N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 2-амино-4-арил-4-диоксобутановых кислот, а именно к N-R-амидам (Z)-2-[(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых кислот (1-4) общей формулы:

обладающим анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемым соединениям является 4-(4-метилфенил)-4-оксо-2-[3-этоксикарбонил-4,5-диметилтиофен-2 иламино]бут-2-еновая кислота (5), обладающая противовоспалительной и анальгетической активностью [пат. 2389724, Рос. Федерация. №2008151813/04; заявл. 25.12.08; опубл. 20.05.10, Бюл. №14] формулы:

Приведены данные по анальгетической активности:

Эталоном сравнения выбран ортофен формулы:

и метамизол натрия формулы:

которые широко применяется в лечебной практике и являются аналогами по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 16-е изд., перераб., испр. и доп.- М.: ООО «Новая волна», 2010. - с.175,164].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 2-амино-4-арил-4-диоксобутановых кислот веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением N-R-амидов (Z)-2-[(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновых кислот, которые обладают анальгетической активностью.

Заявляемые соединения (1-4) синтезируют взаимодействием этилового эфира 2-[(2-оксо-5-фенил-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты с R-аминами в среде абсолютного толуола при 25-110°С с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Получение N-бензиламида (Z)-2-[(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновой кислоты (1). К раствору 3,81 г (0,01 моль) этилового эфира 2-[(2-оксо-5-фенил-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты в 30 мл абсолютного толуола прибавляют 1,07 г (0,01 моль) бензиламина и выдерживают при комнатной температуре 24 часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 3,10 г (63,54%). Т.пл. 176-177°С. Найдено, %: С 68,80; Н 5,79; N 5,73; О 13,08; S 6.55 C₂₈H₂₈N₂O₄S. Вычислено, %: С 68,83; Н 5,78; N 5,73; О 13,10; S 6,56. ИК-спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см^-1): 3400 (NH), 1713 (СОО), 1672. Спектр ЯМР ¹Н (Varian Mercury 300 (300 MHz), ДМСО-d₆, ГМДС, δ, м.д.): 1,39 (т, J 6,9 Гц, 3Н, Me), 1,75 (м, 4H, (СН₂)₄), 2,51 (м, 2Н, (СН₂)₄), 2,73 (м, 2Н, (СН₂)₄), 4,38 (кв, J 6,9 Гц, 2Н, СН₂O), 4,46 (д, J 6,0 Гц, 2Н, СН₂), 6,35 (с, 1 H, С=СН), 7,33-8,06 (м, 10Н, аром.), 9,62 (т, J 6,0 Гц, 1 Н, NH), 13,19 (с, 1Н, NH).

Полученное соединение 1 представляет собой желтое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.

Пример 2. Получение N-этил (Z)-2-[(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновой кислоты (2). К раствору 3,81 г (0,01 моль) этилового эфира 2-[(2-оксо-5-фенил-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты в 30 мл абсолютного толуола прибавляют 0,45 г (0,01 моль) этиламина и выдерживают при комнатной температуре 24 часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 3,17 г (74,41%). Т.пл. 155-156°С. Найдено, %: С 64,77; Н 6,15; N 6,59; О 15,03; S 7,50 C₂₃H₂₆N₂O₄S. Вычислено, %: С 64,77; Н 6,14; N 6,57; О 15,00; S 7,52. ИК-спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см^-1): 3328 (NH), 1716 (COO), 1663. Спектр ЯМ ¹H (Varian Mercury 300 (300 MHz), ДМСО-d₆, ГМДС, δ, м.д.): 1,19 (т, J 7,5 Гц, 3H, Me), 1,40 (т, J 7,2 Гц, 3H, Me), 1,76 (м, 4Н, (СН₂)₄), 2,62 (м, 2Н, (СН₂)₄), 2,74 (м, 2Н, (СН₂)₄), 3,28-3,34 (м, 2Н, CH₂N), 4,39 (кв, J 7,2 Гц, 2Н, СН₂0), 6,30 (с, 1Н, С=СН), 7,54-8,09 (м, 5Н, аром.), 9,09 (т, J 5,7 Гц, 1H, NH), 13,24 (с, 1H, NH).

Полученное соединение 2 представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.

