КОМПОЗИЦИИ ПЕПТИДОВ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Родственные заявки

Эта заявка утверждает преимущество по 35 U.S.C. §119(e) предварительной патентной заявки США с регистрационным номером 61/051038 от 7 мая 2008, раскрытие которой включено здесь посредством ссылки во всей своей полноте.

Область изобретения

В общих чертах, настоящее изобретение касается композиций пептидов, полипептидов, белков, их аналогов и производных и способа их получения.

Предпосылки изобретения

Для консервативного лечения широко используются разнообразные биологически активные пептиды, полипептиды и белки. Для большинства консервативных способов лечения существует необходимость обеспечения некоторого уровня биологически активных пептидов или белков в течение длительного времени у животных или людей для получения стабильного терапевтического эффекта. Кроме того, биологически активные пептиды или белки также должны храниться в течение длительного периода времени и еще сохранять свою активность. Однако, многие встречающиеся в природе и синтетические пептиды и белки, а также их аналоги демонстрируют тенденцию к образованию гелей, агрегатов, фибрилл, димеров, других полимеров, коагулятов и т.д. В некоторых случаях образовавшийся материал может возвращаться обратно в активную мономерную форму. В других случаях измененное состояние может быть постоянным и представлять собой деградированное состояние. Некоторые типичные биологически активные пептиды включают аналоги инсулина, глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH). Нестабильность пептидов стала существенным барьером для получения, обработки, хранения и доставки этих пептидов.

На сегодняшний день раскрыто несколько способов, которые можно применять для стабилизации раствора пептидов или белков. Например, в патенте США № 6124261 описан неводный полярный апротонный пептидный состав, который можно применять для стабилизации пептида. В другом примере можно использовать цитратный буферный агент для снижения гелеобразования белка, ацилированного жирной кислотой. См. патент США № 5631347.

Однако вследствие разнородности биологически активных пептидов и белков сохраняется потребность в поиске новых композиций пептидов или белков с улучшенной стабильностью и способов получения композиций пептидов или белков.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение касается композиций, содержащих терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного пептида, полипептида, белка, их аналога или производного и достаточное количество, по меньшей мере, одного стабилизирующего агента для улучшения стабильности пептида, полипептида, белка, их аналога или производного в растворе, где, по меньшей мере, один стабилизирующий агент представляет собой соль жирной кислоты со средней длиной цепи, или сложный эфир, простой эфир или производное жирной кислоты со средней длиной цепи, и имеет длину углеродной цепи примерно от 4 до примерно 20 атомов углерода или является поверхностно-активным агентом. В некоторых вариантах, по меньшей мере, один пептид, полипептид, белок, их аналог или производное представляет собой инсулин или его аналог или производное. В одном варианте, по меньшей мере, один пептид, полипептид, белок, их аналог или производное представляет собой глюкагоноподобный пептид (GLP) или его аналог или производное. В другом варианте стабилизирующий агент выбран из группы, включающей каприлат натрия, капрат натрия и лаурат натрия.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, обеспечены способы получения композиции, по меньшей мере, одного пептида, полипептида, белка, их аналога или производного. В некоторых вариантах способы включают смешивание пептида, полипептида, белка, их аналога или производного с достаточным количеством, по меньшей мере, одного стабилизирующего агента для улучшения стабильности пептида, полипептида, белка, их аналога или производного, и стабилизирующий агент представляет собой соль жирной кислоты со средней длиной цепи или сложный эфир, простой эфир или производное жирной кислоты со средней длиной цепи, и имеет длину углеродной цепи примерно от 4 до примерно 20 атомов углерода. В одном варианте стабилизирующий агент, представляющий собой соль жирной кислоты со средней длиной цепи, имеет длину углеродной цепи примерно от 8 до 14 атомов углерода.

Краткое описание фигур

Следующие фигуры составляют часть данного описания и включены с целью дополнительной демонстрации некоторых аспектов настоящего изобретения. Изобретение можно лучше понять, обращаясь к одному или большему количеству этих фигур в комбинации с подробным описанием представленных здесь специфических вариантов.

На фигуре 1 представлена таблица, описывающая получение различных партий ацилина.

На фигуре 2 показан внешний вид 9% и 16,7% образцов ацилина из различных партий ацилина в пропиленгликоле.

На фигуре 3 показан внешний вид 0,5% и 1% образцов ацилина из различных партий ацилина в воде.

На фигуре 4(a) показан внешний вид микроэмульсий ацилина при дозе 5 мг и 10 мг из различных партий ацилина.

На фигуре 4(b) показан состав в виде микроэмульсии.

На фигуре 5 графически продемонстрированы результаты сравнения гелеобразования образцов ацилина 0,1 мг/мл с 1% и 0% Tween 80.

На фигуре 6 графически продемонстрированы результаты сравнения гелеобразования образцов ацилина 0,1 мг/мл, содержащих 5 мг/мл, 1 мг/мл, 0,1 мг/мл и 1% Tween 80.

На фигуре 7 графически продемонстрированы результаты сравнения гелеобразования образцов ацилина 0,1 и 0,01 мг/мл, содержащих 1% и 1 мг/мл Tween 80.

На фигуре 8 графически продемонстрированы результаты сравнения гелеобразования образцов ацилина 0,01 мг/мл, содержащих 0,1%, 0,5% и 1% Tween 80.

На фигуре 9 графически продемонстрирована корреляция между концентрацией капрата натрия и гелеобразованием ацилина.

Фигура 10(a) иллюстрирует состав в виде микроэмульсии 1-55% Capmul MCM. Фигура 10(b) иллюстрирует состав в виде микроэмульсии 2-45% Capmul PG-8. Фигура 10(c) иллюстрирует состав в виде микроэмульсии 3-55% Capmul MCM C10.

На фигуре 11 графически продемонстрированы результаты сравнения относительной биодоступности различных составов ацилина.

На фигуре 12 графически продемонстрированы результаты сравнения относительной биодоступности (1) энтеросолюбильных таблеток, содержащих 10 мг ацилина, по сравнению с образцом ацилина без поверхностно-активного агента и (2) энтеросолюбильных таблеток, содержащих 10 мг ацилина, по сравнению с образцом, содержащим 5 мг ацилина и капрат натрия.

Фигура 13(a) иллюстрирует корреляцию % выделения инсулина из составов инсулина с капратом натрия или без него.

Фигура 13 (b) иллюстрирует % выделения инсулина из инсулиновых составов с каприновой кислотой.

Подробное описание изобретения

Что касается приведенного здесь описания и методологий, теперь вышеизложенные и другие аспекты настоящего изобретения будут описаны более подробно. Надо понимать, что изобретение можно реализовать в различных формах и не следует его толковать как ограниченное приведенными здесь далее вариантами. Скорее эти варианты приведены для того, чтобы данное описание было исчерпывающим и полным и полностью сообщало область изобретения специалистам в данной области.

Все патенты, патентные заявки и публикации, на которые здесь ссылаются, включены посредством ссылок во всей своей полноте. В случае противоречий, определяющей является терминология настоящего описания.

Терминология, применяемая здесь при описании изобретения, приведена только с целью описания конкретных вариантов и не предназначена для ограничения изобретения. Предполагается, что используемые в описании вариантов изобретения и в приложенной формуле изобретения формы единственного числа включают также формы множественного числа, если контекст ясно не указывает другое. Также используемое здесь выражение "и/или" относится и охватывает любую или все возможные комбинации одного или более ассоциированных перечисленных пунктов. Кроме того, используемое здесь выражение "примерно" в отношении измеряемого значения, например, количества соединения, дозы, времени, температуры и подобного означает, что включены отклонения в 20%, 10%, 5%, 1%, 0,5% или даже 0,1% от определяемого количества. Пока не определено по-другому, все используемые в описании термины, включая технические и научные термины, имеют такие же значения, как общепринято у специалистов в области, к которой принадлежит это изобретение.

Используемый здесь термин "спирт" обозначает органическое соединение, в котором одна или более гидроксильных (OH) групп присоединены к атомам углерода (C) вместо атомов водорода (H). В некоторых вариантах спирт содержит 1-6 атомов углерода. Еще в других вариантах спирт содержит 1-4 атома углерода. Типичные спирты включают, но не ограничены этим, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол, пентанол, гексанол.

Используемый здесь термин "гелеобразование" означает, что представляющее интерес соединение подвергается агрегации с образованием фибрилл, димеров, полимеров большей длины, коагулятов или структур, которые могут вызывать образование коллоидной структуры или геля. Используемое в настоящей заявке выражение "вязкость смеси" можно применять к представляющему интерес соединению в водном растворе или в твердой массе.

