Результат интеллектуальной деятельности: СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ КАРДИОТОНИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к фармакологии, а именно к биологически активным веществам, обладающим кардиотоническими свойствами, которые могут применяться в терапии больных с сердечной недостаточностью.

В Европейских рекомендациях по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (XCH) сердечную недостаточность (CH) определяют как патофизиологический синдром, при котором в результате того или иного заболевания сердечно-сосудистой системы происходит снижение насосной функции, что приводит к дисбалансу между гемодинамической потребностью организма и возможностями сердца [Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению XCH / Сердечная недостаточность. - 2010. - №2. - с.65-103]. Сердечная недостаточность - наиболее частый исход большинства сердечно-сосудистых заболеваний - в развитых странах является одним из самых распространенных патологических состояний. Ее распространенность за последние 20 лет достигла такого уровня, что позволяет говорить о надвигающейся эпидемии XCH [Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Меняющиеся взгляды на место лекарственных средств в лечении хронической сердечной недостаточности / Кардиология. - 2005. - №3. - с.90-91; Абдюкова А.Н., Закирова Э.Р. Гемодинамические и эндотелийпротективные эффекты β-адреноблокаторов у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий / Кардиосоматика. - 2010. - №1. - с.65-69]. Регулярная коррекция симптомов CH требуется более чем у 45% пациентов, перенесших инфаркт миокарда, и у 46% больных с неконтролируемой артериальной гипертензией (АГ) [Решетько О.В. Инновационные лекарственные средства для лечения сердечной недостаточности: взгляд в будущее / Качественная клиническая практика. - 2003. - №2. - с.2-9].

Лекарственные препараты, усиливающие сократительные способности миокарда, применяемые при CH, подразделяют на сердечные гликозиды и препараты «негликозидной» структуры.

Сердечные гликозиды, наиболее известным из которых является дигоксин, при длительном применении могут увеличивать смертность больных с хронической СН или с постинфарктной дисфункцией левого желудочка [Сидоренко Б.А. и др. Место сердечных гликозидов в лечении хронической сердечной недостаточности / Кардиология. - 2005. - часть II: №5. - с.78-85, часть III: №6. - с.61-71]. Они могут вызывать потенциально фатальные осложнения (синоатриальные и атриовентрикулярные блокады, предсердные и желудочковые аритмии, хроническую интоксикацию). Кроме того, существует целый ряд относительных противопоказаний к их назначению, такие как пожилой возраст, почечная недостаточность, гипокалиемия, нарушения ритма, ИБС и др.

Среди препаратов «негликозидной» структуры в последнее время появилось много новых положительных инотропных средств с различным механизмом действия и характерным электрофизиологическим профилем [Гуревич М.А., Архипова Л.В. Негликозидная инотропные средства и нейрогуморальные антагонисты в лечении сердечности / Российский кардиологический журнал. - 2008. - Т.73, №5. - с.84-87; Endoh M. Cardiac Са²⁺ signaling and Ca²⁺ sensitizers. / Circ. J. - 2008. - N.72 (12). - P.1915-25]. В настоящее время наиболее изучен механизм действия препаратов двух групп - ингибиторов ФДЭ (амринон, милринон, эноксимон - [Farah AE. Historical perspectives on inotropic agents / Circulation. - 1986. - №73 (3 pt. 2). - P.III 4-9; Alousi AA, Johnson DC. Pharmacology of the bipyridines: amrinone and milrinone / Circulation. - 1986. - №73 (3 pt. 2). - P.III 10-24], к которым относятся также эноксимон, адибендан и пимобендан, сульмазол, в структуры которых входят кольца имидазола и бензимидазола, и стимуляторов β₁-адренорецепторов (добутамин, ибопамин, ксамотерол) [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю Лечение сердечной недостаточности в 21 веке: достижение, вопросы и уроки доказательной медицины / Кардиология. - №2. - 2008 - с.6-17; Моисеев B.C., Павликов Е.П. Левосимендан или добутамин при острой сердечной недостаточности / Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - Том 4, №18. - с.14-17; Endoh M., Hori M. Acute heart failure: inotropic agents and their clinical uses / Department of Cardiovascular Pharmacology. - 2006. -N.7 (16). - P.2179-202].

