR''', где R''' представляет собой H, R³ имеет указанные выше в данном абзаце значения, a R¹ имеет указанные выше значения.

В следующем варианте в процессе проводимого при кислотном катализе сольволиза на стадии в) в качестве растворителя используют триол формулы HOR(CHOH)R''OH, где остатки R³ и R''' совместно являются частью разветвленной либо линейной, необязательно замещенной С₃-С₈алкантриильной группы общей формулы -R³(CH-)R'''-, с получением при этом бициклического эфира в виде кеталя формулы (II), в которой R² обозначает OR''', где R''' имеют указанные выше в данном абзаце значения, R³ имеет указанные выше в данном абзаце значения, а R¹ имеет указанные выше значения.

В следующем варианте в процессе проводимого при кислотном катализе сольволиза на стадии в) в качестве растворителя используют амин HNR'R'', где R' и R'' могут иметь одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода или разветвленную либо линейную С₁-С₆алкильную группу, при условии, что R' и R'' не могут одновременно обозначать атом водорода. При этом получают амид формулы (I), в которой R² обозначает NR'R'', где R' и R'' имеют указанные выше в данном абзаце значения.

При получении α-кетокислот, а также их производных предлагаемым в изобретении способом образующийся на стадии а) дитиоацеталь выполняет также функцию защитной группы, которую после присоединения диоксида углерода (стадия б)) можно вновь удалять в присутствии кислоты путем сольволиза (стадия в)) в вакууме или путем подачи инертного газа, такого, например, как азот. Связанное с этим преимущество состоит в возможности последующего возврата выделяющегося при этом тиола в технологический цикл и его повторного применения в круговом процессе.

При получении α-кетометионина может оказаться предпочтительным получать дитиоацеталь на стадии а) либо взаимодействием 3-(метилтио)пропаналя (3-метилмеркаптопропионового альдегида (ММП)) с метилтиолом (MeSH), либо непосредственно из акролеина путем трехкратного присоединения метилтиола:

По сравнению с уровнем техники предлагаемый в изобретении способ позволяет получать α-кетокислоты, соответственно их производные, с повышенным выходом, в чем состоит существенное экономическое преимущество.

Помимо этого для реализации предлагаемого в изобретении способа можно в отличие от описанного в WO 2006/072711 способа и далее использовать уже существующие установки для получения 3-(метилтио)пропаналя, т.е. установки для получения акролеина, а также метилтиола.

Предлагаемый в изобретении способ, кроме того, экологичен, поскольку в качестве структурного фрагмента С-1 преимущественно используют диоксид углерода, что вносит свой вклад в охрану окружающей среды (Киотский протокол).

В отличие от описанного в WO 2006/072711 способа получения α-кетометионина исходя из бутадиена предлагаемый в изобретении способ обладает высокой гибкостью, поскольку позволяет непосредственно получать не только саму α-кетокислоту, но и все ее производные, такие, например, как эфиры, кетали и другие.

Следующим объектом изобретения является промежуточный продукт формулы (IV)

в которой

R¹ обозначает разветвленную либо линейную С₁-С₁₈алкильную, С₅-С₈циклоалкильную, винильную, аллильную, С₆-С₁₀арил-С₁-С₄алкиленовую, предпочтительно бензильную, или С₄-С₉ гетероарил-С₁-С₄алкиленовую группу, предпочтительно 4-имидазолилметиленовую или 3-индолилметиленовую группу, и необязательно замещен,

R² обозначает -OR''' или -NR'R'', где R' и R'' могут иметь одинаковые или разные значения и представляют собой атом водорода или разветвленную либо линейную C₁-С₆алкильную группу, а R''' представляет собой атом водорода или разветвленную либо линейную С₁-С₈алкильную, С₅-С₈циклоалкильную, аллильную или бензильную группу, при этом алкил в R', R'' и/или R''' необязательно замещен, или R''' представляет собой ион щелочного, щелочноземельного или одно- либо двухвалентного переходного металла, и

R⁴ имеют одинаковые или разные значения и могут представлять собой разветвленную либо линейную, необязательно замещенную C₁-С₆алкильную, С₅-С₈циклоалкильную, аллильную или бензильную группу.

Предпочтительны предлагаемые в изобретении промежуточные продукты формулы (IV), в которой R¹ обозначает необязательно замещенный С₁-С₄алкил, прежде всего СН₃SСН₂СН₂.