"Гелеобразование" может протекать в разной степени и происходить таким образом, что не будет детектироваться обычными способами. Например, может не происходить увеличения вязкости или изменений реологических свойств раствора. Однако материал, получаемый при гелеобразовании (здесь далее "гель"), можно удалить физическими способами, например, фильтрованием и, таким образом, детектировать аналитическими методами, известными специалистам в данной области. Присутствие гелей может вызывать существенные проблемы при разработке форм для различных способов введения. Например, если часть методик получения лекарственных веществ составляет обработка желатинированной системы с целью получения порошков лекарств, то в процессе обработки может образоваться ксерогель. Используемый здесь термин "ксерогель" обозначает твердое вещество, образовавшееся из геля после удаления жидкости из желатинированной системы. Порошок, полученный из желатинированной системы, содержащей ксерогель, может иметь характеристики, существенно отличающиеся от характеристик порошков, получаемых из растворов, которые не содержат желатинированного материала. В некоторых ситуациях получаемый порошок теряет биологическую активность. Следовательно, образование гелей потенциально может давать вредные эффекты либо на стадии обработки лекарственного вещества, либо на стадии получения дозированной формы, либо на стадии хранения.

Степень агломерации или коалесценции, результатом которой является образование геля, можно определить различными способами, известными специалистам в данной области, например, микро- или макрофильтрованием с последующим исследованием фильтрата, центрофугированием с последующим исследованием супернатанта или различными способами оптического поглощения или дифракции, включая способы с применением методов поглощения или дифракции видимого или УФ-света или методы на базе лазеров. Также можно применять способы определения физических характеристик жидкости, например, поверхностного натяжения, понижения температуры замерзания, вязкости или определения других коллигативных свойств. Степень образования ксерогеля можно определить посредством диспергирования материала в воде и использования описанных здесь методик или прямым определением на порошке способами, известными специалистам в данной области, в том числе, методом рентгеновской дифракции порошка, ИК спектроскопии или другими методами, известными в данной области, которые можно применять на порошковых материалах.

Используемое здесь выражение "снижение гелеобразования" обозначает нарушение, замедление или исключение образования соединением геля. В ситуации, когда гелеобразование является обратимым, выражение "снижение гелеобразования" также обозначает обратное превращение геля в мономерную форму соединения, которая сохраняет его биологическую активность. Используемое здесь выражение "агент, предотвращающий гелеобразование" относится к агенту, соединению, композиции или их комбинации, которая может ингибировать гелеобразование, по меньшей мере, 50% соединения, представляющего интерес, если используют достаточное количество агента, предотвращающего гелеобразование. В некоторых вариантах агент, предотвращающий гелеобразование, может ингибировать гелеобразование, по меньшей мере, 80% соединения, представляющего интерес, если используют достаточное количество агента, предотвращающего гелеобразование. В некоторых вариантах агент, предотвращающий гелеобразование, может ингибировать гелеобразование, по меньшей мере, 90% соединения, представляющего интерес, если используют достаточное количество агента, предотвращающего гелеобразование.

Используемое здесь выражение "терапевтически эффективное" или "терапевтически приемлемое" количество относится к количеству, которое будет давать терапевтически полезную реакцию у пациента. Терапевтически полезная реакция может обеспечить некоторое облегчение, смягчение или ослабление, по меньшей мере, одного клинического симптома у пациента. Специалисты в данной области оценят, что терапевтически полезная реакция не должна быть полной или целебной, пока пациенту обеспечивается некоторое преимущество. В некоторых вариантах пациентом является животное. В некоторых вариантах пациентом является человек.

Используемое здесь выражение "смешивающийся с водой растворитель" обозначает растворитель, который может смешиваться с водой с образованием раствора. Смешивающиеся с водой растворители можно использовать для создания гидрофильной фазы.

Настоящее изобретение касается композиций, в основном содержащих или содержащих терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного пептида, полипептида, белка, их аналогов или производных и достаточное количество, по меньшей мере, одного стабилизирующего агента для улучшения стабильности пептида, полипептида, белка, их аналогов или производных. Используемое здесь выражение "стабилизирующий агент" представляет агент, который улучшает стабильность описанного здесь пептида, полипептида, белка, их аналогов или производных.

В некоторых вариантах, по меньшей мере, один стабилизирующий агент представляет собой соль жирной кислоты со средней длиной цепи, сложный эфир, простой эфир или производное жирной кислоты со средней длиной цепи и имеет длину углеродной цепи примерно от 4 до примерно 20 атомов углерода. В некоторых вариантах, по меньшей мере, один стабилизирующий агент является поверхностно-активным агентом.

Настоящее изобретение касается композиций, которые сохраняют стабильность описанного здесь пептида, полипептида, белка, их аналогов или производных в течение времени, достаточного для хранения, обработки и/или введения с целью лечения. Одним способом определения стабильности является определение процентного содержания пептида, полипептида, белка, их аналогов или производных, которое сохраняется в конкретных условиях. Используемое здесь выражение "пептид, полипептид, белок, их аналог или производное сохраняется" обозначает, что пептид, полипептид, белок, их аналог или производное не образует гели, агрегаты, фибриллы, димеры, другие полимеры, коагуляты, а скорее сохраняется в виде мономера, или сохраняет свою биологическую активность в течение некоторого периода времени. В одном варианте в композиции по настоящему изобретению сохраняется, по меньшей мере, примерно 50% пептида, полипептида, белка, их аналогов или производных, если композиция стоит при температуре около 37°C в течение, по меньшей мере, примерно 24 час. В некоторых вариантах в композиции по настоящему изобретению сохраняется, по меньшей мере, примерно 80% пептида, полипептида, белка, их аналогов или производных, если композиция стоит при температуре около 37°C в течение, по меньшей мере, примерно 24 час. В некоторых вариантах в композиции по настоящему изобретению сохраняется, по меньшей мере, примерно 90% пептида, полипептида, белка, их аналогов или производных, если композиция стоит при температуре около 37°C в течение, по меньшей мере, примерно 24 час. В некоторых вариантах в композиции по настоящему изобретению сохраняется, по меньшей мере, примерно 95% пептида, полипептида, белка, их аналогов или производных, если композиция стоит при температуре около 37°C в течение, по меньшей мере, примерно 24 час. В некоторых вариантах стабильность улучшается, если снижается гелеобразование пептида, полипептида, белка, их аналогов или производных.

Описанные здесь композиции можно непосредственно использовать для хранения, обработки или введения. По-другому, композицию также можно использовать для смешивания с подходящей средой (например, растворителем, микроэмульсией или твердой массой) для хранения, обработки или введения. В ситуациях, когда используют среду, стабильность пептида, полипептида, белка, их аналогов или производных в среде повышается, как здесь описано.

В некоторых вариантах стабилизирующий агент представляет собой агент, предотвращающий гелеобразование. В одном варианте настоящее изобретение касается композиций, содержащих терапевтически эффективное количество одного или более пептидов, полипептидов, белков, их аналогов или производных и достаточное количество, по меньшей мере, одного агента, предотвращающего гелеобразование, для снижения гелеобразования пептида, полипептида, белка, их аналогов или производных.

В одном варианте, степени растворения стабилизирующего агента и пептида, полипептида, белка, их аналогов или производных в композиции по существу одинаковы.

I. Пептид, полипептид, белок, их аналоги и производные

Настоящее изобретение можно применять к любому пептиду, полипептиду, белку, аналогу или производному, которое обладает тенденцией к агрегации, димеризации, полимеризации, коагуляции, гелеобразованию или фибрилляции. Аналоги, производные и фармацевтически приемлемые соли любых пептидов, полипептидов или белков включены в эти термины. Используемое здесь выражение "тенденция к агрегации, димеризации, полимеризации, коагуляции, гелеобразованию или фибрилляции" означает, что, по меньшей мере, 50% соединения, представляющего интерес, претерпевает агрегацию с образованием фибрилл, димеров, полимеров, коагулятов или структур, в результате чего в системе образуется коллоидная структура или гель, если система стоит при определенной температуре (например, 37°C в течение некоторого периода времени (например, по меньшей мере, примерно 24 час.).

В некоторых вариантах, по меньшей мере, один пептид, полипептид, белок, их аналог или производное представляет собой инсулин или его аналог или производное.

В одном варианте, по меньшей мере, один пептид, полипептид, белок, их аналог или производное представляет собой глюкагоноподобный пептид (GLP) или его аналог или производное. В другом варианте, по меньшей мере, один GLP выбран из группы, включающей GLP-1, аналоги GLP-1, их производные, GLP-2, аналоги GLP-2, их производные и эксендин-4, его аналоги и производные.