Эти препараты способны усиливать сократимость миокарда в гораздо большей степени, чем гликозиды. Они увеличивают внутриклеточное содержание цАМФ за счет повышения его синтеза или уменьшения разрушения (ингибирование ФДЭ-3). Накопление цАМФ сопровождается повышением концентрации кальция в клетках, которое в свою очередь ведет к увеличению сократимости миокарда в систолу и скорости его расслабления в диастолу. Таким образом, β₁-адреномиметики и ингибиторы ФДЭ усиливают инотропную функцию сердца и улучшают диастолическую функцию, нарушение которой играет важную роль в патогенезе CH.

Основным показанием к назначению негликозидных инотропных препаратов является неотложная медицина: нарушение кровообращения при острой CH различного генеза, шок, остановка сердца, декомпенсация хронической CH, острый инфаркт миокарда, сепсис, полиорганная недостаточность, тяжелые пороки сердца, постперфузионный синдром в кардиохирургии и другие [Гуревич М.А., Архипова Л.В. Негликозидные инотропные средства и нейрогуморальные антагонисты в лечении сердечности / Российский кардиологический журнал - 2008. - Т.73, №5. - с.84-87].

Однако результаты многочисленных исследований показали, что использование мощных положительных инотропных препаратов в лечении XCH возможно лишь в виде коротких курсов, когда резкое повышение сердечного выброса позволяет добиться увеличения диуреза и выведения пациента из состояния тяжелой декомпенсации [Chatterjee К., De Marco Т. Role of nonglycosidic inotropic agents: indications, ethics, and limitations. / Med. Clin. Norts. Am. - 2003. - N.87. - P.391-418; Отрохова Е.В. Возможности патогенетического лечения больных XCH с сохраненной систолической функцией левого желудочка / Клиническая фармакология и терапия. - 2007. - Т.3, №16. - с.53-59]. При этом чем сильнее инотропный эффект этих препаратов, тем в большей степени они увеличивают смертность больных XCH при длительном лечении. Негативное влияние продолжительного применения негликозидных инотропных стимуляторов на прогноз больных XCH было доказано в 11 многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Лечение сердечной недостаточности в 21 веке: достижение, вопросы и уроки доказательной медицины / Кардиология. - №2. - 2008. - c.6-17].

Наиболее распространенным среди инотропных препаратов является амринон - 5-амино[3,4'-бипиридин]-6(1Н)-ОН [М.Д. Машковский. Лекарственные средства, 15-е издание. М., Новая волна, 2007, с.380; Farah AE. Historical perspectives on inotropic agents / Circulation. - 1986. - №73 (3 pt. 2). - P.III 4-9; Alousi AA, Johnson DC. Pharmacology of the bipyridines: amrinone and milrinone / Circulation. - 1986. - №73 (3 pt. 2). - P.III 10-24]. Он оказывает положительный инотропный эффект, а также сосудорасширяющее действие у больных с CH. Но предназначен только для кратковременной терапии застойной CH, так как длительное применение его приводит к увеличению смертности.

Техническим результатом является повышение кардиотонической активности.

Технический результат достигается применением бромида 2-бензил-1-морфолиноэтил-3-пивалоилметилбензимидазолия формулы I

в качестве кардиотонического активного соединения, в том числе для изготовления кардиотонического средства.

Бромид I описан в статье как промежуточный продукт синтеза биологически активных производных пирроло[1,2-а]бензимидазолов (В.А. Анисимова и др. //ХФЖ, 1996, том 30, №1, с.22-25). Его фармакологические свойства не исследовались.

Схема синтеза бромида I и методика синтеза представлены ниже:

Стадия 1. 2-Бензил-1- морфолиноэтилбензимидазол.

К раствору 0,5 моль 80%-ного КОН в 35 мл воды прибавляют 0,1 моль 2-бензилбензимидазола, после 5-7 мин перемешивания приливают 60 мл ацетона и вносят 0,1 моль гидрохлорида морфолиноэтилхлорида. Смесь кипятят 2 ч, ацетоновый раствор по охлаждении сливают с щелочного раствора, затем ацетон отгоняют, а остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 237-240°С (3 мм рт.ст.), которая закристаллизовывается в белоснежные кристаллы. Выход 89%, т.пл. 130-131°С (из ацетонитрила). Найдено, %: С 74,5; Н 7,2; N 13,3. С₂₀Н₂₃Н₃О. Вычислено, %: С 74,7; Н 7,2; N 13,1.

