КОРОНАРОДИЛАТИРУЮЩЕЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

Настоящее изобретение относится к медицинской промышленности, а именно производству лекарственных средств, применяемых в комплексной терапии заболеваний сердечнососудистой системы.

В настоящее время в медицинской практике широко применяются коронародилатирующие лекарственные средства в различных лекарственных формах. В частности, известны составы жидких коронародилатирующих лекарственных средств, содержащих левоментоламентил изовалерат (валидол) в виде раствора в хладоне [1], раствора в масле [2] или в смеси экстрактов лекарственных растений [3]. Преимуществом данных лекарственных форм левоментоламентил изовалерата является сравнительно низкая стоимость и относительная фармакологическая безопасность.

Ближайшим аналогом заявленного коронародилатирующего лекарственного средства является лекарственный препарат в виде таблеток массой 0,8 г, содержащих 60,0 мг левоментоламентил изовалерата (валидол), 188,0 мг декстрозы, 8,0 мг стариновой кислоты, 8,0 мг аэросила и 536 мг сахарозы, получаемый методом влажной грануляции смеси глюкозы, валидола, сахарной пудры сахарным сиропом с последующей сушкой до влажности 2-4%, сухой грануляцией, опудриванием смесью стеариновой кислоты, аэросила и таблетированием пуансонами диаметром 14 мм; масса таблетки 0,74-0,86 г, высота 4,5-5,4 мм; показатели качества: внешний вид - таблетки плоскоцилиндрической формы, белого или белого с серым оттенком цвета, распадаемость не более 15 минут, прочность на истирание не менее 97%, раздавливание не менее 77 H; содержание валидола 6,75-8,25% (0,054-0,066 г/таблетке) [4], [5].

Основным преимуществом таблеток валидола является мягкое, рефлекторного типа, сосудорасширяющее и седативное действие, отсутствие побочных эффектов. Именно поэтому валидол выпускается различными заводами-производителями в достаточно больших объемах. При этом спрос на данное лекарственное средство практически не подвержен колебаниям, несмотря на известные публикации, подвергающие сомнению его эффективность.

Основным недостатком известных таблеток валидола является использование смеси сахарозы и глюкозы, применяемой в качестве наполнителя и корригена вкуса. Известно, что избыточное потребление легкоусвояемых углеводов, сопряжено с риском развития и осложнения течения ряда заболеваний: сахарного диабета, ожирения, атеросклероза. Это вынуждает пациентов отказываться от приема сахаросодержащих препаратов. Особенно следует отметить, что больные стенокардией несколько раз в сутки рассасывают таблетки валидола. Присутствие в составе сахара вызывает кариес зубов. Это является существенным побочным действием таблеток прототипа.

Целью настоящего изобретения является разработка состава коронародилатрующего средства для сублингвального применения, содержащего в качестве активного компонента раствор левоментола в ментилизовалерате (валидол), без сахара, отличных органолептических характеристик, растворяющегося в воде в течение 15 минут, стабильного при хранении в течение двух лет, получаемых методом прямого прессования при условии полного соответствия требованиям государственной фармакопеи XI издания [4] и стандарта качества [5].

Поставленная цель достигается тем, что разработан состав коронародилатирующего лекарственного средства, содержащего раствор левоментола в ментилизовалерате (валидол), изомальт, стеарат кальция или магния в виде таблетки массой от 0,76 до 0,84 г, получаемой методом прямого прессования, отличающийся тем, что содержит компоненты в следующем соотношении, % масс.: валидол 6,43-8,68, изомальт 90,32-93,07, стеарат кальция или магния 0,5-1,0.

Сущностью изобретения является то, что в заявленном составе, по сравнению с известным:

- предложено использовать вместо глюкозы и сахарозы изомальт - полиол, обладающий пребиотической активностью, разрешенный для применения лицам с нарушением углеводного обмена, с аллергией на сахара и имеющим повышенный риск развития кариеса;

- заявлено новое соотношение ингредиентов,

- изменен способ производства таблеток. Взамен дорогостоящего и трудозатратного метода прессования с использованием предварительно полученных гранул предложено использовать метод прямого прессования смеси ингредиентов.