Следующим объектом изобретения является применение тиола формулы R⁴-S-H, где R⁴ представляет собой разветвленную либо линейную, необязательно замещенную C₁-С₆алкильную, С₅-С₈циклоалкильную, аллильную или бензильную группу, для изменения полярности алифатических и/или ароматических альдегидов.

Примеры

Пример 1: Получение 1,1.3-трис-(метилтио)пропана (2) из 3-(метилтио)пропаналя (1)

3-(Метилтио)пропаналь (1) (1,44 моля, 150 г) при 0°С насыщают НСl (газообразным) и затем при 0°С в течение 30 мин непосредственно добавляют по каплям к MeSH (6,25 моля, 300 г). После этого реакционную смесь нагревают до 20°С и в течение 24 ч перемешивают при 20°С. Полученный после удаления избыточного MeSH под вакуумом продукт по данным его анализа газовой хроматографией (ГХ) на 91% состоит из тиоацеталя (2) и на 8% - из 3-(метилтио)пропаналя (1). Для дальнейшей очистки эту смесь растворяют в диэтиловом эфире и промывают 30%-ным водным раствором пиросульфита натрия (Na₂S₂O₅). После разделения фаз органическую фазу сушат над MgSO₄. После удаления растворителя получают тиоацеталь (2) в виде желтоватого масла (168 г, выход: 64%, чистота по данным ГХ-анализа: 98%).

¹H-ЯМР 1,1,3-трис-(метилтио)пропана (2) (500 МГц, СDСl₃): δ=2,01-2,05 (m, 2Н, СН₂), 2,11 (s, 9Н, 3×SСН₃), 2,71 (t, ³J=7,3 Гц, 2Н, СН₂), 3,83 (t, ³J=7,3 Гц, 1Н, СН).

¹³С-ЯМР 1,1,3-трис-(метилтио)пропана (2) (125,8 МГц, CDCl₃): δ=12,6 (2×SСН₃), 15,5 (SCH₃), 32,0 (CH₂), 33,9 (СH₂), 53,0 (С(SСН₃)₂).

Пример 2: Получение 1,1,3-трис-(метилтио)пропана (2) из акролеина (3)

К MeSH (358 ммолей, 17,2 г), насыщенному газообразным НСl при 0°С, при перемешивании и при -78°С в течение 15 мин по каплям добавляют акролеин (3) (89 ммолей, 5,0 г). Полученную смесь медленно нагревают до 20°С и затем в течение 24 ч перемешивают при 20°С. После удаления избыточного MeSH под вакуумом эту смесь растворяют в диэтиловом эфире и промывают 30%-ным водным раствором пиросульфита натрия. После разделения фаз органическую фазу сушат над MgSO₄. После дистилляции (88°С при давлении 1,2 мбара) получают чистый тиоацеталь (2) в виде желтоватого масла (11,4 г, выход: 70%, чистота по данным ГХ-анализа: 98%). Данные, полученные при анализе продукта ЯМР-спектроскопией, полностью совпадают с данными, полученными в примере 1.

Пример 3: Получение 2,2,4-трис-(метилтио)масляной кислоты (4) путем приводящей к изменению полярности реакции 1.1,3-трис-(метилтио)пропана (2) с сухим льдом (СО₂)

В трехгорлой колбе в атмосфере защитного газа 1,1,3-трис-(метилтио)пропан (2) (3,65 г, 20 ммолей) растворяют в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана (ТГФ). После этого при -20°С и при перемешивании медленно, по каплям добавляют раствор бутиллития в н-гексане (14 мл, 1,6-молярный). При этом раствор приобретает ярко-желтую окраску. После перемешивания при этой температуре в течение 2 ч затем при -70°С порциями добавляют безводный сухой лед (СО₂, 10 г), предварительно промытый в абсолютном ТГФ. Далее реакционный раствор медленно нагревают до 20°С и добавляют 10%-ный водный раствор КОН (80 мл). После разделения фаз органическую фазу промывают 10%-ным водным раствором КОН (2×50 мл). Объединенные КОН-фазы промывают диэтиловым эфиром (3×30 мл) и затем значение рН при охлаждении осторожно устанавливают на 1 добавлением концентрированной НСl. Продукт экстрагируют диэтиловым эфиром (3×50 мл). Объединенные эфирные фазы затем сушат над Na₂SO₄ и после фильтрации концентрируют на роторном испарителе. Таким путем получают 2,2,4-трис-(метилтио)масляную кислоту (4) в виде желтоватого масла (4,3 г, выход: 95%), которое медленно кристаллизуется при стоянии.