Стадия 2. Бромид 2-бензил-1-морфолиноэтил-3-пивалоилметилбензимидазолия.

Тщательно растертую смесь 0,01 моль полученного морфолиноэтилзамещенного и 2 мл бромпинаколина выдерживают 1 ч при 80-85°С. Плав охлаждают и осадок бромида I после обработки плава ацетоном отфильтровывают, промывая на фильтре ацетоном. Выход 80,0%. Т.пл. 220-221°С (из 2-пропанола). ИК-спектр, γ, см^-1: 1725 (С=О). Найдено, %: С 62,2; Н 6,7; Br 16, 3; N 8,5. C₂₆H₃₄BrN₂O₃. Вычислено, %: С 62,4; Н 6,8; Br 16,0; N 8,4.

Ниже приведены результаты исследования кардиотонических свойств производного бензимидазола формулы I.

1. Материалы и методы.

1.1. Схема исследования.

1 этап - изучение влияния соединения I на сократительную активность изолированных предсердий. Расчет IC₅₀.

2 этап - изучение острой токсичности.

3 этап - изучение влияния соединения I на сократительную активность и функциональные резервы миокарда in vivo на животных с CH.

1.2. Материалы.

Бромид I (НИИ ФОХ ЮФУ, Ростов-на-Дону); амринон (SIGMA, США); адреналин (ФГУП «Московский эндокринный завод», Россия); изопротеренол (изопреналина гидрохлорид) (SIGMA, США).

1.3. Животные.

В экспериментах были использованы интактные животные (беспородные белые крысы-самки 250-300 г, мыши-самцы весом 20-25 г), которые содержались в условиях вивария ВолгГМУ с естественным световым режимом на стандартной диете лабораторных животных в соответствии с ГОСТ P 50258-92 [1993], с соблюдением «Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях» [The European Convention… , 2007], а также правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ, регламентированных ГОСТ P 51000.3-96 [1996] и ГОСТ P 51000.4-96 [1996]. В течение 24 часов до экспериментов животные находились в условиях полной пищевой депривации со свободным доступом к воде. Забой животных проводился согласно требованиям, изложенным в «Международных рекомендациях по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» [ICSU statement, 2007; Международные рекомендации… , 2007].

1.4. Методы, использованные для изучения влияния на сократительную активность на изолированных органах.

У крысы после торакотомии извлекали сердце, выделяли препарат изолированных предсердий, фиксировали в ванночке при постоянной перфузии аэрируемым питательным раствором Кребса (NaCl - 120 мМ, KCl -4,8 мМ, KH₂PO₄ - 1,2 мМ, MgSO₄ - 2,5 мМ, NaHCO₃ - 25 мМ, CaCl₂ - 2,6 мМ, глюкоза - 5,4 мМ, pH - 7,4, t=24°C) со скоростью 5 мл/мин (установка для изолированных органов (UGO BASILE, (Италия)). Препараты предсердий стимулировали прямоугольными импульсами длительностью 3-5 мсек и амплитудой, на 10-20% превышающей пороговую (электростимулятор «ЭС-50-1», Россия). Силу сокращения и напряжение покоя, развиваемые каждым препаратом после усиления и дифференцирования, регистрировали на быстродействующем самопишущем приборе.

Эффекты исследуемого соединения изучали в диапазоне концентраций 10^-7-10^-5 М. В качестве препарата сравнения был выбран известный негликозидный кардиотонический препарат из группы ингибиторов фосфодиэстеразы - амринон. Рассчитывали IC₅₀ - концентрацию соединения, увеличивающую амплитуду сокращения изолированных предсердий на 50%.

1.5. Изучение острой токсичности

Для вычисления широты терапевтического действия соединения определяли острую токсичность на 50 мышах-самцах при внутрибрюшинном введении. Рассчет величины ЛД₅₀ проводили графически по Миллеру и Тейтнеру [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963. - 152 с.].