Технический результат: получение коронародилатирующего лекарственного средства, отличающегося:

- фармакологической безопасностью (низким гликемическим индексом, гипоаллергенностью),

- эффективностью (оптимальным составом, высокой биодоступностью действующего вещества),

- экономичностью (возможностью применения экономически более эффективного метода прямого прессования за счет исключения из производственного процесса стадий влажного гранулирования, сушки, сухого гранулирования, а следовательно, нескольких единиц промышленного оборудования),

- удобством применения (менее жгучий вкус)

- стабильностью при производстве и хранении.

Таким образом, новым в заявленном составе коронарорасширяющего лекарственного средства является то, что в качестве наполнителя содержится изомальт. Это позволяет:

- разрешить применение диабетикам и лицам, склонным к заболеванию кариесом,

- изменить последовательность и параметры ведения технологических операций, предусматривающих прямое прессование смеси ингредиентов без промежуточных стадий увлажнения, сушки, грануляции,

увеличить стабильность действующего вещества при производстве, т.к. технологический процесс исключает стадии увлажнения, сушки, грануляции.

Предлагаемое соотношение действующих и вспомогательных веществ и нормы ведения технологического процесса являются оптимальными и позволяют получать таблетки, распадающиеся в течение 15 минут, соответствующие требованиям фармакопеи [4] и действующей НД [5] с использованием промышленного оборудования.

Коронародилатирующее средство получают следующим образом. В смеситель загружают ингредиенты в следующем соотношении, % масс.: валидол 6,43-8,68%, изомальт 90,32-93,07%, лубрикант 0,5-1,0%; перемешивают. Данное соотношение необходимо для обеспечения качества таблеток [4, 5], содержания действующего вещества (валидола) 0,054-0,066 г в одной таблетке массой от 0,86 до 0,74 г (табл.1, опыты №№2-4).

Нижний предел содержания компонентов выбран из расчета продолжительности распадаемости таблеток на уровне прототипа 4,5 мин. Верхний предел установлен по прочности опытных образцов на уровне прототипа, не менее 77 Н и соответствию требованиям НД [5] по показателю «Описание» (пример 1, таблица 2).

По органолептическим свойствам заявленное соотношение ингредиентов имеет более высокий процент хороших оценок, чем прототип (пример 1, таблица 3). Относительно низкая сладость объясняется тем, что в составе разработанного средства содержится изомальт, имеющий менее выраженный сладкий вкус, чем сахароза.

При разработке состава заявленного средства исследовали возможность применения различных заменителей сахара (инулин, лактулоза, изомальтулоза, сорбит, ксилит, лактоза, смесь глюкозы и сахарозы). Из таблицы 5 видно, что при смешивании перечисленных наполнителей с валидолом сыпучесть уменьшается в несколько раз. Именно поэтому способ производства, установленный в прототипе, предусматривает увлажнение смеси наполнителя и валидола, влажную грануляцию, сушку. Эти технологические операции необходимы для обеспечения надлежащей сыпучести - параметра определяющего устойчивую работу таблеточного пресса.

В исследованиях установлено уникальное свойство изомальта сохранять сыпучесть таблеточной массы после смешивания с валидолом на уровне гранулированного прототипа. Это объясняется неожиданным эффектом синергизма молекул валидола и изомальта. Это позволяет прессовать таблетки на высоких скоростях работы промышленного оборудования. Кроме того, заявленный настоящим изобретением изомальт является единственным наполнителем, позволяющим реализовать наиболее технологически и экономически эффективный способ получения таблеток валидола методом прямого прессования. Другие изученные нами наполнители, а также состав, установленный в прототипе для достижения необходимых технологических характеристик требуют дополнительных технологических стадий: влажной грануляции, сушки, сухой грануляции (пример 2, таблица 5).

Из таблицы 5 видно, что изомальт имеет самый высокий коэффициент Хеккеля, что свидетельствует о пластических свойствах его частиц. Прессование материалов с преобладающими пластическими свойствами требует меньших затрат энергии для получения прочной таблетки и обеспечивает снижение давления прессования от 100 КгС/см² до 70 КгС/см² (заявленное средство и прототип соответственно).