Более типичные пептиды, полипептиды, белки, их аналоги или производные включают, но не ограничены этим, агонисты и антагонисты GnRH, соматостатин, ACTH, кортикотропин-рилизинг-фактор, ангиотензин, кальцитонин, желудочный ингибиторный пептид, гормон роста, рилизинг-фактор гормона роста, гипофизарный аденилат, эксендин, эксендин-3, пептид, активирующий циклазу, секретин, энтерогастрин, соматостатин, соматотропин, соматомедин, паратироидный гормон, тромбопоэтин, эритропоэтин, гипоталамические рилизинг-факторы, пролактин, тироид-стимулирующие гормоны, эндорфины, энкефалины, вазопрессин, опиоиды и их аналоги, супероксиддисмутазу, интерферон, аспарагиназу, аргиназу, аргининдеаминазу, аденозиндеаминазу, рибонуклеазу, FVII, FXIII, смесь FVII и FXIII, IL-20, IL-21, IL-28a, IL-29, IL-31, их аналоги и производные.

В некоторых вариантах, по меньшей мере, один пептид, полипептид, белок, аналог или производное содержит разнообразные соединения, родственные GnRH, которые имеют тенденцию к гелеобразованию. Используемое здесь выражение "тенденция к гелеобразованию" означает, что, по меньшей мере, 50% соединения претерпевает агрегацию с образованием фибрилл, димеров, полимеров, коагулятов или структур, в результате чего в системе может происходить образование коллоидной структуры или геля, если система стоит при определенной температуре (например, 37°C) в течение некоторого периода времени (например, по меньшей мере, примерно 2 час.). Используемые здесь соединения, родственные GnRH, включают и антагонисты GnRH, и агонисты GnRH. В некоторых вариантах настоящее изобретение можно применять к антагонистам GnRH. В некоторых вариантах настоящее изобретение включает, но не ограничено этим, следующие антагонисты GnRH: ацилин (Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser4Aph(Ac)-D4Aph(Ac)-Leu-ILys-Pro-DAla-NH₂), ацетил-β-[2-нафтил]-D-Ala-D-p-хлор-Phe-β-[3-пиридил]-D-Ala-Ser-Nε-[никотиноил]-Lys-Nε-[никотиноил]-D-Lys-Leu-Nε-[изопропил]-Lys-Pro-D-Ala-NH₂ (также обозначаемый здесь как Antide), ацетил-D2Nal1, D4C1Phe2, D3Pal3, ARg5, Dglu6 (AA) (также обозначаемый здесь как NalGlu), ацетил-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-Aph(Ac)-D-Aph(Ac)-Leu-Lys(lpr)-Pro-D-Ala-NH₂, абареликс (Specialty European Pharma, Dusseldorf, Germany), Nal-Lys, синарел, (Searle Peapack, N.J.), ганиреликс (Orgalutron/Antagon) (Organan, West Orange, N.J.), цетрореликс 1 (Aeterna Zentaris Inc, Frankfurt, Germany), цетротид, азалин B, длительнодействующие аналоги GnRH нового поколения, включающие п-уреидо-фенилаланины в положениях 5 и 6 (например, дегареликс), FE200486, Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser-4Aph(L-гидрооротил)-D4Aph(карбамоил)-Leu-ILys-Pro-DAla-NH₂ (ацетатной солью которого является FE200486), Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser-4Aph(Atz)-D4Aph(Atz)-Leu-ILys-Pro-DAla-NH₂, где Atz представляет собой 3′-амино-1H-1′,2′,4′-триазол-5′-ил, и антагонисты, описанные в патентах США №№5506207, 5821230, 5998432, 6156772, 6156767, 6150522, 6150352, 6147088, 6077858, 6077847, 6025366, 6017944, 6004984, 6214798 и 6875843. В некоторых вариантах антагонисты GnRH по настоящему изобретению имеют тенденцию к гелеобразованию в присутствии ионов. В некоторых вариантах, по меньшей мере, один антагонист GnRH выбран из группы, включающей ацилин, абареликс, азалин B, цетрореликс, ганиреликс, тевереликс, дегареликс, антид, орнтид и антагонисты GnRH, описанные в патенте США №7098305.

В одном варианте, по меньшей мере, один антагонист GnRH выбран из группы, включающей абареликс, цетрореликс, дегареликс, ганиреликс и их фармацевтически приемлемые соли.

Используемый здесь в описании и формуле изобретения термин "абареликс" обозначает соединение, имеющее структуру формулы I

Формула 1

IUPAC-название соединения формулы I ацетил-D-β-нафтилаланил-D-4-хлорфенилаланил-D-3-пиридилаланил-L-серил-L-N-метил-тирозил-D-аспарагил-L-лейцил-L-N(e)-изопропил-лизил-L-пролил-D-аланил-амид. Термин "абареликс" включает соединение формулы I, его фармацевтически приемлемые соли и их равновесные смеси. Термин "абареликс" также включает кристаллические, гидратированные или сольватированные кристаллические и аморфные формы соединения формулы I и его фармацевтически приемлемых солей.

Используемый здесь в описании и формуле изобретения термин "цетрореликс" обозначает соединение, имеющее структуру формулы II.

Формула II

IUPAC-название соединения формулы II ацетил-D-3-(2′-нафтил)-аланин-D-4-хлорфенилаланин-D-3-(3′-пиридил)-аланин-L-серин-L-тирозин-D-цитрулин-L-лейцин-L-аргинин-L-пролин-D-аланин-амид. Термин "цетрореликс" включает соединение формулы II, его фармацевтически приемлемые соли и их равновесные смеси. Термин "цетрореликс" также включает кристаллические, гидратированные или сольватированные кристаллические и аморфные формы соединения формулы II и его фармацевтически приемлемых солей.

Используемый здесь в описании и формуле изобретения, термин "дегареликс" обозначает соединение, имеющее структуру формулы III.

Формула III

IUPAC-название соединения формулы III N-ацетил-3-(нафтален-2-ил)-D-аланил-4-хлор-D-фенилаланил-3-(пиридин-3-ил)-D-аланил-L-серил-4-((((4S)-2,6-диоксогексагидропиримидин-4-ил)карбонил)-амино)-L-фенилаланил-4-(карбамоиламино)-D-фенилаланил-L-лейцил-N6-(1-метилэтил)-L-лизил-L-пролил-D-аланинамид. Оно также известно как FE-200486. Термин "дегареликс" включает соединение формулы III, его фармацевтически приемлемые соли и их равновесные смеси. Термин "дегареликс" также включает кристаллические, гидратированные или сольватированные кристаллические и аморфные формы соединения формулы III и его фармацевтически приемлемых солей.

Используемый здесь в описании и формуле изобретения термин "ганиреликс" обозначает соединение, имеющее структуру формулы IV.

Формула IV

IUPAC-название соединения формулы IV (2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-ацетамидо-3-нафтален-2-илпропаноил]амино]-3-(4-хлорфенил)пропаноил]амино]-3-пиридин-3-илпропаноил]амино]-3-гидроксипропаноил]амино]-3-(4-гидроксифенил)пропаноил]амино]-6-[бис(этиламино)метилиденамино]гексаноил]амино]-4-метилпентаноил]амино]-6-[бис(этиламино)метилиденамино]гексаноил]-N-[(2R)-1-амино-1-оксопропан-2-ил]пирролидин-2-карбоксамид. Термин "ганиреликс" включает соединение формулы IV, его фармацевтически приемлемые соли и их равновесные смеси. Термин "ганиреликс" также включает кристаллические, гидратированные или сольватированные кристаллические и аморфные формы соединения формулы IV и его фармацевтически приемлемых солей.

В некоторых вариантах настоящее изобретение можно применять к агонистам GnRH, которые имеют тенденцию к гелеобразованию. Типичные агонисты GnRH включают, но не ограничены этим, гистрелин, лейпролид и госерелин.

Выражения "соединение, родственное GnRH", "антагонист GnRH" и "агонист GnRH" включают все их формы, в том числе стереоизомеры, энантиомеры, диастереомеры, рацемические смеси и их производные, например, соли, кислоты, сложные эфиры и подобное. Соединение можно получить в любом подходящем фазовом состоянии, включая твердое, жидкое состояние, раствор, суспензию и подобное. Если получают твердое вещество в виде частиц, то частицы могут иметь любой подходящий размер или морфологию и принимать одну или более кристаллических, полукристаллических и/или аморфных форм.

Пептид, полипептид, белок, их аналоги или производные, применяемые в настоящем изобретении, могут присутствовать в любом количестве, которое достаточно для получения терапевтического эффекта, и, если применимо, могут присутствовать по существу в виде одного оптически чистого энантиомера или в виде смеси энантиомеров, рацемической или другой. Специалистам в данной области понятно, что фактическое количество пептида, полипептида, белка, аналогов или производных, используемое в композиции, зависит от эффективности выбранного обсуждаемого соединения.