1.6. Методы in vivo, использованные для изучения влияния на сократительную активность н функциональные резервы сердца в условиях экспериментальной сердечной недостаточности.

Сердечную недостаточность (CH) моделировали путем подкожного введения изопротеренола дважды с интервалом 24 часа в дозе 80 мг/кг. Контрольным животным вводили изотонический раствор натрия хлорида в эквивалентных объемах. Формирование CH оценивали по изменениям ЭКГ во 2-м стандартном отведении на 2-е сутки у наркотизированных животных (хлоралгидрат, внутрибрюшинно, 400 мг/кг) на компьютерном электрокардиографе «Поли-Спектр 8/В» («Нейрософт», Россия).

Исследования проводили на 24 белых беспородных крысах-самках массой 280-320 г. Животные были разделены на 4 группы: 1 группа - контроль - «интактные» - животные без CH, которым вводили физиологический раствор; 2 группа - «контроль-CH» - животные с CH, которым вводился физиологический раствор; 3 группа - опыт - «CH-бромид I» - животные с CH, которым вводилось соединение I; 4 группа - контроль - «CH-амринон» - животные с CH, которым вводилось препарат сравнения амринон.

В условиях наркоза (хлоралгидрат, внутрибрюшинно, 400 мг/кг), искусственной вентиляции легких, торакотомии, перикардотомии проводили катетеризацию левого желудочка. Для измерения артериального давления катетеризировали левую общую сонную артерию. Введение исследуемых веществ осуществляли через катетер, имплантированный в правую наружную яремную вену.

Изучение влияния вещества на функциональные резервы сердца осуществлялось на крысах с использованием нагрузочной пробы: изменение преднагрузки - нагрузки объемом - быстрое (в течение 2 сек) внутривенное введение животным физиологического раствора из расчета 0,3 мл/на 100 г массы тела.

Регистрация основных показателей кардио- и гемодинамики (максимальное левожелудочковое давление (ЛЖД_макс), скорость сокращения и расслабления миокарда (dp/dt+ и dp/dt-), частоту сердечных сокращений (ЧСС), среднее артериальное давление (АД_ср)) осуществлялась электроманометром на механотронных датчиках с малым объемом смещения (0,05 мл на 250 мм рт.ст.) с помощью компьютерного гемодинамического анализатора на базе программы BEAT (Москва, Россия). Максимальную интенсивность функционирования структур (МИФС) определяли расчетным способом (ЛЖД_макс×(масса левого желудочка + 1/3 межжелудочковой перегородки)/ЧСС) [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. ред. Р.У. Хабриева. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина. - 2005. - 832 с.].

Изучаемые соединения вводили внутривенно в дозе, эквивалентной 2 IC₅₀ (см. табл.1), что составило 0,42 мг/кг для бромида I и 0,94 мг/кг для амринона.

Через 5 минут после введения исследуемых веществ и записи исходных показателей животным проводили нагрузочные пробы. В течение всего периода осуществляли регистрацию основных показателей.

1.7. Методы статистической обработки

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Statistica 6.0. (StatSoft, США) и Excel 2007 (MS Office XP, США). Проводился расчет базовых статистических показателей, характеризующих вариационные ряды (среднее арифметическое значение М, стандартная ошибка средней арифметической m). Результаты исследований оценивали с использованием двухстороннего t-критерия Стьюдента (p<0,05).

Для исследуемого препарата и препарата сравнения экспериментально определены величины IC₅₀ с использованием метода регрессионного анализа в программе Microsoft Excel (пакет Office XP, Microsoft, США).

2. Результаты исследования

При изучении влияния бромида I и амринона на сократительную активность изолированных предсердий крыс было показано дозозовисимое увеличение амплитуды изометрического сокращения. Рассчитаны IC₅₀, которые представлены в таблице 1.

При изучении острой токсичности при внутрибрюшинном введении мышам рассчитана ЛД₅₀. Для оценки широты терапевтического действия на изолированных органах рассчитан терапевтический индекс (табл. 1).