Из таблицы 8 видно, что практический выход составил 94,6% от теоретически возможного. Потери валидола при переработке в таблетки в опыте составили 10,0%, а в прототипе 20,0%. Это объясняется увеличением испарения валидола при температуре сушки при производстве прототипа. Кроме того, вследствие пластических свойств частиц, изомальт образует менее пористый массив таблетки в сравнении с прототипом. В результатестабильность готового препарата в условиях открытой упаковки повышается, т.к. снижаются потери валидола от испарения.

Таким образом, заявленное настоящим изобретением применение изомальта в качестве наполнителя основывается на уникальном явлении синергизма молекулы с валидолом. Это позволяет получать методом прямого прессования таблетки валидола без сахара, высокой прочности (пример 1) при высоких скоростях прессования (пример 2), стабильные при хранении (пример 4), соответствующие требованиям фармакопеи (примеры 1, 2, 4), отличающиеся приятным вкусом (пример 1) и фармакологической безопасностью.

Для более однородного перемешивания таблеточной смеси можно перенести часть изомальта (до 75% от таблетмассы) в конец процесса перемешивания. Однако это не является обязательным условием, т.к. однородного смешения можно добиться с помощью эффективной работы сухого смесителя.

Концентрация лубриканта (кальция/магния стеарата, кислоты стеариновой) 0,5-1,0% является оптимальной и установлена экспериментально. Уменьшение количества лубрикантов менее 0,5% ухудшает скользящие свойства гранулята и прочность таблеток (см. пример 3), а увеличение более 1,0% запрещено требованиями фармакопеи [4].

Полученную смесь таблетируют на промышленном таблетпрессе РТМ-41 пуансонами диаметром 14 мм. Масса таблетки от 0,74 до 0,86 г. Таблетки массой за указанными пределами не удовлетворяют требованиям фармакопейной статьи [5]. Заявленный настоящим изобретением состав коронародилатирующего средства обеспечивает устойчивое прямое прессование при высоких скоростях вращения ротора таблеточного пресса (40 оборотов в минуту) при сохранении прочности получаемых таблеток не менее 70 H, в отличие от прототипа, где получить таблетки указанной прочности удается только при скорости вращения ротора 10 оборотов в минуту (пример 2, таблица 4).

Как видно из вышеизложенного, только предложенные интервалы соотношений ингредиентов являются оптимальными и позволяют получить более эффективное и безопасное коронародилатирующее лекарственное средство в виде таблеток, соответствующих требованиям нормативно-технической документации [5] по всем показателям и стабильных при хранении (пример 4, таблицы 9 и 10).

Пример 1

В лабораторных условиях получали образцы таблеток заявленного коронародилатирующего средства методом прямого прессования. В смеситель загружали расчетные навески изомальта DC-100 Beneo (Германия), кальция стеарата, валидола. Перемешивали без измельчения.

В качестве прототипа использовали известные таблетки валидола, получаемые методом влажной грануляции. В смеситель загружали расчетные навески глюкозы, сахарозы, валидола, перемешивали, увлажняли 64% сахарным сиропом (50,0 г сахарного сиропа на 300,0 г смеси сахарозы, глюкозы и валидола), гранулировали через сито с размером ячейки 2 мм, сушили при температуре 40-50°C до влажности 2-3%. Полученный гранулят просеивали через сито с ячейками 2 мм, опудривали стеариновой кислотой и аэросилом [5].

Опытные и контрольные таблеточные массы прессовали пуансонами диаметром 14 мм таблеточного пресса РТМ-12 со скоростью вращения ротора 10 об/мин. Масса таблеток 0,76-0,84 г, высота 5,4-5,6 мм.

Состав заявленного средства и прототипа представлен в таблице 1. Опытные составы №№2-4 установлены в пределах, заявленных формулой изобретения. Опыты №№1, 5 находятся за рамками заявленных пределов.

Полученные таблетки подвергали испытаниям на соответствие требованиям ГФ XI и стандарта качества [5]. Результаты представлены в таблице 2.

Из таблицы 2 видно, что таблетки оп.№№2-4 соответствуют требованиям НД по всем показателям и статистически достоверно не отличаются от прототипа. Составы №№1 и 5 имеют недостаточную прочность в сравнении с прототипом или не удовлетворяет требованиям НД по показателю «описание» соответственно.

