Результат интеллектуальной деятельности: ПОКРЫТИЕ ДЛЯ РАН II

Изобретение относится к стерильному покрытию для ран с подложкой и эластомерной полимерной матрицей в качестве контактирующего с раной слоя.

Содержащие жиры покрытия для ран давно успешно применяют для местного лечения травматических ран, таких как резаные раны, ссадины, и хронических ран, таких как пролежни, язвы нижних конечностей и подобные, а также ожогов у людей и животных.

Пропитанный жирами сетчатый материал Lomatuell H фирмы L&R, представляет собой часто применяемый для медицинского ухода за кожными ранами продукт. Данный продукт, который образован из хлопчатобумажной ткани с крупными ячейками, пропитанной соединением жирного ряда на основе вазелина, имеет однако недостатки, такие как, например, попадание соединений жирного ряда на применяемые инструменты (как, например, перчатки) и на рану и область раны. При контакте с раной вазелин по причине повышения температуры становится мягким и склонным к тому, чтобы собираться на краях повязки.

Данное явление часто приводит к обнажению подложки и к непосредственному контакту подложки с раной. Прилипание подложки к ране часто приводит к травмирующей смене повязки и к нарушению процесса заживления ран.

Другие, имеющиеся в продаже продукты, такие как, например, повязка ADAPTIC фирмы Johnson&Johnson, которая представляет собой пропитанный эмульсией масло в воде вискозный трикотаж, или продукт JELONET (фирма Smith&Nephew), который представляет собой пропитанную парафином хлопчатобумажную марлю, имеют то же назначение, что Lomatuell H, однако имеют также недостатки относительно потери соединений жирного ряда.

В дальнейшем оказалось, что известные повязки типа насыщенного жиром сетчатого материала при применении являются слишком гидрофобными и способствуют нежелательному пересыханию раны.

Из общего уровня знаний известно, что добавка небольшого количества гидрофильных веществ из группы гидроколлоидов, таких как CMC в виде дисперсии к гидрофобной эластомерной матрице, частично повышает гидрофильность матрицы после контакта с экссудатом раны благодаря образованию геля на поверхности. Это сочетание гидрофобных и гидрофильных свойств поверхности матрицы, которая непосредственно контактирует с раной, приводит к высшей степени благоприятному результату процесса заживления раны: поддержание оптимальной степени влажности поверхности и присутствие соединений жирного ряда, которые изолируют структуру повязки, приводят к более быстрому заживлению раны и неприлипанию компресса к ране.

В EP 1 691 851 B1 описана повязка для ран, которая имеет снабженную отверстиями проницаемую для влаги подложку и поглощающий (имеющий по меньшей мере 50% сухого вещества) неприлипающий полимерный состав, который содержит гидрофобную органическую полимерную матрицу, пластификатор и гидрофильные органические микрочастицы, а также необязательно биологически активное средство. В упомянутом издании описаны синтетические и натуральные биологически активные средства. При применении данных средств оказалось проблематичным то, что поглощающее вещество (суперпоглотитель) связывая жидкость, образует гель. Из-за процесса набухания отверстия становятся для экссудата (например, в густом виде) практически непроницаемыми. Тогда может быть затруднен свободный вывод экссудата во всасывающий второй слой повязки. Это может при определенных обстоятельствах вызывать мацерацию раны.

Приклеивание повязки к ране можно предотвратить применением стерильного, неприлипающего компресса согласно EP 1 143 895 B1. Данный компресс содержит полимерную композицию из термопластичного эластомера, масляного пластификатора, вазелина и гидрофильных частиц гидроколлоида (CMC (карбоксиметилцеллюлоза), альгинат) и необязательно действующее вещество. Согласно предпочтительному варианту осуществления описанного в данной работе изобретения эластомерная матрица содержит трехблочный эластомер, причем концентрация данного эластомера должна составлять по меньшей мере от 3,2% до 8,8% для того, чтобы гарантировать получение когезионно связанной, эластичной, стабильной во влажной среде полимерной матрицы.

Желательно допускать только очень ограниченный непосредственный контакт эластомерного полимера с раной, при этом контакт по существу происходит через маслянистые соединения, которые лучше переносятся живыми тканями раны, чем применяемые эластомеры. С другой стороны, применение полимеров является безусловно необходимым, при этом общее содержание полимера согласно EP 1143895 составляет по меньшей мере 3,2% для того, чтобы гарантировать достаточное когезионное сцепление и эластичность всей матрицы.