Описанные здесь пептиды, полипептиды, белки, аналоги или производные можно получить из коммерческих источников или можно приготовить согласно способам, известным специалистам в данной области. Используемые в настоящем изобретении антагонисты GnRH можно получить, применяя способ, известный рядовым специалистам в данной области, или способ, описанный в настоящем изобретении. Например, ацилин можно получить согласно способу, описанному в патенте США №5506207.

II. Стабилизирующие агенты

Количество применяемого в настоящем изобретении стабилизирующего агента может широко варьироваться. Например, количество может зависеть от индивидуальных стабилизирующих агентов, систем растворителей и других компонентов в композиции. Обычно, количество стабилизирующего агента должно быть достаточно для улучшения стабильности пептида, полипептида, белка, их аналогов или производных в системе, чтобы сохранялось, по меньшей мере, 50% пептида, полипептида, белка, их аналога или производного, если композиция стоит при 37°C в течение, по меньшей мере, примерно 24 час. В некоторых вариантах, количество стабилизирующего агента должно быть достаточно для улучшения стабильности пептида, полипептида, белка, их аналога или производного в системе, чтобы сохранялось, по меньшей мере, 80% пептида, полипептида, белка, их аналога или производного, если композиция стоит при 37°C в течение, по меньшей мере, примерно 24 час. В других вариантах количество агента, предотвращающего гелеобразование, должно быть достаточно для улучшения стабильности пептида, полипептида, белка, их аналога или производного в системе, чтобы сохранялось, по меньшей мере, 90% пептида, полипептида, белка, их аналога или производного, если композиция стоит при 37°C, по меньшей мере, в течение примерно 24 час. В некоторых вариантах, концентрация стабилизирующего агента в композиции, по меньшей мере, равна или превышает CMC (критическую концентрацию мицеллообразования) стабилизирующего агента в композиции.

A. Жирная кислота со средней длиной цепи и ее производные

В некоторых вариантах, по меньшей мере, один стабилизирующий агент представляет собой соль жирной кислоты со средней длиной цепи или сложный эфир, простой эфир или производное жирной кислоты со средней длиной цепи и имеет длину углеродной цепи от 4 до 20 атомов углерода. В некоторых вариантах, по меньшей мере, один стабилизирующий агент представляет собой соль жирной кислоты со средней длиной цепи или сложный эфир, простой эфир или производное жирной кислоты со средней длиной цепи и имеет длину углеродной цепи от 6 до 20 атомов углерода. В некоторых вариантах длина углеродной цепи составляет от 8 до 14. В некоторых вариантах, по меньшей мере, один стабилизирующий агент представляет собой соль жирной кислоты со средней длиной цепи и имеет длину углеродной цепи от 8 до 14 атомов углерода. В некоторых вариантах, по меньшей мере, один стабилизирующий агент представляет собой соль жирной кислоты со средней длиной цепи или сложный эфир, простой эфир или производное жирной кислоты со средней длиной цепи и имеет длину углеродной цепи от 6 до 20 атомов углерода; при условии, что (i) если стабилизирующий агент представляет собой сложный эфир жирной кислоты со средней длиной цепи, то указанная длина цепи от 6 до 20 атомов углерода относится к длине цепи карбоксилатной части, и (ii) если стабилизирующий агент представляет собой простой эфир жирной кислоты со средней длиной цепи, то, по меньшей мере, одна алкоксигруппа имеет длину углеродной цепи от 6 до 20 атомов углерода. В другом варианте, по меньшей мере, один стабилизирующий агент представляет собой соль жирной кислоты со средней длиной цепи или сложный эфир, простой эфир или производное жирной кислоты со средней длиной цепи, которое является твердым при комнатной температуре и которое имеет длину углеродной цепи от 8 до 14 атомов углерода; при условии, что (i) если стабилизирующий агент представляет собой сложный эфир жирной кислоты со средней длиной цепи, то указанная длина цепи от 8 до 14 атомов углерода относится к длине цепи карбоксилатной части, и (ii) если стабилизирующий агент представляет собой простой эфир жирной кислоты со средней длиной цепи, то, по меньшей мере, одна алкоксигруппа имеет длину углеродной цепи от 8 до 14 атомов углерода. В некоторых вариантах, по меньшей мере, один стабилизирующий агент представляет собой натриевую соль жирной кислоты со средней длиной цепи, причем жирная кислота со средней длиной цепи имеет длину углеродной цепи от 8 до 14 атомов углерода. В некоторых вариантах стабилизирующий агент является твердым при комнатной температуре. В другом варианте, по меньшей мере, один стабилизирующий агент выбран из группы, включающей каприлат натрия, капрат натрия и лаурат натрия. В одном варианте, по меньшей мере, один стабилизирующий агент представляет собой капрат натрия.

B. Поверхностно-активные агенты

В некоторых вариантах, по меньшей мере, один стабилизирующий агент является поверхностно-активным агентом. Используемое здесь выражение "поверхностно-активный агент" относится к агенту, который снижает поверхностное натяжение среды, в которой он растворен, и/или межфазное натяжение с другими фазами, и, соответственно, адсорбируется непосредственно на поверхностях раздела жидкость/пар и/или других. Применяемые в настоящем изобретении поверхностно-активные агенты включают ионные агенты, например, катионогенные, анионогенные или цвиттерионные агенты и неионные агенты или их смеси.

Примеры катионогенных поверхностно-активных агентов включают, но не ограничены этим, бензалконийхлорид, дицетиламмонийхлорид, цетилдиметилэтиламмонийбромид, цетилпиридинийхлорид и соли указанных выше поверхностно-активных агентов.

Примеры анионогенных поверхностно-активных агентов включают, но не ограничены этим, стеароиллактилат натрия, гидрированный лецитин, лаурилсульфат натрия, C_8-32 жирные кислоты и их соли; холевая кислота и ее производные, например, дезоксихолат и соли, урсодезоксихолевая кислота и таурохолевая кислота; C_8-56 сложные диэфиры винной кислоты; фосфолипиды, такие как фосфатидная кислота и фосфатидилсерин; C_5-29 сложные моноэфиры молочной кислоты; C_8-20 сульфонаты, включая алкил-, олефин- и алкиларил-производные; тридецил- и додецилбензол сульфоновые кислоты; и производные C_5-33 саркозина и бетаина.

Примеры цвиттерионных поверхностно-активных агентов включают, но не ограничены этим, фосфолипиды, такие как лецитин, фосфатидилэтаноламин, сфингомиелины, додецилбетаин, додецилдиметиламиноксид, кокамидопропилбетаин и кокоамфоглицинат.

Примеры неионогенных поверхностно-активных агентов включают, но не ограничены этим, стеареты; полиэтиленгликоль (PEG); полисорбаты (например, Tween 80); цетеарилглюкозид; различные коммерчески доступные сорбитаны и их производные, например, сорбитан гексастеарат этоксилат EO 6 моль, сорбитан изостеарат, сорбитан лаурат, сорбитан моноизостеаратэтоксилат EO 20 моль, сорбитанмонолауратэтоксилат EO 20 моль, сорбитанмоноолеатэтоксилат EO 20 моль, сорбитан монопальмитатэтоксилат EO 20 моль, сорбитанмоностеаратэтоксилат EO 20 моль, сорбитанмоностеаратэтоксилат EO 6 моль, сорбитанолеат, сорбитанпальмитат, сорбитансесквиолеат, сорбитанстеарат, сорбитантетраолеатэтоксилат EO 30 моль, сорбитантетраолеатэтоксилат EO 40 моль, сорбитантетраолеатэтоксилат EO 6 моль, сорбитантетрастеаратэтоксилат EO 60 моль, сорбитантриолеатэтоксилат EO 20 моль, сорбитантриолеат, сорбитантристеаратэтоксилат EO 20 моль и сорбитантристеарат; этоксилированное касторовое масло, C_5-29 моноглицериды и их этоксилированные производные; C_15-60 диглицериды и их полиоксиэтиленовые производные, имеющие от 1 до 90 групп POE; C_10-40 сложные эфиры (10-40 атомов углерода в спирте) жирных кислот с длинной цепью (жирные кислоты имеют 16 и более атомов углерода); C_10-40 спирты; стерины, такие как холестерин, эргостерин и его С_2-24 сложные эфиры; C_8-96 этоксилированное жирные сложные эфиры; C_14-130 жирные сложные эфиры сахарозы и их полиоксиэтиленовые (POE) производные, имеющие от 0 до 90 групп POE, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, сорбитгексаолеат POE (50).

В некоторых вариантах, по меньшей мере, один поверхностно-активный агент выбран из группы, включающей лаурилсульфат натрия, полисорбатные поверхностно-активные агенты (такие как полисорбат 20 (Tween 20), полисорбат 80 (Tween 80)), сорбитановые поверхностно-активные агенты, сорбитанмонолаурат, полиэтоксилированное касторовое масло и их комбинация. В некоторых вариантах, по меньшей мере, один поверхностно-активный агент содержит полисорбат.