¹Н-ЯМР 2,2,4-трис-(метилтио)масляной кислоты (4) (500 МГц, СDСl₃): δ=2,12 (s, 6H, 2×SСН₃), 2,14 (s, 3Н, SCH₃), 2,22-2,26 (m, 2H, CH₂), 2,67-2,70 (m, 2H, CH₂).

¹³С-ЯМР 2,2,4- трис-(метилтио)масляной кислоты (4) (125,8 МГц, СDСl₃): δ=12,5 (2×SСН₃), 15,6 (С-5), 29,7 (С-3), 34,6 (С-4), 63,5 (С-2), 175,3 (CО₂H).

Пример 4: Получение 2,2,4-трис-(метилтио)бутаноата кальция (5) из соответствующих α,α-(диалкилтио)карбоновых кислот (4)

16,6 г 2,2,4-трис-(метилтио)масляной кислоты (4) (73,3 ммоля) растворяют в смеси из 140 мл Н₂О и 35 мл ацетона. Затем при 20°С и при интенсивном перемешивании медленно, по каплям добавляют раствор 6,2 г ацетата кальция (93%-ный) и 22 мл Н₂О. По истечении короткого промежутка времени выпадает белый осадок, который отфильтровывают через 30 мин. Полученное белое твердое вещество сначала дважды промывают Н₂О порциями по 200 мл, а затем ацетоном порциями по 200 мл и диэтиловым эфиром порцией 200 мл и сушат в сушильном шкафу. Таким путем удается выделить в общей сложности 17,7 г 2,2,4-трис-(метилтио)бутаноата кальция (5) (М=490,8 г/моль, выход: 98%).

¹Н-ЯМР 2,2,4-трис-(метилтио)бутаноата кальция (5) (500 МГц, ДМСО-D₆): δ=1,93 (s, 6Н, 2SСН₃), 1,95-1,99 (m, 2H, СН₂), 2,05 (s, 3H, SCH₃), 2,52-2,55 (m, 2H, CH₂).

Пример 5: Получение 2,2,4-трис-(метилтио)масляной кислоты (4) путем приводящей к изменению полярности реакции 1,1,3-трис-(метилтио)пропана (2) с газообразным СО₂

В трехгорлой колбе в атмосфере защитного газа 1,1,3-трис-(метилтио)пропан (2) (3,65 г, 20 ммолей) растворяют в 50 мл абсолютного ТГФ. После этого при -20°С и при перемешивании медленно, по каплям добавляют раствор бутиллития в н-гексане (14 мл, 1,6-молярный). При этом раствор приобретает ярко-желтую окраску. После перемешивания при этой температуре в течение 2 ч затем при -70°С через смесь в течение 30 мин пропускают подаваемый через фритту газообразный сухой СО₂. Далее реакционный раствор медленно нагревают до температуры 20°С, при которой затем добавляют 10%-ный водный раствор КОН (80 мл). После разделения фаз органическую фазу промывают 10%-ным водным раствором КОН (2×50 мл). Объединенные КОН-фазы промывают диэтиловым эфиром (3×30 мл) и затем значение рН при охлаждении осторожно устанавливают на 1 добавлением концентрированной НСl. Продукт экстрагируют диэтиловым эфиром (3×50 мл). Объединенные эфирные фазы затем сушат над Na₂SO₄ и после фильтрации концентрируют на роторном испарителе. Таким путем получают 2,2,4-трис-(метилтио)масляную кислоту (4) в виде желтоватого масла (4,1 г, выход: 90%), которое медленно кристаллизуется при стоянии. Данные, полученные при анализе продукта ЯМР-спектроскопией, полностью совпадают с данными, полученными в примере 3.

Пример 6: Получение изопропилового эфира кетометионина (6) путем удаления тиола из 2,2,4-трис-(метилтио)масляной кислоты (4) в присутствии изопропанола

0,1 моля 2,2,4-трис-(метилтио)масляной кислоты (4) (22,6 г) растворяют в смеси из 200 мл толуола и 200 мл изопропанола. Затем добавляют 2,0 экв. Н₂О (3,6 мл) и взятый на кончике шпателя моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты. После этого всю смесь нагревают до температуры кипения и в течение 3 ч перемешивают при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения добавляют 150 мл воды и трижды экстрагируют диэтиловым эфиром порциями по 100 мл. Объединенные эфирные фазы затем промывают разбавленным раствором гидрокарбоната натрия до нейтральной реакции и сушат над сульфатом магния. После фильтрации весь растворитель отгоняют на роторном испарителе. Таким путем получают изопропиловый эфир кетометионина (6) (14,5 г, выход: 76%) в виде желтоватого масла.