В EP 127 229 B1 описан антисептический компресс, который имеет контактирующий с раной слой из эластомерной матрицы, неполярного масла, гидроколлоида (натрийкарбоксиметилцеллюлоза) в виде дисперсии, по меньшей мере один ПАВ (Tween 80), и необязательно по меньшей мере одного антимикробного средства (сульфадиазин серебра). В предпочтительном варианте осуществления описанного в указанной работе изобретения компресс имеет высокую общую концентрацию синтетического трехблочного эластомера, более 4,6 массовых долей. Это является проблематичным, принимая во внимание желательность предотвращения непосредственного контакта эластомера с раной. Далее, также проблематично использование ПАВ, так как они обладают некоторым цитотоксическим потенциалом.

В EP 0521761 описана неприлипающая гидрофобная окклюзионная повязка, которая состоит из связанной с поверхностью матрицы подложкой, причем эластомерная матрица содержит по меньшей мере 10-30 массовых долей блоксополимера и 70-90 массовых долей пластификатора, предпочтительно вазелина.

Для того чтобы покрытия для ран содействовали излечению без риска микробного загрязнения их необходимо предварительно стерилизовать. Раневая инфекция безусловно замедляет излечение. Раневая инфекция вызывается патогенными микроорганизмами, которые проникают в рану (при определенных условиях также через покрытие для ран), там размножаются и при этом вырабатывают ядовитые вещества, которые действуют как на раневую ткань, так и на весь организм.

Существуют различные способы уничтожения загрязняющих микроорганизмов. Наряду со стерилизацией насыщенным паром или сухим теплом регулярно применяют стерилизацию газом (этиленоксид, формальдегид) или стерилизацию облучением. Однако никакие данные способы не пригодны безоговорочно для получения продуктов, в частности для фармацевтического применения и в частности продуктов, которые содержат содержащую жиры эластомерную матрицу. Также стерилизация насыщенным паром или сухим теплом не применима, так как эластомерная матрица и гидроколлоид плохо переносят высокие температуры и сильно повышенную влажность воздуха.

Также избегают стерилизации газом из-за имеющегося риска попадания остатков газа в покрытие для ран. Кроме того, при данном способе по существу невозможно получить распределение стерилизующего средства по всему объему эластомерной полимерной массы. Вследствие этого эффективность данной стерилизации ограничена.

В общем, также применение стерильного барьера (первичного упаковочного материала), который сохраняет стерильность продукта при продаже до применения у пациента, исключает применение большинства вышеописанных способов стерилизации, так как выбирают газонепроницаемый упаковочный материал для того, чтобы препятствовать окисляющему воздействию кислорода воздуха, а также воздействию влаги воздуха на диспергированный в матрице гигроскопичный гидроколлоид.

Поэтому в основном для стерилизации подобных покрытий для ран применяют способ стерилизации облучением, которое обеспечивает очень эффективную стерилизацию внутренних областей продукта. Для данной цели можно применять два вида излучения, а именно ß- и γ-излучение.

Стерилизующую дозу подбирают в зависимости от начальной микробиологической нагрузки (бионагрузки), то есть количества микроорганизмов, которое перед стерилизацией находится на/в продукте, в рамках определения дозы.

Для того чтобы обеспечить эффективное обеззараживание с удовлетворительной степенью безопасности к стерилизуемым продуктам в основном применяют среднюю дозу 25 кГр. На практике продукт получает количество излучения, которое варьирует от 25 до 40 кГр в соответствии с применяемым способом.

Однако оба известных способа стерилизации облучением также имеют нежелательное воздействие на обрабатываемую эластомерную матрицу. В частности энергия, которая вносится излучением в матрицу, достаточно высока для того, чтобы разрушать связи углерод-углерод и углерод-водород применяемого эластомера и при определенных условиях разрывать цепи полимерных макромолекул и приводить к снижению их средней молекулярной массы, что оказывает влияние/ухудшает свойства эластомера, в частности ухудшает способность к когезии.

Поэтому вышеупомянутые продукты либо по причине трудностей, связанных с применением при накладывании или снятии повязки, либо по причине относительно высокой цены полимера, либо по причине тканевой непереносимости эластомерного полимера, либо также из-за потери когезии после стерилизации излучением, не являются полностью удовлетворительными.

Ввиду вышеописанных проблем в уровне техники в основе данного изобретения лежит задача предоставить особенно биосовместимое неприлипающее (или только легко прилипающее при определенных условиях) покрытие для ран на основе содержащей жиры и гидроколлоид эластомерной матрицы с улучшенной стойкостью к стерилизации облучением для лечения травматических и хронических ран, а также ожогов.