Таким образом, по влиянию на сократительную активность изолированных предсердий крыс бромид I оказался активнее амринона и превосходило его как по величине IC₅₀ в 6 раз, так и по терапевтическому индексу - в 1,8 раза.

При изучении влияния изучаемых соединений на кардио- и гемодинамику у животных с СП при изменении преднагрузки (тест нагрузки объемом) был показан положительный инотропный эффект.

При нагрузке объемом у животных «интактной» группы ЛЖД возрастало максимально на 27,4% на 15-ой секунде наблюдения, скорость сокращения (dp/dt+) - на 15,73%, скорость расслабления (dp/dt-) миокарда - на 16,18%, АД_ср - на 21,14% по сравнению с исходными данными (табл. 2; рис.1-6). Прирост всех показателей в период 10-45 секунды носил достоверный характер по отношению к исходу. ЧСС при этом практически не изменялась. Наблюдалась положительная динамика интенсивности энергетических затрат (МИФС). Максимальный относительный прирост индекса составил 30,3%. Он оказался самым высоким из всех экспериментальных групп на данной модели (рис.6).

В основе изопротереноловой CH лежит развитие токсического миокардита, а также повреждающее действие высокого уровня катехоламинов. Пусковым механизмом развития CH является снижение ударного и минутного объемов. В течение определенного времени компенсаторные механизмы обеспечивают насосную функцию сердца при снижении сократительной способности миокарда, однако возможности их ограничены. При нарушении гемодинамики симпатико-адреналовая система включается одной из первых. Ее действие, реализуемое в основном за счет гиперпродукции норадреналина, направлено на поддержание артериального давления при сниженном ударном выбросе. Это происходит благодаря интенсификации режима работы сердца (при этом отмечается повышение энергетических затрат) и сужения артериол, что еще больше усугубляет нарушения перфузии. Чрезмерная стимуляция катехоламинами адренергических рецепторов и активизация медленных кальциевых каналов циклическим АМФ приводит в дальнейшем к перегрузке митохондрий кальцием, замедлению процессов рефосфорилирования АДФ и истощению запасов креатинфосфата и АТФ, т.е. дальнейшему нарушению процессов сокращения и расслабления миокарда. В результате активизации фосфолипаз и протеаз разрушается клеточная мембрана, что вместе с дефицитом энергии приводит к гибели кардиомиоцитов.

Поэтому у всех животных с CH в исходе изначально наблюдался высокий уровень МИФС по отношению к «интактным» животным.

У животных с CH (2 группа) при увеличении преднагрузки реакция практически отсутствовала. Эффект оказался более поздним. Показатели гемодинамики изменялись незначительно, максимально на 15-30-ой секунде. Так, максимально ЛЖД возрастало на 5,16%, скорость сокращения (dp/dt+) - на 5,27%, скорость расслабления (dp/dt-) миокарда - на 5,18%, АД_ср - на 5,07% по сравнению с исходными данными (табл. 3; рис.1-6). Изменения ЧСС не наблюдалось. Начиная с 45-ой секунды все изучаемые гемодинамические показатели снижались ниже исходного уровня и к концу исследования не восстанавливались. Наблюдалась отрицательная динамика интенсивности энергетических затрат. Прирост основных показателей (ЛЖД, АД, ИФС) в течение всего периода наблюдения статистически достоверно отличался от «интактных» животным (p<0,05).

У животных с CH 3 группы («CH-бромид I»), которым перед проведением пробы внутривенно вводилось соединение I, в исходе, так же, как и у всех животных с CH, изначально наблюдался более высокий уровень МИФС по отношению к «интактным» животным. В условиях проведения нагрузки объемом развился четкий гемодинамический ответ: ЛЖД возрастало максимально на 13,76% на 15-ой секунде наблюдения, скорость сокращения (dp/dt+) - на 13,42%, скорость расслабления (dp/dt-) миокарда - на 12,57%, АД_ср - на 16,47% по сравнению с исходными данными (статистически достоверно, p<0,05) (табл. 4; рис.1-6). ЧСС при этом практически не изменялась. Наблюдалась положительная динамика интенсивности энергетических затрат (МИФС). Максимальный относительный прирост индекса составил 15,03%.