В ходе разработки состава коронародилатирующего средства оценивали органолептические характеристики полученных таблеток в сравнении с прототипом. В таблице представлены результаты дегустации образцов группой из 20 добровольцев с целью сравнения органолептических показателей заявленного коронародилатирующего средства в сравнении с прототипом и образцами за заявленными пределами (табл.3 прототип и оп. №№1-5 табл.1).

Представленные данные свидетельствуют о том, что по органолептическим свойствам заявленное средство имеет более высокий процент положительных оценок, чем прототип. Варианты №№2-4 получили существенно больший процент положительных оценок, чем опыты №№1 и 5 и прототип.

Пример 2

Таблетки заявленного лекарственного средства и прототипа получали в полном соответствии, как указано в примере 1 (оп.3 и прототип табл.1). Прессовали пуансонами таблеточного пресса Pressima-19 с разной скоростью вращения ротора от 10 до 40 оборотов в минуту. Давление прессования во всех экспериментах 8,9±0,3 кН. Полученные образцы взвешивали, помещали в прибор для определения прочности на излом ТВН-200/TD, нагружали усилием на ребро до разрушения. Распадаемость исследовали по методике ГФ X1, вып.2 с.154.

Результаты влияния скорости прессования представлены на свойства таблеток представлены в табл.4.

Из таблицы видно, что имеется одинаковая зависимость снижения прочности при увеличении скорости прессования. Это объясняется сокращением экспозиции порошков под давлением. Установлено, что опытные и контрольные варианты по-разному реагируют на увеличение скорости прессования при неизменном усилии сжатия. При увеличении скорости с 10 до 30 оборотов в минуту прочность таблеток прототипа снижается в четыре раза. При 40 оборотов в минуту получить прочные образцы таблеток не удалось. Таблетки заявленного средства независимо от числа оборотов ротора обладают прочностью в несколько раз выше, чем прототипа и даже при скорости вращения ротора таблеточного пресса 40 оборотов в минуту. Снижение прочности при тех же условиях составляет всего 10% в сравнении с образцами, полученными при 10 оборотов в минуту. Это объясняется отличными пластическими свойствами частиц изомальта и сыпучестью таблеточной массы заявленного состава в сравнении с изученными нами наполнителями и прототипом. Для доказательства преимущества использования изомальта в сравнении с другими наполнителями (сорбит, инулин, лактулоза, лактоза для прямого прессования) получали таблеточные массы так же как указано в примере 1 (состав №3). Показано, что составы прототипа, лактозы, лактулозы и инулина требуют предварительной грануляции (примечание к таблице 5). Прессовали таблетки массой 0,8 г, диаметром 14 мм. Сыпучесть, насыпную плотность, упруго-пластичные свойства (коэффициент Хеккеля), распадаемость анализировали по методикам [7, 9] соответственно.

Из таблицы 5 видно, что только изомальт среди изученных наполнителей обладает требуемыми свойствами для прямого прессования таблеточной массы свойствами (высокой сыпучестью, плотностью) выше уровня прототипа и всех изученных наполнителей. Применение изомальта позволяет получать таблетки, качество которых превышает показатели прототипа по показателям прочность и распадаемость.

В условиях лаборатории изучали влияние давления прессования на распадаемость таблеток валидола. Для этого получали таблетки как указано в примере 1, табл.1, оп. №3 при давлении 50, 70 и 100 кгс/см² и определяли распадаемость согласно ГФ XI. Результаты представлены в таблице 6.

Как видно из таблицы, варьирование давления прессования в области изученных пределов практически не влияет на распадаемость и прочность таблеток валидола в опыте и контроле. Однако прочность заявленного состава таблеток в несколько раз выше прототипа.

Пример 3

Для определения влияния лубрикантов на давление выталкивания таблеток из матриц готовили таблеточные смеси таким же образом, как описано в примере 1, оп.№3, добавляли различные количества стеаратов, перемешивали. Навеску порошка 0,8 г загружали в матрицу. Затем прессовали пуансонами диаметром 14 мм гидравлического пресса при 100 кгс/см², время выдержки при давлении 15-25 сек. Снимали верхний пуансон, нагружали нижний пуансон усилием гидравлического пресса, отмечая при этом возникающее давление выталкивания. В качестве контроля использовали таблетки (прототип).