III. Дополнительные наполнители

Согласно некоторым аспектам настоящего изобретения, композиция по настоящему изобретению дополнительно содержит один или более наполнителей. Специалистам в данной области понятно, что правильный выбор наполнителей и их относительных количеств в некоторой степени зависит от конечной дозированной формы. В некоторых вариантах наполнители выбраны из группы, включающей полимерные материалы, регулирующие скорость, разбавители, лубриканты, разрыхлители, пластификаторы, антиадгезивные агенты, матирующие агенты, пигменты и вкусовые агенты.

Используемый здесь "полимерный материал, регулирующий скорость", включает гидрофильные полимеры, гидрофобные полимеры и смеси гидрофильных и/или гидрофобных полимеров, которые способны регулировать или замедлять высвобождение лекарственного соединения, такого как соединение, родственное GnRH, из твердой дозированной формы для перорального приема по настоящему изобретению. Подходящие полимерные материалы, регулирующие скорость, включают материалы, выбранные из группы, включающей гидроксиалкилцеллюлозу, такую как гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза; поли(этилен)оксид; алкилцеллюлозу, такую как этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; карбоксиметилцеллюлозу, гидрофильные производные целлюлозы; полиэтиленгликоль; поливинилпирролидон; ацетат целлюлозы; ацетатбутират целлюлозы; ацетатфталат целлюлозы; ацетаттримеллитат целлюлозы; поливинилацетатфталат; фталат гидроксипропилметилцеллюлозы; ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы; поливинилацетальдиэтиламиноацетат; поли(алкилметакрилат) и поли(винилацетат). Другие подходящие гидрофобные полимеры включают полимеры и/или сополимеры, производные акриловой или метакриловой кислоты и их соответствующих сложных эфиров, зеин, воски, шеллак и гидрированные растительные масла. В одном варианте полимер, регулирующий скорость, включает полимеры, производные акриловой или метакриловой кислоты и их соответствующих сложных эфиров, или сополимеры, производные акриловой или метакриловой кислоты и их соответствующих сложных эфиров. В другом варианте полимер, регулирующий скорость, включает гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC).

В некоторых вариантах, по меньшей мере, один полимерный материал, регулирующий скорость, выбран из группы, включающей полиакриловую кислоту, полиакрилатные полимеры, полиметакриловую кислоту и полиметакрилатные полимеры, такие как полимеры, продаваемые под торговой маркой Eudragit® (Rohm GmbH, Darmstadt, Germany), например, материалы покрытий Eudragit® L, Eudragit® S, Eudragit® RL, Eudragit® RS и их смеси. Некоторые из этих полимеров можно использовать в качестве полимеров, обеспечивающих замедленное высвобождение, для регулирования места, где высвобождается лекарство. В некоторых вариантах, полимеры, регулирующие скорость, включают полиметакрилатные полимеры, такие как полимеры, продаваемые под торговой маркой Eudragit® (Rohm GmbH, Darmstadt, Germany), например, материалы покрытий Eudragit® L, Eudragit® S, Eudragit® RL, Eudragit® RS и их смеси.

В некоторых вариантах композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать разбавители. В настоящем изобретении можно использовать любой подходящий разбавитель. Типичные разбавители включают, но не ограничены этим, фармацевтически приемлемые инертные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, двухосновный фосфат кальция, сахариды и/или их смеси. Примеры разбавителей включают микрокристаллическую целлюлозу, такую как целлюлоза, продаваемая под торговой маркой Avicel (FMC Corp., Philadelphia, Pa.), например, Avicel™ pH101, Avicel™ pH102 и Avicel™ pH112; лактозу, такую как моногидрат лактозы, безводная лактоза и Pharmatose DCL21; двухосновный фосфат кальция, такой как Emcompress® (JRS Pharma, Patterson, N.Y.); маннит; крахмал; сорбит; сахарозу и глюкозу. В некоторых вариантах инертный наполнитель содержит микрокристаллическую целлюлозу. В одном варианте инертный растворитель содержит лактозу, выбранную из группы, включающей моногидрат лактозы и безводную лактозу. В другом варианте, инертный наполнитель содержит сахарид, выбранный из группы, включающей маннит, крахмал, сорбит, сахарозу и глюкозу. В одном варианте сахарид представляет собой сорбит.

В некоторых вариантах композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать лубриканты. В настоящем изобретении можно использовать любой подходящий лубрикант. В некоторых вариантах лубрикант содержит агенты, которые действуют на текучесть порошка, подлежащего прессованию. Типичные лубриканты включают, но не ограничены этим, коллоидный диоксид кремния, такой как Aerosil™ 200, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния и стеарат кальция. В некоторых вариантах лубрикант представляет собой стеариновую кислоту.

В некоторых вариантах композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать разрыхлители. В настоящем изобретении можно использовать любой подходящий разрыхлитель. Типичные разрыхлители включают, но не ограничены этим, слегка сшитый поливинилпирролидон, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, маисовый крахмал и модифицированные крахмалы, кроскармеллозу натрия, кросповидон, натрийкрахмалгликолят и их комбинации и смеси. В некоторых вариантах разрыхлитель выбран из кросповидона и поливинилпирролидона.

В некоторых вариантах, описанная выше композиция может дополнительно содержать усилитель. Усилителем может быть любой подходящий усилитель, который известен рядовому специалисту в данной области. Типичные усилители включают, но не ограничены этим, соль жирной кислоты со средней длиной цепи, сложный эфир, простой эфир или производное жирной кислоты со средней длиной цепи, которое имеет длину углеродной цепи от 4 до 20 атомов углерода. В некоторых вариантах, усилитель является твердым при комнатной температуре. В некоторых вариантах, усилитель представляет собой соль жирной кислоты со средней длиной цепи, сложный эфир, простой эфир или производное жирной кислоты со средней длиной цепи и имеет длину углеродной цепи от 6 до 20 атомов углерода. В некоторых вариантах длина углеродной цепи составляет от 8 до 14 атомов углерода. В некоторых вариантах усилителями являются S-циклодекстрины, витамин E TPGS, сложные эфиры галловой кислоты, кросповидоны, сложные эфиры сорбитана, полоксамеры, или полиоксиэтиленгликолированное природное или гидрированное касторовое масло (Cremophor®, BASF). В некоторых вариантах усилители представляют собой глицериды со средней длиной цепи или смесь глицеридов со средней длиной цепи. Типичные усилители дополнительно описаны в патентной публикации США №2003/0091623 и патенте США №6372728, которые включены в виде ссылки во всей своей полноте.

IV. Применение системы сорастворителей при получении соединения, родственного GnRH

Описанное здесь соединение, родственное GnRH, можно получить в присутствии системы сорастворителей, таким образом, что снижается гелеобразование соединения GnRH. В некоторых вариантах конечную стадию получения соединения, родственного GnRH, проводят в присутствии системы сорастворителей. В некоторых вариантах конечной стадией является сушка с применением известных методик, таких как лиофилизация, сушка в лотке, сушка распылением, сушка в псевдоожиженном слое или другие аналогичные методики, известные специалистам в данной области.

В некоторых вариантах, система сорастворителей содержит воду и, по меньшей мере, один смешивающийся с водой растворитель. Смешивающийся с водой растворитель можно выбрать из следующих, но не ограничиваясь этим: линейный или разветвленный C_1-6 спирт, тетрагидрофуран, ацетон, этилметилкетон, метилизобутилкетон, метилизопропилкетон, циклогексанон, диэтилкетон, пентан-3-он, циклогексан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диоксан, спирт, этиленгликоль, диглим, моноглим, монометиловый эфир этиленгликоля, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль и их смесь. В некоторых вариантах, по меньшей мере, один смешивающийся с водой растворитель представляет собой линейный или разветвленный C_1-6 спирт. Типичные подходящие спирты включают, но не ограничены этим, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, втор-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, 1-пентанол, 2-пентанол и гексанол. В некоторых вариантах, по меньшей мере, один смешивающийся с водой растворитель выбран из группы, включающей метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и трет-бутанол. В некоторых вариантах, по меньшей мере, один смешивающийся с водой растворитель выбран из группы, включающей метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, ацетонитрил и метиленхлорид. В некоторых вариантах настоящее изобретение можно осуществлять, используя два или более смешивающихся с водой растворителей. В некоторых вариантах массовое соотношение смешивающегося с водой растворителя и воды составляет величину в диапазоне примерно от 1/1000 до примерно 99/1. В некоторых вариантах массовое соотношение составляет примерно от 3/97 до примерно 59/41.