¹Н-ЯМР изопропилового эфира кетометионина (6) (500 МГц, СDСl₃): δ=1,35 (d, ³J=6,3 Гц, 6Н, 2СН₃), 2,14 (s, 3Н, SСН₃), 2,79 (t, ³J=7,2 Гц, 2Н, СН₂), 3,15 (t, ³J=7,2 Гц, 2Н, СН²), 5,15 (quint, ³J=6,3 Гц, 1Н, СН).

Элементный анализ для С₈Н₁₄О₃S (6) (М=190,26 г/моль): рассчитано: С 50,50, Н 7,43, S 16,85; обнаружено: С 50,66, Н 7,57, S 16,52.

Пример 7: Непосредственное получение кетометионинэтиленгликолькеталя (7) путем удаления тиола из 2,2,4-трис-(метилтио)масляной кислоты (4) в присутствии этиленгликоля

0,1 моля 2,2,4-трис-(метилтио)масляной кислоты (4) (22,6 г) растворяют в 200 мл этиленгликоля (1,2-этандиола). После этого добавляют 1,1 экв. Н₂О (1,8 мл) и взятый на кончике шпателя моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты. Затем всю смесь нагревают до 50°С и через раствор с постоянным расходом пропускают подаваемый через фритту поток азота. Через 4 ч реакционную смесь сливают в 300 мл воды и трижды экстрагируют диэтиловым эфиром порциями по 100 мл. Объединенные эфирные фазы сушат над MgSO₄. После фильтрации диэтиловый эфир отгоняют на роторном испарителе. К защищенному в виде кеталя сложному эфиру затем добавляют 100 мл метанола и 100 мл 2-молярного раствора NaOH и перемешивают в течение 2 ч при 20°С. После этого раствор подкисляют концентрированной НСl до рН 1 и трижды экстрагируют диэтиловым эфиром порциями по 100 мл. Объединенные эфирные фазы затем сушат над MgSO₄. После фильтрации диэтиловый эфир отгоняют и сырой продукт выкристаллизовывают из смеси метиленхлорида и н-гексана. Таким путем получают 13,0 г белого кристаллического твердого вещества (7) (выход: 68%, М=192,23 г/моль, температура плавления: 74°С (кристаллизация из смеси метиленхлорид/н-гексан)).

¹Н-ЯМР 2-(2-(метилтио)этил)-1,3-диоксолан-2-карбоновой кислоты (7) (500 МГц, СDСl₃): δ=2,11 (s, 3Н, SСН₃), 2,24-2,28 (m, 2Н, СН₂), 2,58-2,61 (m, 2Н, СН₂), 4,07-4,14 (m, 4H, ОCH₂СН₂О).

¹³С-ЯМР 2-(2-(метилтио)этил)-1,3-диоксолан-2-карбоновой кислоты (7) (125,8 МГц, СDСl₃): δ=15,5 (SCH₃), 27,1 (СН₂), 34,9 (СН₂), 66,1 (2OСН₂), 105,9 (С), 174,1 (COO).

Элементный анализ для C₇H₁₂O₄S (7) (М=192,24 г/моль): рассчитано: С 43,74, Н 6,29, S 16,68; обнаружено: С 43,80, Н 6,25, S 16,61.

Пример 8: Непосредственное получение эфира кетометионина в виде кеталя (8а)/(8b) путем удаления тиола из α,α-(диалкилтио)карбоновой кислоты (4) в присутствии глицерина

0,1 моля 2,2,4-трис-(метилтио)масляной кислоты (4) (22,6 г) растворяют в 100 мл глицерина (1,2,3-пропантриола). После этого добавляют 1,1 экв. Н₂О (1,8 мл) и взятый на кончике шпателя моногидрат паратолуолсульфоновой кислоты. Затем всю смесь нагревают до 70°С и создают вакуум с остаточным давлением 750 мбар. Через 5,5 ч реакционную смесь сливают в 300 мл воды и трижды экстрагируют диэтиловым эфиром порциями по 100 мл. Объединенные эфирные фазы сушат над MgSO₄. После фильтрации диэтиловый эфир удаляют на роторном испарителе и маслянистый сырой продукт (соотношение между соединениями (8а) и (8b) составляет 70:30) кристаллизуют из смеси метиленхлорид/н-гексан. Основной продукт (8а) кристаллизуется в виде бесцветных игольчатых кристаллов (9,2 г, выход: 45%, М=204,25 г/моль, температура плавления = 39,5°С (перекристаллизация из смеси метиленхлорид/н-гексан)).