Согласно способу по изобретению данную задачу решают с помощью усовершенствованных известных покрытий для ран, которые по существу отличаются тем, что контактирующий с раной слой содержит эластомерную матрицу, которая содержит меньше 3,2% эластомера, в частности 3,0% или меньше, предпочтительно меньше 2,7% от общего содержание полимеров, вследствие чего наряду с экономическими преимуществами получают лучшую совместимость тканей.

В особенно предпочтительном варианте осуществления данного изобретения применяют термопластичные эластомеры (TPE) или эластомерные смеси с особенно высокой молекулярной массой для того, чтобы противодействовать отрицательному воздействию стерилизации облучением на когезию в матрице. При этом неожиданно было установлено, что добавка/применение предпочтительно сверхвысокомолекулярного эластомера, такого как имеющегося в продаже под торговой маркой Septon 4077, значительно улучшает когезию после стерилизации.

По причине содержания относительно чувствительных к температуре компонентов, таких как вазелин или CMC, в матрице, величина температуры обработки ограничена (предпочтительно максимум 140-145°C). Однако ожидаемое при применении сверхвысокомолекулярного эластомера, повышение температуры обработки оказалось незначительным и находилось в приемлемой области.

Контактирующий с раной слой покрытия для ран по изобретению включает предпочтительно наряду с органической полимерной матрицей смягчитель (пластификатор) и гидрофильные органические или неорганические микрочастицы, которые при контакте с водным раствором образуют гель.

Согласно одному отличительному признаку данного изобретения покрытие для ран включает гибкую имеющую отверстия ткань, причем данная ткань включает нити, которые таким образом окружены эластомерным, связанным и неприлипающим гелем/матрицей, что отверстия по существу остаются не закупоренными или, соответственно, проницаемыми.

Полимерная матрица может содержать синтетический термопластичный гидрофобный трехблочный сополимер A-B-A. При этом полимерная матрица предпочтительно содержит не больше чем 3,2 массовых доли, в частности не более чем 2,6 массовых долей блокполимера, при этом концевой блок A может иметь тип полистирола, центральный блок B может иметь тип насыщенного полиолефина, а содержание стирена составляет от 25 до 40%.

Для того чтобы получить удовлетворительную когезию в гидрофобной матрице по изобретению также после стерилизации облучением, применяют трехблочный эластомер типа SEBS или SEPS и/или SEEPS с высокой и сверхвысокой молекулярной массой.

Целесообразно применять гидрированные сополимеры полистирен-полиэтилен-полибутилен-полистирен (SEBS, например, G1651, MD 9633, Kraton). В рамках данного изобретения предпочтителен гидрированный сополимер полистирен-b-поли(этилен/пропилен)-b-полистирен (SEEPS, Septon 4055 и Septon 4077, Kuraray).

Для того чтобы получить гидрофобную матрицу по изобретению выбирают по меньшей мере один трехблочный эластомер типа SEBS или SEPS, особенно предпочтительно SEEPS с очень высокой молекулярной массой (по меньшей мере 200000 дальтон, предпочтительно по меньшей мере 400000 дальтон), и вязкостью, измеренной на вискозиметре Брукфильда, по меньшей мере 5000 мПа с (для 10% раствора в толуоле при 30°C).

Подобные полимерные композиции позволяют применять нити ткани в качестве подложки, которые остаются полностью изолированными от раны; таким образом, нет риска на какое-то время получить непосредственный контакт нитей и регенерирующих тканей, который мог бы привести к включению нитей в рану с последующим болезненным разрушением тканей при отделении повязки.

Благодаря применению смеси высокомолекулярных и сверхвысокомолекулярных термопластичных эластомеров (TPE) получают, с одной стороны, очень мягкий компресс, который очень хорошо адаптируется к защищаемой поверхности и, с другой стороны, который из-за сильной когезии и эластичности матрицы также после стерилизации облучением при применении согласно данному изобретению на ране, не повреждается таким образом, чтобы нити обнажались и вступали в непосредственный контакт с раной. При этом содержание сверхвысокомолекулярного полимера с молекулярной массой более 300000 дальтон во всей полимерной части для получения удовлетворительной обрабатываемости составляет меньше 50 масс.%, в частности меньше 25 масс.%. Желаемого улучшения стойкости при стерилизации облучением достигают, если содержание сверхвысокомолекулярного полимера с молекулярным весом более 300000 дальтон, в частности от примерно 400000 до 450000 дальтон во всей полимерной части составляет более 5%, в частности более 10%, особенно предпочтительно 20% или больше.