В некоторых вариантах способ дополнительно включает добавление кислоты при получении соединения, родственного GnRH. Используемые в настоящем изобретении кислоты включают, но не ограничены этим, уксусную кислоту, серную кислоту, соляную кислоту, трифторацетат, лимонную кислоту, винную кислоту, аскорбиновую кислоту, борную кислоту и т.д. Обычно концентрация кислоты достаточна для получения соли соединения, родственного GnRH. В некоторых вариантах, концентрация кислоты зависит от молекулярной массы соединения, родственного GnRH, и используемой здесь кислоты. В некоторых вариантах концентрация раствора составляет величину в диапазоне примерно от 0,5% до примерно 20%.

V. Способы получения композиций

Согласно некоторым аспектам настоящего изобретения, обеспечены способы получения композиции пептида, полипептида, белка, их аналогов или производных. В некоторых вариантах способ включает смешивание пептида, полипептида, белка, их аналогов или производных с достаточным количеством, по меньшей мере, одного стабилизирующего агента для улучшения стабильности пептида, полипептида, белка, их аналогов и/или производных. В некоторых вариантах, по меньшей мере, один стабилизирующий агент представляет собой соль жирной кислоты со средней длиной цепи, сложный эфир, простой эфир или производное жирной кислоты со средней длиной цепи и имеет длину углеродной цепи примерно от 4 до примерно 20 атомов углерода или является поверхностно-активным агентом. Используемое здесь выражение "смешивание" обозначает контакт, объединение, взаимодействие и/или покрытие пептида, полипептида, белка, их аналога и/или производного одним или большим количеством стабилизирующих агентов. В одном варианте "смешивание" обозначает объединение пептида, полипептида, белка, их аналога или производного со стабилизирующим агентом в композиции. В одном варианте соединение, родственное GnRH, получают в присутствии описанной здесь системы сорастворителей. В одном варианте концентрация стабилизирующего агента в композиции равна или выше критической концентрации мицеллообразования стабилизирующего агента.

VI. Фармацевтические композиции и введение

В одном варианте настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество одного или более пептидов, полипептидов, белков, их аналогов или производных и достаточное количество, по меньшей мере, одного стабилизирующего агента для улучшения стабильности пептида, полипептида, белка, их аналога или производного, где, по меньшей мере, один стабилизирующий агент представляет собой соль жирной кислоты со средней длиной цепи, сложный эфир, простой эфир или производное жирной кислоты со средней длиной цепи и имеет длину углеродной цепи примерно от 4 до примерно 20 атомов углерода или является поверхностно-активным агентом. В другом варианте фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. Используемое здесь выражение "фармацевтически приемлемый носитель" обозначает любое вещество, само по себе не являющееся терапевтическим агентом, применяемое в качестве среды для доставки терапевтического агента субъекту.

Композиции по настоящему изобретению могут быть пригодны для составов для перорального, парентерального введения, ингаляции спрея, локального, ректального, носового, подъязычного, буккального, вагинального введения, введения с использованием имплантированного резервуара и т.д. В одном варианте композиции вводят перорально, локально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные формы для инъекций композиций по данному изобретению могут представлять собой водные или масляные суспензии. Эти суспензии можно приготовить по методикам, известным в данной области, используя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые можно применять, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно применяют стерильные нелетучие масла.

В некоторых вариантах применяемая в настоящем изобретении композиция находится в дозированной форме для перорального приема. В некоторых вариантах дозированная форма для перорального приема выбрана из таблеток, капсул, гранул, порошков, капсул, заполненных гранулами или порошками, капсул, заполненных жидкостями или полутвердыми веществами, саше, заполненных гранулами или порошками, из жидкостей, эмульсий, микроэмульсий и любой композиции, которая способна образовывать эмульсии. В одном варианте дозированная форма для перорального приема может представлять собой таблетку, форму в виде отдельных частиц или капсулу. В одном варианте описанная здесь жирная кислота со средней длиной цепи и ее производные могут также функционировать в качестве усилителя.

В некоторых вариантах дозированная форма для перорального приема представляет собой дозированную форму с задержанным высвобождением, которая минимизирует высвобождение пептида, полипептида, белка, их аналога или производного и стабилизирующих агентов и/или усилителя в желудке и, следовательно, разбавление в нем концентрации локального стабилизирующего агента или усилителя, и высвобождает пептид, полипептид, белок, их аналог или производное и стабилизирующий агент или усилитель в кишечнике. В некоторых вариантах дозированная форма для перорального приема представляет собой дозированную форму быстрого действия с задержанным высвобождением. Такая дозированная форма минимизирует высвобождение пептида, полипептида, белка, их аналога или производного и стабилизирующего агента или усилителя в желудке и, следовательно, разбавление в нем концентрации локального стабилизирующего агента или усилителя, но быстро высвобождает пептид, полипептид, белок, их аналог или производное и стабилизирующий агент или усилитель, как только будет достигнуто подходящее место в кишечнике, максимально увеличивая доставку слабопроницаемого или слаборастворимого пептида, полипептида, белка, их аналога или производного, максимально увеличивая локальную концентрацию пептида, полипептида, белка, их аналога или производного и стабилизирующего агента на месте абсорбции.

В случае любого из описанных здесь вариантов на конечную дозированную форму (капсулу, таблетку, многослойную таблетку и др.) можно наносить покрытие, регулирующее высвобождение. В одном варианте покрытие, регулирующее высвобождение, может содержать описанный здесь полимерный материал, регулирующий скорость. Характеристики растворения такого материала покрытия могут зависеть или не зависеть от pH.

В некоторых вариантах композиция по настоящему изобретению может иметь сверху энтеросолюбильное покрытие. В одном варианте энтеросолюбильное покрытие содержит полимер, выбранный из группы, включающей полиакриловую кислоту, полиакрилат, полиметакриловую кислоту, полиметакрилат и их смеси. В некоторых вариантах композиция с энтеросолюбильным покрытием может быть в форме таблетки или капсулы.

Используемый здесь термин "таблетка" включает, но не ограничен этим, таблетки с непосредственным высвобождением (IR), таблетки с длительным высвобождением (SR), матричные таблетки, многослойные таблетки, многослойные матричные таблетки, таблетки с продолжительным высвобождением, таблетки с задержанным высвобождением и таблетки с импульсным высвобождением, любая из которых или все могут необязательно иметь покрытие из одного или более материалов покрытий, включающих полимерные материалы покрытий, такие как энтеросолюбильные покрытия, покрытия, регулирующие скорость высвобождения, полупроницаемые покрытия и подобные. Термин "таблетка" также включает осмотические системы доставки, в которых лекарственное соединение объединено с осмотическим агентом (и необязательно с другими наполнителями) и покрыто полупроницаемой мембраной, причем полупроницаемая мембрана определяет отверстие, через которое может высвобождаться лекарственное соединение. Твердые дозированные формы в виде таблеток для перорального приема могут быть пригодны для применения изобретения на практике и включают формы, выбранные из группы, включающей IR таблетки, SR таблетки, IR таблетки с покрытием, матричные таблетки, матричные таблетки с покрытием, многослойные таблетки, многослойные таблетки с покрытием, многослойные матричные таблетки и многослойные матричные таблетки с покрытием. В некоторых вариантах дозированная форма в виде таблетки представляет собой дозированную форму в виде таблетки с энтеросолюбильным покрытием. В некоторых вариантах дозированная форма в виде таблетки представляет собой дозированную форму в виде быстродействующей таблетки с энтеросолюбильным покрытием.

Твердые дозированные формы для перорального приема в виде капсул могут быть полезны для применения настоящего изобретения на практике и включают формы, выбранные из группы, включающей капсулы с быстрым высвобождением, капсулы с длительным высвобождением, капсулы с быстрым высвобождением и покрытием и капсулы с длительным высвобождением и покрытием, в том числе, капсулы с задержанным высвобождением. Капсулы могут быть заполнены порошками, гранулами, разными частицами, таблетками, полутвердыми веществами или жидкостями. В некоторых вариантах дозированная форма в виде капсулы представляет собой дозированную форму в виде капсулы с энтеросолюбильным покрытием. В некоторых вариантах дозированная форма в виде капсулы представляет собой дозированную форму быстрого действия в виде капсулы с энтеросолюбильным покрытием. Капсулы можно изготовить из твердого желатина, мягкого желатина, крахмала, целлюлозных полимеров или других материалов, которые известны в данной области.