У животных с CH 4 группы («CH-амринон»), которым перед проведением пробы внутривенно вводился амринон, в исходе, так же, как и у всех животных с CH, изначально наблюдался более высокий уровень МИФС по отношению к «интактным» животным. В условиях проведения нагрузки объемом гемодинамический ответ развился, однако оказался менее выраженным по продолжительности. На 15-ой секунде наблюдения ЛЖД возрастало максимально на 9,12%, скорость сокращения (dp/dt+) - на 11,47%, скорость расслабления (dp/dt-) миокарда - на 7,22%, АД_ср - на 4,23% по сравнению с исходными данными (статистически достоверно, p<0,05) (табл. 5; рис.1-6). ЧСС при этом практически не изменялась. Наблюдалась положительная динамика интенсивности энергетических затрат (МИФС). Максимальный относительный прирост индекса составил 8,79%.

Таким образом, показано, что бромид I (0,42 мг/кг) и амринон (0,94 мг/кг) оказывают кардиотоническое действие у животных с CH. В условиях нагрузки объемом их внутривенное введение приводит к увеличению сократимости миокарда в систолу и скорости его расслабления в диастолу. При этом бромид I превосходит амринон по основным показателям сократимости миокарда (ЛЖД, dp/dt+, dp/dt-, МИФС) (рис.1-6) как по максимальным значениям прироста на 50,88; 17,00; 74,09 и 70,99% соответственно, так и выраженности эффекта. Обращает внимание тот факт, что хотя оба соединения усиливают инотропную функцию сердца, однако бромид I улучшает диастолическую функцию, нарушение которой играет важную роль в патогенезе CH более выраженно. Изучаемые вещества по отношению к группе с CH способствовают увеличению сократимости и интенсификации энергетических затрат без увеличения ЧСС. Это способствует более экономичному расходованию энергетических трат сердца в условиях CH.

На рис.1 показано влияние бромида I и амринона на динамику левожелудочкового давления в тесте нагрузки объемом у животных с экспериментальной CH.

На рис.2 показано влияние бромида I и амринона на динамику скорости сокращения (dp/dt+) в тесте нагрузки объемом у животных с экспериментальной CH.

На рис.3 показано влияние бромида I и амринона на динамику скорости расслабления (dp/dt-) в тесте нагрузки объемом у животных с экспериментальной CH.

На рис.4 показано влияние бромида I и амринона на динамику среднего артериального давления в тесте нагрузки объемом у животных с экспериментальной CH.

На рис.5 показано влияние бромида I и амринона на динамику частоты сердечных сокращений (ЧСС) в тесте нагрузки объемом у животных с экспериментальной CH.

На рис.6 показано влияние бромида I и амринона на динамику интенсивности энергетических затрат сердца в тесте нагрузки объемом у животных с экспериментальной CH.

В таблице 2 показано изменение показателей кардио- и гемодинамики в условиях нагрузки объемом у интактных животных.

В таблице 3 показано изменение показателей кардио- и гемодинамики в условиях нагрузки объемом у животных с сердечной недостаточностью.

В таблице 4 показано изменение показателей кардио- и гемодинамики в условиях нагрузки объемом у животных с сердечной недостаточностью при внутривенном введении бромида I в дозе 0,42 мг/кг.

В таблице 5 показано изменение показателей кардио- и гемодинамики в условиях нагрузки объемом у животных с сердечной недостаточностью при внутривенном введении амринона в дозе 0,94 мг/кг.

Выводы:

1. При изучении влияния бромида I и амринона в диапазоне концентраций 1×10^-7-1×10^-5 М на сократительную активность изолированных предсердий крыс показано дозозависимое увеличение амплитуды изометрического сокращения. Бромид I превосходит амринон по величине IC₅₀ в 6 раз, по терапевтическому индексу - в 1,8 раза.

2. В условиях компенсированной сердечной недостаточности бромид I в дозе 0,42 мг/кг и амринон в дозе 0,94 мг/кг при увеличении преднагрузки оказывают кардиотоническое действие. Бромид I превосходит амринон по максимальным значениям прироста ЛЖД на 50,88%, скорости увеличения сократимости миокарда - 17,00% и скорости его расслабления - 74,09%, по динамике интенсивности энергетических затрат - 70,99%.