Благодаря высокому содержанию пластификатора, который предпочтительно получают из смеси минерального масла и вазелина, в сочетании с очень низким содержанием полимера/эластомера, матрица ведет себя кроме того как чистое соединение жирного ряда, вследствие чего обеспечивается очень хорошая совместимость тканей и неприлипание компресса к поверхности.

Среди продуктов/пластификаторов, которые пригодны для пластифицирования эластомеров, можно в частности обратить внимание на жидкие при комнатной температуре или твердые соединения жирного ряда, в частности парафиновые масла, медицинское вазелиновое масло, минеральные масла, парафиновые мази, вазелин, силиконовые масла или силиконовые смазки или воска, а также их смеси. Предпочтительными являются пластификаторы, такие как вазелин, у которых температура каплепадения составляет от 35 до 70°C. Предпочтительными являются также медицинские вазелиновые масла, которые по чистоте соответствуют требованиям европейской фармакопеи.

Матрица может также содержать антиокислители. В качестве пригодных антиокислителей можно упомянуть антиокислители, содержащие серу, такие как, например, производимый фирмой Akzo Nobel Chemicals под торговой маркой PERKACIT ZDBC дибутилдитиокарбамат цинка, и/или антиокислители на основе фенола, такие как, например, продукты, производимые фирмой BASF под торговыми марками IRGANOX®1010, IRGANOX®565, IRGANOX®1035.

В рамках данного изобретения является предпочтительным IRGANOX®1010.

Далее, контактирующий с раной слой покрытия для ран по изобретению может включать добавку, которую выбирают из группы, состоящей из дополнительного стабилизатора, вспомогательного средства для экструдирования, наполнителей, пигментов, красящих веществ, сшивающего средства, сдерживающего запахи средства, усилителя адгезии, средства для улучшения совместимости и их комбинаций.

В качестве гидрофильных органических или неорганических микрочастиц, которые связывают воду и при этом образуют гель, можно применять, например, известные в общем гидроколлоиды (CMC, альгинаты, желатин, ксантаны, пектины), а также силикаты, такие как бентонит, аэросил или суперпоглотитель. Предпочтительными являются микрочастицы с диаметром от 50 до 300 мкм (если принять за сферическую форму), в частности с диаметром от 50 до 200 мкм.

Диспергированный в эластомерной матрице в относительно небольшом количестве гидроколлоид позволяет получить легкие гидрофильные свойства, которые достаточны для поддержания способствующей заживлению ран влажности области раны, и которые, однако, не достаточны для того, чтобы гель был в состоянии поглощать большое количество воды. По существу данная поглощающая способность не желательна, так как она приводит к набуханию геля, что приводит к постепенному закупориванию оставленных в структуре компресса отверстий. Вследствие этого компресс становился бы окклюзионным, что исключило бы возможность отведения экссудата, вызывая риск мацерации, выполненные в контактирующем с раной слое проходы закупоривались бы, что могло бы вызвать мацерацию раны.

Согласно данному изобретению предоставляется полимерная композиция, которая включает непоглощающую эластомерную матрицу/контактирующий с раной слой.

Относительно эластомерной полимерной матрицы выражение «непоглощающая» означает то, что гидрофобная матрица поглощает меньше 35%, предпочтительно меньше 25% солевого раствора (водного 0,8% раствора NaCl), после 24 ч по отношению к массе сухих веществ матрицы.

В случае эластомерной термопластичной массы понятие когезия означает силы, которые способствуют сцеплению массы. Данные когезионные силы отвечают за густоту (вязкость) и текучесть (реологию) эластомерной матрицы при обработке и, с другой стороны, за прочность матрицы при нагрузке. Когезионные силы в подобных системах характеризуют такие показатели, как модуль упругости, удлинение при разрыве, прочность при растяжении и прочность на разрыв/разрывное усилие или твердость по Шору.

Испытания на прочность при растяжении и прочность на разрыв:

Прочность на разрыв представляет собой отношение измеренной в момент разрыва силы F_R (разрывного усилия) и начального поперечного сечения A₀ образца для испытания, измеренного в самом тонком месте.

Прочность при растяжении представляет собой отношение измеренной наибольшей силы (максимальной силы) и начального поперечного сечения образца для испытания, измеренного в самом тонком месте. В случае эластомера разрывное усилие по существу является наибольшей силой.

Прочность на разрыв и удлинение при разрыве эластомерной матрицы измеряли у стерильного и нестерильного образцов для испытаний с начальным поперечным сечением A₀ 100 мм² на разрывной машине. При определении удлинения при разрыве определяли длину образца для испытаний с начальной длиной 8 мм при достижении разрывного усилия.