Пример 3. Получение N-адамантиламида (Z)-2-[(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино|-4-фенил-4-оксобут-2-еновой кислоты (3). К раствору 3,81 г (0,01 моль) этилового эфира 2-[(2-оксо-5-фенил-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты в 30 мл абсолютного толуола прибавляют 1,51 г (0,01 моль) аминоадамантана и выдерживают при комнатной температуре 24 часа. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 5,17 г (97,00%). Т.пл. 200-201°С. Найдено, %: С 69,93; Н 6,81; N 5,25; О 11,99; S 6,05 C₃₁H₃₆N₂O₄S. Вычислено, %: С 69,90; Н 6,81; N 5,26; О 12,01; S 6,02. ИК-спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см^-1): 3281 (NH), 1713 (СОО), 1665. Спектр ЯМР ¹Н (Varian Mercury 300 (300 MHz), ДМСО-d₆, ГМДС, δ, м.д.): 1,39 (т, J 7,2 Гц, 3Н, Me), 1,70 и 2,11 (2с, 15H, адамантам), 1,77 (м, 4Н, (СН₂)₄), 2,63 (м, 2Н, (СН₂)₄), 2.75 (м, 2Н, (СН₂)₄), 4,39 (кв, J 7,2 Гц, 2Н, СН₂O), 6,20 (с, 1Н, С=СН), 7,54-7,67 (м, 3Н, аром.), 8,03 (д, J 7,2 Гц, 2Н, аром.), 8,58 (с, 1 Н, NH), 13,27 (с, 1 Н, NH).

Полученное соединение 3 представляет собой оранжевое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.

Пример 4. Получение М-2-(5-бромпиридил)-амида (Z)-2-[(3-(этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-фенил-4-оксобут-2-еновой кислоты (4). К раствору 3,81 г (0,01 моль) этилового эфира 2-[(2-оксо-5-фенил-3(2Н)-фуранилиден)амино]-4,5,6,7-тетрагидро-1-бензотиофен-3-карбоновой кислоты в 30 мл абсолютного толуола прибавляют 1,73 г (0,01 моль) 5-бром-2-аминопиридина и кипятим в течении 180 мин. Смесь охлаждают до 0°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 4,03 г (72,77%). T.пл. 188-189°С. Найдено, %: С 56,33; Н 4,37; Вr 14,43; N 7,55; О 11,55; S 5,80. C₂₆H₂₄BrN₃O₄S. Вычислено, %: С 56,32; Н 4,36; Вr 14,41; N 7,58; О 11,54; S 5,78. ИК-спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, v, см^-1): 3352 (NH), 1740 (СОО), 1670. Спектр ЯМР ¹Н (Varian Mercury 300 (300 MHz), CDCl₃, ГМДС, δ, м.д.): 1,40 (т, J 6,9 Гц, 3H, Me), 1.76 (м, 4Н, (СН₂)₄), 2,58 (м, 2Н, (СН₂)₄), 2,77 (м, 2Н, (СН₂)₄), 4,36 (кв, J 6,9 Гц, 2Н, СH₂О), 6,17 (с, 1H, С=СН), 6,67 (с, 1H, NH), 7,22-8,39 (м, 8Н, аром.), 10,49 (с, 1Н, NH).

Полученное соединение 4 представляет собой бежевое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, нерастворимое в воде и гексане.

Пример 5. Биологическая активность соединений (1-4). Острую токсичность (ЛД₅₀), мг/мл) соединения (1-4) изучали на белых мышах (самках) массой 16-18 г при однократном внутрибрюшинном введении. За животными вели наблюдение в течение 10 суток, фиксируя поведение, интенсивность и характер двигательной активности, наличие и характер судорог, координацию движений, тонус скелетной мускулатуры, реакции на тактильные, звуковые и световые раздражители, частоту и глубину дыхательных движений, ритм сердечных сокращений, состояние волосяного и кожного покрова, окраску видимых слизистых оболочек, потребление воды и пищи, изменение массы тела.

Рассчитывали острую токсичность, соблюдая рекомендации государственного фармакологического комитета по изучению общетоксического действия биологически активных веществ [Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств. Утв. 25,12,97 / Вестн, фармакоп. комитета. - 1998. - №1. - С.27-32.]

Для исследуемого соединения (1-4) ЛД₅₀ составляет > 1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов соединения (1-4) относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. -c. 196].

Анальгетическую активность соединений (1-4) изучали на беспородных мышах (самках) массой 18-22 г с помощью теста «горячая пластинка» [Radell Z.O., Selitto J.J. A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. - Vol.11. - №4 - S. 409-419].

Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эффект сравнивали с метамизолом натрия и ортофеном. Результаты испытаний представлены в таблице:

Как видно из таблицы, заявляемые соединения (1-4) проявляют выраженную анальгетическую активность и менее токсичны, чем препарат сравнения - ортофен. Следовательно, заявляемые соединения (1-4) могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетических лекарственных средств.