¹Н-ЯМР 4-(2-(метилтио)этил)-2,5,8-триоксабицикло[2.2.2]октан-3-она (8а) (500 МГц, CDCl₃): δ=2,13 (s, 3H, SСН₃), 2,17-2,20 (m, 2H, CH₂), 2,65-2,68 (m, 2H, CH₂), 4,12-4,13 (m, 4H, 2 СН₂), 4,76 (s, 1H, CH).

¹³С-ЯМР 4-(2-(метилтио)этил)-2,5,8-триоксабицикло[2.2.2]-октан-3-она (8а) (125,8 МГц, CDCl₃): δ=15,4 (SCH₃), 26,9 (CH₂), 33,2 (CH₂), 66,5 (2OСН₂), 70,9 (CH), 92,9 (С), 166,2 (СОО).

Элементный анализ для C₈H₁₂O₄S (8а) (М=204,25 г/моль): рассчитано: С 47,04, Н 5,92, S 15,70; обнаружено: С 47,21, Н 5,93, S 15,69.

Пример 9: Получение 1,1-бис-(метилтио)бутана (10)

10,0 г бутаналя (9) (139 ммолей) при 0°С насыщают НСl (газообразным) и затем при 0°С в течение 25 мин непосредственно добавляют по каплям к MeSH (624 ммоля, 30,0 г). Далее реакционную смесь нагревают до 20°С и в течение 17 ч перемешивают при 20°С. Для дальнейшей очистки эту смесь растворяют в диэтиловом эфире и промывают 30%-ным водным раствором пиросульфита натрия. После разделения фаз органическую фазу сушат над Na₂SO₄. После удаления растворителя получают тиоацеталь (10) в виде прозрачного бесцветного масла (17,3 г, выход: 83%, чистота по данным ГХ-анализа: 98%). Данные ЯМР-спектроскопии совпадают с данными, представленными в литературе.

Пример 10: Получение 1,1-бис-(метилтио)пентановой кислоты (11) путем приводящей к изменению полярности реакции 1,1-бис-(метилтио)бутана (10) с сухим льдом (СО₂)

10 ммолей 1,1-бис-(метилтио)бутана (10) (1,26 г) в атмосфере азота добавляют в 25 мл сухого ТГФ и охлаждают до -20°С. После этого при -20°С в течение 5 мин по каплям добавляют 11 ммолей 1,6-молярного раствора н-BuLi в н-гексане (7,0 мл) и перемешивают в течение 2 ч. Прозрачный желтоватый реакционный раствор при -78°С по каплям добавляют к 15 г сухого льда и перемешивают в течение 36 ч, при этом температура повышается в течение ночи до 20°С. Затем реакционную смесь смешивают с 40 мл 10%-ного раствора КОН и фазы разделяют. Органическую фазу дважды промывают 10%-ным раствором КОН порциями по 25 мл и объединенные КОН-фазы трижды промывают метил-трет-бутиловый эфиром (МТБЭ) порциями по 25 мл. КОН-фазу затем подкисляют концентрированной НСl (водной) (до рН 1) и четырежды экстрагируют МТБЭ порциями по 25 мл. Объединенные органические фазы сушат над MgSO₄ и концентрируют на роторном испарителе. Таким путем получают 2,2-(диметилтио)пентановую кислоту (11) в виде белого твердого вещества (1,0 г, выход: 51,5%, температура плавления: 85°С (перекристаллизация из смеси хлороформа, метанола и уксусной кислоты)).

¹Н-ЯМР 2,2-(диметилтио)пентановой кислоты (11) (500 МГц, СDСl₃): δ=0,96 (t, ³J=7,4 Гц, 3Н, С⁵H₃), 1,50-1,60 (m, 2H, С⁴H₂), 1,88-1,94 (m, 2H, С³H₂), 2,10 (s, 6H, 2×SСН₃), 11,5 (шир. s, 1H, C¹OOH).