Используемое здесь выражение "состоящий из отдельных частиц" обозначает множество дискретных частиц, гранул, минитаблеток и их смесей или комбинаций. Если форма для перорального приема представляет собой капсулы, содержащие отдельные частицы, то такие твердые или мягкие желатиновые капсулы можно подходящим образом использовать в качестве контейнера для препарата, состоящего из отдельных частиц. В некоторых вариантах для содержания препарата, состоящего из отдельных частиц, можно подходящим образом использовать саше. В некоторых вариантах препарат, состоящий из отдельных частиц, может иметь покрытие из слоя, содержащего полимерный материал, регулирующий скорость. В некоторых вариантах, дозированная форма для перорального приема в виде препарата, состоящего из отдельных частиц, по изобретению может содержать смесь двух или более совокупностей частиц, гранул или минитаблеток, имеющих разные характеристики высвобождения in vitro и/или in vivo. Например, дозированная форма для перорального приема, состоящая из отдельных частиц, может содержать смесь компонента с быстрым высвобождением и компонента с задержанным высвобождением, заключенную в подходящую капсулу.

В некоторых вариантах препарат, состоящий из отдельных частиц, и один или более вспомогательных материалов наполнителей можно прессовать в виде таблетки, например, многослойной таблетки. В некоторых вариантах многослойная таблетка может содержать два слоя, включающих одинаковые или разные слои одного и того же активного ингредиента, имеющие одинаковые или разные характеристики высвобождения. В некоторых вариантах многослойная таблетка может содержать разные активные ингредиенты в каждом слое. Такая таблетка, однослойная или многослойная, необязательно может иметь покрытие из полимера, регулирующего высвобождение, так чтобы обеспечить дополнительные свойства регулируемого высвобождения. В некоторых вариантах дозированная форма, состоящая из отдельных частиц, содержит капсулу, включающую минитаблетки быстрого действия с задержанным высвобождением. В некоторых вариантах дозированная форма, состоящая из отдельных частиц, содержит капсулу с задержанным высвобождением, включающую минитаблетки с быстрым высвобождением. В некоторых вариантах дозированная форма, состоящая из отдельных частиц, содержит капсулу, включающую гранулы с задержанным высвобождением. В некоторых вариантах дозированная форма, состоящая из отдельных частиц, содержит капсулу с задержанным высвобождением, включающую гранулы с быстрым высвобождением.

Используемый здесь термин "эмульсия" обозначает суспензию или дисперсию одной жидкости во второй несмешивающейся жидкости. В некоторых вариантах эмульсия представляет собой эмульсию «масло в воде» или «вода в масле».

Используемый здесь термин "микроэмульсия" обозначает раствор, в котором гидрофобная (подобная маслу) фаза, гидрофильная (подобная воде) фаза и поверхностно-активный агент образуют мицеллярные структуры. Такие дисперсии являются прозрачными и стабильными во времени.

Кроме того, используемый здесь термин "эмульсия" или "микроэмульсия" включает гидрофильную или гидрофобную жидкость, которая при разбавлении гидрофобной или гидрофильной жидкостью, соответственно, образует эмульсию или микроэмульсию. В некоторых вариантах используемые здесь "эмульсии" или "микроэмульсии" включают твердые или полутвердые материалы, которые могут быть жидкими при более высоких температурах. Например, материал может быть твердым при комнатной температуре. При температуре, примерно равной температуре тела (около 37°C), материал может быть жидким.

По-другому, фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению могут иметь форму суппозиториев для ректального введения. Суппозитории можно получить, смешивая агент с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, плавится в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Фармацевтически приемлемые композиции по настоящему изобретению могут быть в виде раствора для локального применения, мази или крема, в котором активный компонент суспендирован или диспергирован в одном или нескольких носителях. Носители для локального введения соединений по данному изобретению включают, но не ограничены этим, минеральное масло, вазелиновое масло, медицинский вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду. Если состав для локального применения существует в виде мази или крема, подходящие носители включают, но не ограничены этим, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воски-цетиловые сложные эфиры, цетеариловый спирт, 2 октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

Если фармацевтически приемлемая композиция является глазным составом, она может представлять собой тонкоизмельченную суспензию в изотоническом стерильном водном растворе с регулируемым pH или раствор в изотоническом стерильном физиологическом растворе с регулируемым pH с консервантом, таким как бензилалконийхлорид, или без оного. По-другому, для глазных применений фармацевтически приемлемые композиции можно приготовить в виде мази.

Фармацевтически приемлемые композиции по данному изобретению также можно вводить носовым, аэрозольным или ингаляционным способом. Такие композиции получают по методикам, хорошо известным в области фармацевтических составов, и их можно получить в виде растворов в физиологическом растворе, используя бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, промоторы абсорбции для повышения биодоступности, фторуглероды и/или другие общепринятые растворяющие или диспергирующие агенты.

Следует также понимать, что конкретная дозировка и схема лечения для каждого конкретного пациента зависит от различных факторов, в том числе активности конкретного используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости экскреции, комбинации лекарственных средств, мнения лечащего врача и тяжести конкретного заболевания, подлежащего лечению. Количество соединения по настоящему изобретению в композиции также зависит от конкретного соединения в композиции.

VII. Способы лечения и применения

Другой аспект настоящего изобретения касается способа лечения медицинского состояния, поддающегося лечению пептидом, полипептидом, белком, их аналогами или производными, включающего введение пациенту, страдающему от указанного состояния, фармацевтической композиции, которая описана в настоящей заявке. Используемое здесь выражение «медицинское состояние» включает, но не ограничено этим, сахарный диабет, болезнь Альцгеймера, аутоиммунные заболевания, рак толстой кишки, заболевание, зависящее от половых гормонов, такое как доброкачественная гиперплазия простаты, рак простаты, эстрогензависимый рак молочной железы, эндометриальный рак, рак яичников, эндометриоз, преждевременное половое созревание и контрацепция у субъектов - людей и животных.

Еще один вариант касается применения фармацевтической композиции, которая описана в настоящей заявке, при производстве лекарственного средства для лечения медицинского состояния, поддающегося лечению указанным пептидом, полипептидом, белком, их аналогами и/или производными.

Понятно, что в настоящем изобретении также предусмотрены комбинации всех описанных здесь вариантов.

Теперь настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на следующие примеры. Однако эти примеры даны с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения области изобретения.

Примеры

1. Применение сорастворителя при получении ацилина

(1) Получение партий ацилина

Шесть различных партий ацилина описаны на фигуре 1, где суммированы вариации в процедуре лиофилизации, которая является последней стадией получения ацилина. Для партий XF 173/315-125, XF 185/165-133 и XF 173/315-151A на стадии лиофилизации применяют систему сорастворителей. Для других партий в качестве растворителя используют воду. Партии и связанные с лиофилизацией растворители также проиллюстрированы на фигуре 1. Ацилин можно получить согласно способам, известным специалистам в данной области, например, способом по патенту США №6747125 или способами, описанными в настоящей заявке.

Пример 1

Для разных партий ацилина в пропиленгликоле проводилось исследование гелеобразования, и результаты суммированы на фигуре 2. Образцы с 9% и 16,7% ацилина получают, используя партии ацилина, перечисленные на фигуре 1. 9% образцы ацилина XF 173/315-125, XF 185/165-133 и XF 173/315-151A получают, используя ацилин, полученный при использовании сорастворителя на стадии лиофилизации. Партии ацилина XF 173/315-125, XF 185/165-133 и XF 173/315-151A выглядят прозрачными и невязкими через 2 час. Другие партии, которые лиофилизуют, используя в качестве растворителя воду, не выглядят прозрачными и невязкими растворами из-за присутствия желатинированного ацилина.

Пример 2

Исследовали гелеобразование различных партий ацилинового лекарства в воде, и результаты суммированы на фигуре 3. 0,5% и 1% образцы ацилина получают, используя партии ацилина, перечисленные на фигуре 1. 0,5% и 1% образцы ацилина XF 173/315-125, XF 185/165-133 и XF 173/315-151A, которые получают, используя сорастворитель на стадии лиофилизации, выглядят прозрачными и невязкими после растворения в воде.

Пример 3

Исследовали тенденцию гелеобразования различных партий ацилина в стандартизованной микроэмульсии (SM). Результаты суммированы на фигуре 4(a). Состав стандартной микроэмульсии показан на фигуре 4(b). Составы ацилина в микроэмульсии по 5 мг и 10 мг получают, используя партии ацилина, синтезированные, как указано на фигуре 1. Дозы 5 мг и 10 мг партии ацилина XF 173/315-151A, которые получают, используя сорастворитель на стадии лиофилизации, выглядят прозрачными и светопроницаемыми через 2 часа.

2. Применение агентов, предотвращающих гелеобразование при получении композиций ацилина

Общие методики сравнительных экспериментов

Получают различные концентрации композиции ацилина, добавляя ацилин к буферному раствору с pH 6,8 при комнатной температуре или при 37°C. Все растворы ацилина содержат 0,6 мг/мл капрата натрия (на фигурах капрат натрия обозначен как C₁₀). Все образцы центрифугируют и фильтруют перед проведением анализа. Образцы анализируют методом ВЭЖХ с обращенной фазой и УФ-детектированием.