Замена уже незначительного количества (около 0,6%) эластомера с высокой молекулярной массой (как в примере 1) на сверхвысокомолекулярный эластомер (как в примере 2) компенсирует полностью снижение прочности на разрыв и когезии; вместе с этим повышая стойкость полимерной эластомерной матрицы к стерилизации облучением. (образец 1, нестерильный 2,86 сН/мм²; образец 2, стерильный 2,97 сН/мм²). Также частично компенсируется отрицательное влияние стерилизации облучением на удлинение при разрыве.

Поглощение солевого раствора (NaCl 0,8%) покрытием для ран после 2 ч, 4 ч и 24 ч времени контакта:

Образец, величиной 10 см² взвешивают на аналитических весах (w1). Кристаллизатор наполняют солевым раствором таким образом, чтобы образец полностью был покрыт раствором для испытаний, и чтобы в нем находилось только небольшое количество маленьких пузырьков воздуха. В определенный момент времени образец достают из раствора и осторожно осушают мягкой бумажной салфеткой до удаления всех капель воды. Сухой образец взвешивают на аналитических весах (w2).

Вычисление поглощения в% по отношению к весу полимерной матрицы (Pg) осуществляют по следующей формуле:

Для этого необходимо вычесть вас подложки (43 г/м²) из веса образца.

Поглощение (Pg)=(w2-w1)/(w1-0,043)*100

Данные поглощения из таблицы 2 однозначно демонстрируют то, что в особенно предпочтительном варианте осуществления данного изобретения эластомерный контактирующий с раной слой не впитывает какого-либо существенного количества солевого раствора и таким образом не является поглощающим. Небольшое количество поглощенной воды служит для образования неприлипающего к ране содержащего жиры и гидроколлоид пограничного слоя.

Покрытие для ран по изобретению можно получить следующим образом:

Пример 1:

Массу получают в лабораторном дисольвере. Загружают 1110 г парафинового масла и смешивают с 40 г эластомера-сополимера SEEPS (Septon 4055, фирма Kuraray) и 1,5 г антиокислителя (Irganox 1010) и при примерно 135°C перемешивают до получения гомогенной прозрачной эластомерной массы. После введения 154 г вазелина (Vara AB, фирма Sasol) добавляют 231 г натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (CMC, Blanose 7H4XF, фирма Aqualon). Таким образом полученную эластомерную массу перемешивают еще примерно 30 минут до получения гомогенной массы.

Массу также можно производить в мешалке или оборудовании/устройстве, похожем на известные устройства для переработки Hotmelt (Хотмельт)-масс.

Данную массу можно наносить на ткань (сетчатое полотно) способом окунания при примерно 140-145°C, таким образом, чтобы текстильный элемент был покрыт полностью, однако промежутки/поры в значительной мере оставались открытыми для того, чтобы гарантировать прохождение экссудата.

Пример 2:

Аналогично примеру 1, только используют смесь полимеров из 2% Septon 4055 и 0,6% Septon 4077.

Пример 3:

Аналогично примеру 1, только используют 15% неионогенного производного целлюлозы (HPMC, Bonucel D15000).

В рамках данного изобретения особое значение имеет то, что эластомерный, контактирующий с раной слой, может поглощать только от 5% до 30% сухого вещества. Вследствие этого ограничивается образование геля и набухание (с помощью гидроколлоидных растворов), так что отведение экссудата через отверстия в повязке во вторичную повязку не задерживается.

В рамках данного изобретения особое значение имеет тот факт, что подложка имеет отверстия, так что после покрытия/окружения образующих подложку нитей эластомерной массой все равно гарантировано прохождение экссудата.

Данное изобретение не ограничено разъясненными выше примерами осуществления, более того также предполагаются для применения материалы подложек в форме имеющего отверстия трикотажа и ткани и/или полиуретановой пены, такой как Vivo MCF 03 (фирма AMS). При этом покрытие для ран по изобретению может также содержать растворенное/диспергированное/распределенное в эластомерной матрице действующее вещество на основе металла, такого как серебро, медь, селен и/или на основе соединения металла, в частности соли металла (Ag₂O, AgCl, ZnO, MgO).

В особенно предпочтительном варианте осуществления данного изобретения действующее вещество представляет собой олигомерный/полимерный бигуанид, в частности PHMB (например, Cosmocil PQ, Arch) и/или олигомерный/полимерный гуанид и/или аналогичное антисептическое средство с широкой областью действия, такое как октенидин.