Установлено, что введение в состав смеси лубрикантов снижает усилие выталкивания таблеток из матриц (см. таблицу 7.). Образцы таблеточных масс загружали в бункер-питатель таблеточного пресса РТМ-12, отмечая устойчивое прессование без затирания таблеточной массы на поверхности матриц.

Введение в состав лубрикантов практически в два раза снижает усилие выталкивания таблеток из матриц. Снижение концентрации стеаратов менее 0,5% приводит к увеличению усилия выталкивания таблеток из матриц выше прототипа, что может являться причиной быстрого износа пресс-инструмента. Поэтому предложено при прессовании таблеток заявленного коронародилатирующего средства использовать в качестве лубриканта стеараты кальция или магния в количестве 0,5-1,0%.

Пример 4

В смеситель последовательно загружали 96,631 кг изомальта, 0,737 кг стеарата кальция, 9,08 кг валидола, перемешивали.

Полученную таблеточную массу таблетировали пуансонами диаметром 14 мм таблеточного пресса РТМ-12. Масса таблеток 0,76-0,84 г, высота 4,4-5,2 мм. Внешний вид: таблетки с ровной гладкой поверхностью, однородного цвета.

Для оценки эффективности производства по результатам промышленных испытаний составляли материальный баланс (таблица 8). Практический выход составил 94,6% от теоретически возможного. Потери валидола при переработке в таблетки в опыте составили 10,0%, а в прототипе 20,0%. Это объясняется увеличением испарения валидола при температуре сушки при производстве прототипа.

Полученные в ходе промышленных испытаний таблетки коронародилатирующего средства подвергали анализу по методикам НД.

Как видно из таблицы 9, разрабатываемый препарат практически не отличается от прототипа по времени распадаемости и прочности на истирание. Также заявленные таблетки валидола имеют отклонение от средней массы таблетки, соответствующей нормативам, установленным ГФ XI.

Полученные таблетки расфасовывали в банки оранжевого стекла из стекломассы с треугольным венчиком типа БДС 60-27,5-ОС-1 по ТУ 64-2-239-79, укупоренные крышками натягиваемыми типа 1.2-27,5 по ОСТ 64-2-87-81 и исследовали стабильность качественных и количественных свойств при хранении методом «ускоренного старения» [8] при температуре 60 град. С. Представленные в таблице 10 данные свидетельствуют о том, что заявленное средство стабильно при хранении в течение двух лет.

Из таблицы видно, что заявленное коронародилатирующее средство стабильно при хранении в течение двух лет.

Источники информации

1. Патент на полезную модель RU 75944 U1.

2. Фармакопейная статья предприятия 42-0019-3423-02, Фармаген, ЗАО.

3. Антиангинальное средство. Заявка: 2004137686/15, 23.12.2004.

4. Государственная фармакопея X1 издания. Вып.2. М.: Медицина, 1991.

5. Стандарт качества лекарственного средства. Фармакопейная статья предприятия. ЛСР-010613/09-251209.

6. Гаврилов, А.С. Экспресс-метод оценки цвета таблеток Текст / А.С. Гаврилов, И.В. Залукина, Л.А. Конева, В.П. Бахарев, А.Ю. Петров // Хим. фарм. ж. 2003. - Т.37; №5. - С.54-56.

7. Вальтер, М.Б., Тютенков, О.Л., Филлипин, Н.А. Текст. / Постадийный контроль в производстве таблеток. - М.: Медицина, 1982. - С.114.

8. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков хранения лекарственных средств на основе метода ускоренного старения при повышенной температуре МЗ СССР И-42-2-82. - М.: 1983. - 13 с.

9. Жуйкова, Н.Н. Комплексный наполнитель для прямого прессования основе лактозы и микрокристаллической целлюлозы / Н.Н. Жуйкова, О.С. Саблина, Е.А. Штокарева, А.С. Гаврилов // Химико-фармацевтический журнал. - Москва. - (8)2009. - С.50-52.