¹³С-ЯМР 2,2-(диметилтио)пентановой кислоты (11) (125,8 МГц, СDСl₃): δ=12,5 (2×5СН₃), 14,0 (С-5), 15,1 (С-4), 36,9 (С-3), 64,6 (С-2), 176,3 (С-1).

Пример 11: Получение этилового эфира 2-оксовалериановой кислоты (12) путем удаления тиола из 2,2-(диметилтио)пентановой кислоты (11) в присутствии воды и этанола

0,1 моля 2,2-(диметилтио)пентановой кислоты (11) (19,4 г) растворяют в 150 мл толуола и смешивают с 2,0 экв. H₂O (3,6 мл) и взятым на кончике шпателя моногидратом паратолуолсульфоновой кислоты. После этого смесь нагревают до температуры кипения и через раствор пропускают подаваемый через фритту поток азота. После 3-часового кипячения с обратным холодильником реакционную смесь охлаждают до 80°С и смешивают с 200 мл этанола и еще одной порцией взятого на кончике шпателя моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты. Далее реакционную смесь еще в течение 3 ч кипятят с обратным холодильником, после чего охлаждают до 20°С, добавляют 200 мл воды и трижды экстрагируют диэтиловым эфиром порциями по 100 мл. Объединенные эфирные фазы затем промывают разбавленным раствором гидрокарбоната натрия до нейтральной реакции и сушат над сульфатом магния. После фильтрации весь растворитель отгоняют на роторном испарителе. Таким путем получают этиловый эфир 2-оксовалериановой кислоты (12) (10,2 г, выход: 71%) в виде желтоватого масла.

¹Н-ЯМР этилового эфира 2-оксовалериановрой кислоты (12) (500 МГц, СDСl₃): δ=0,97 (t, ³J=7,3 Гц, 3Н, С⁵H₃), 1,37 (t, ³J=7,3 Гц, 3Н, ОСН₂СН3), 1,67 (sext, ³J=7,3 Гц, 2Н, С⁴H₂), 2,81 (t, ³J=7,3 Гц, 2Н, С³H₃), 4,32 (q, ³J=7,3 Гц, 2Н, ОСН₂СН₂).

¹³С-ЯМР этилового эфира 2-оксовалериановой кислоты (12) (125,8 МГц, СDСl₃): δ=13,5 (ОСН₂СН₃), 14,0 (С-5), 16,6 (С-4), 41,2 (С-3), 62,3 (ОСН₂СН₃), 161,4 (C-1), 194,7 (С-2).

Пример 12: Получение 2-оксовалериановой кислоты (13) путем удаления тиола из 2,2-(диметилтио)пентановой кислоты (11) в присутствии воды

10,0 ммолей 2,2-(диметилтио)пентановой кислоты (11) (1,94 г) суспендируют в 30 мл дымящей соляной кислоты (37%-ной) и смешивают со взятым на кончике шпателя моногидратом паратолуолсульфоновой кислоты. После этого смесь нагревают до температуры кипения и перемешивают в течение 5 ч. При этом создают вакуум с остаточным давлением 750 мбар. По завершении реакции смесь разбавляют 100 мл воды и трижды экстрагируют диэтиловым эфиром порциями по 80 мл. Объединенные органические фазы трижды промывают раствором гидрокарбоната натрия порциями по 100 мл. Объединенные водные фазы затем подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1 и трижды экстрагируют диэтиловым эфиром порциями по 100 мл. Объединенные эфирные фазы сушат над MgSO₄, фильтруют и фильтрат концентрируют досуха при комнатной температуре в вакууме. Таким путем получают 2-оксовалериановую кислоту (13) в виде бесцветного масла (0,72 г, выход: 62%).

¹Н-ЯМР 2-оксовалериановой кислоты (13) (500 МГц, ДМСО-D₆): δ=0,88 (t, ³J=7,4 Гц, 3Н, С⁵H₃), 1,53 (sext, ³J=7,4 Гц, 2Н, С⁴H₂), 1,96 (t, ³J=7,4 Гц, 2Н, С³H₃), 13,5 (шир. s, 1H, СООН).

¹³С-ЯМР 2-оксовалериановой кислоты (13) (125,8 МГц, ДМСО-D₆): δ 13,64 (С-5), 16,37 (С-4), 40,56 (С-3), 163,28 (С-1), 196,93 (С-2).