Пример 4

10 мг ацилина переносят в 200 мл мерную колбу. Буферный раствор с pH 6,8 предварительно нагревают до 37°C. Затем добавляют в колбу 100 мл предварительно нагретого буферного раствора и 0,6 мг/мл капрата натрия для приготовления образца ацилина 0,1 мг/мл. Аналогичным образом добавляют Tween 80 для приготовления раствора ацилина 0,1 мг/мл с 1% Tween 80. Образцы встряхивают на водяной бане с регулируемой температурой 37°C. Отбирают 5 мл образцы через 1, 5, 10, 15, 20, 30 и 120 минут после смешивания ацилина с буферным раствором. Образцы сразу фильтруют через 0,45 мкм фильтры и первые 3 мл отбрасывают. Фильтрованные образцы анализируют неразбавленными методом ВЭЖХ с обращенной фазой и УФ-детектированием. Все образцы готовят в двух экземплярах и концентрацию для анализа получают как среднее значение из двух. Результат сравнения при содержании Tween 80 1% и 0% для образца ацилина 0,1 мг/мл изображен графически на фигуре 5. Результаты показывают, что присутствие только капрата натрия при концентрации ниже CMC недостаточно для снижения гелеобразования ацилина. Добавление 1% Tween 80 успешно снижает гелеобразование.

Пример 5

Применяют экспериментальную методику, аналогичную методике примера 4, для получения, например, образца ацилина 5. Результат сравнения образцов 5 мг/мл, 1,0 мг/мл, 0,1 мг/мл и 0,1% Tween в фосфатном буфере, содержащем 0,6 мг/мл капрата натрия и 0,1 мг/мл ацилина, представлен графически на фигуре 6. Результаты показывают, что только 1% раствор Tween 80 может полностью ингибировать гелеобразование ацилина.

Пример 6

Применяют экспериментальную методику, аналогичную методике примера 4, для получения, например, образца ацилина 6. Результат сравнения образцов, имеющих 1% и 1 мг/мл Tween 80, при содержании ацилина 0,1 и 0,01 мг/мл представлен графически на фигуре 7. Результаты показывают, что 1% Tween 80 снижает гелеобразование для обоих образцов ацилина, 0,1 мг/мл и 0,01 мг/мл.

Пример 7

Применяют экспериментальную методику, аналогичную методике примера 4, для получения, например, образца ацилина 7. Результат сравнения образцов ацилина 0,01 мг/мл, имеющих 0,1%, 0,5% и 1% Tween 80, представлен графически на фигуре 8. Результаты показывают, что образец ацилина с 1% Tween 80 значительно снижает гелеобразование.

3. Влияние капрата натрия (C10) на тенденцию гелеобразования ацилина в воде

Пример 8

На фигуре 9 графически продемонстрированы воздействия различных концентраций капрата натрия (C10) на гелеобразование ацилина в воде. Если концентрация капрата натрия ниже 10 мг/мл, то выделение ацилина значительно снижается, что предполагает увеличение гелеобразования ацилина. Исследователи настоящего изобретения полагают, что увеличение гелеобразования происходит, благодаря повышению концентрации ионов, вызванному добавлением капрата натрия. Однако если концентрация капрата натрия достигает и превышает CMC капрата натрия (~20 мг/мл), то наблюдается внезапное и значительное повышение выделения ацилина, которое служит признаком эффективного снижения гелеобразования. Известно, что CMC капрата натрия составляет 100 мМ (~20 мг/мл) (см. "Kinetic studies of the interaction of fatty acids with phosphatidylcholine vesicles (liposomes), Rogerson и др. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 48, 24-34 (2006)). Если концентрация капрата натрия достигает примерно 50 мг/мл, то выделение ацилина составляет почти 100%, что является показателем полного ингибирования гелеобразования.

4. Применение агентов, предотвращающих гелеобразование, при различных составах микроэмульсий образцов ацилина

Пример 9

На фигуре 11 графически продемонстрирована относительная биодоступность различных составов ацилина у собак. Относительную биодоступность определяют, сравнивая абсолютную биодоступность различных составов ацилина с абсолютной биодоступностью стандартного состава ацилина, который представляет собой состав без какого-либо агента, предотвращающего гелеобразование. Составы микроэмульсии 1 (M1/55% Capmul MCM), микроэмульсии 2 (M2/45% Capmul PG-8) и микроэмульсии 3 (M3/55% Capmul MCM C10) проиллюстрированы на фигурах 10(a)-(c). Состав стандартного раствора: 5 мг ацилина, 550 мг капрата натрия и 5 мл очищенной воды. "C₁₀" на фигурах 10 и 11 обозначает капрат натрия. "SLS" на фигурах 10 и 11 обозначает лаурилсульфат натрия. Сравнительные результаты на фигуре 11 показывают, что все составы с агентами, предотвращающими гелеобразование, такими как капрат натрия и лаурилсульфат натрия, повышают биодоступность ацилина в 7,8-32,5 раз.

Пример 10

На фигуре 12 графически продемонстрированы относительная биодоступность (1) таблеток с энтеросолюбильной оболочкой, содержащих 10 мг ацилина, относительно неусиленного образца раствора 5 мг ацилина и (2) таблеток с энтеросолюбильной оболочкой, содержащих 10 мг ацилина, относительно стандартного образца, содержащего 5 мг ацилина. Состав стандартного образца ацилина: 5 мг ацилина, 550 мг капрата натрия и 5 мл очищенной воды. Ацилин в виде таблеток и образец ацилина 5 мг получают, применяя стадию лиофилизации с водой в качестве растворителя. Таблетки содержат такое же количество капрата натрия как бразец ацилина 5 мг. Наблюдают, что концентрация капрата натрия 110 мг/мл достаточна для снижения или даже ингибирования гелеобразования в растворе и повышения биодоступности раствора ацилина. На фигуре 12 продемонстрировано, что биодоступность усиленных таблеток значительно улучшена по сравнению с неусиленными таблетками.

5. Применение капрата натрия и каприновой кислоты в образцах инсулина

Пример 11

Проводят исследование, оценивающее эффект капрата натрия (C10) и каприновой кислоты на стабильность бычьего инсулина. В этом исследовании используют бычий инсулин с эффективностью 29 Ед./мг для получения раствора 10 Ед/мл (344,83 мг/л раствора) в фосфатном буфере с pH 8. Используя сосуды на 200 мл, добавляют подходящие количества C10 к аликвотам по 100 мл раствора инсулина. Две склянки используют в качестве контролей, содержащих только раствор инсулина. Кроме того, добавляют 3 г C10 к склянкам 3 и 4, 6 г C10 к склянкам 5 и 6, 3 г каприновой кислоты к склянкам 7 и 8 и 6 г каприновой кислоты к склянкам 9 и 10. Склянки осторожно вращают и из каждой склянки отбирают аликвоты по 6 мл для получения образцов с T=0. Образцы фильтруют (Millex-HV 0,45 мкл) и первые 5 мл фильтрата отбрасывают. Соответствующие тестовые растворы перемешивают и отбирают из всех тестовых раствором дополнительные образцы через 6, 24 час. и т.д. Определяют количество бычьего инсулина в растворе после фильтрования относительно стандартов (70 мг в 200 мл 0,01N HCl).

% Выделения интактного инсулина после стояния раствора инсулина в течение некоторого периода времени указан в таблицах 2 и 3 и графически проиллюстрирован на фигурах 13(a) и (b). Наблюдается, что растворы инсулина с капратом натрия значительно более стабильны, чем образцы инсулина без капрата натрия или растворы с каприновой кислотой. Для образцов инсулина, которые содержат капрат натрия, выделяется, по меньшей мере, 90% инсулина после стояния растворов при 37°C в течение, по меньшей мере, примерно 24 час.

Вышеизложенное является иллюстрацией настоящего изобретения и не предназначено для его ограничения. Хотя описано несколько типичных вариантов этого изобретения, специалисты в данной области легко поймут, что в типичных вариантах возможны многие модификации без фактического отклонения от новых положений и преимуществ этого изобретения. Соответственно, предполагается, что все такие модификации включены в область этого изобретения, которая определена в формуле изобретения. Следовательно, надо понимать, что вышеизложенное является иллюстрацией настоящего изобретения и не предназначено для ограничения изобретения конкретными раскрытыми вариантами, и предполагается, что модификации раскрытых вариантов, а также другие варианты включены в область приложенной формулы изобретения. Изобретение определено следующей далее формулой изобретения, притом, что в нее включены эквиваленты формулы изобретения.