Результат интеллектуальной деятельности: СОКРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 2-ГИДРОКСИБЕНЗАМИДА С 4-АМИНОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТОЙ

Введение

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, а именно, к новому сокристаллу 2-гидроксибензамида, пригодному для фармацевтических препаратов.

Уровень техники

2-гидроксибезнамид, именуемый также салициламидом,

является известным фармацевтическим ингредиентом (API), обладающим противовоспалительным, анальгезирующим, жаропонижающим действием, а также снижает агрегацию тромбоцитов [Hart Е.R. The toxicity and analgetic potency of salicylamide and certain of its derivatives as compared with established analgetic-antipyretic drugs // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics - 1947 - 89(3) - P.205-209; Bates Т.R., Lambert D.A., and Johns W.H. Correlation Between the Rate of Dissolution and Absorption of Salicylamide from Tablet and Suspension Dosage Forms // J. Pharm. Science - 1969 - 58(12) - P.1468-1470].

2-гидроксибензамид может использоваться для профилактики лихорадочного синдрома (простудные и инфекционные заболевания); болевого синдрома слабой и средней интенсивности: артралгия, миалгия, невралгия, мигрень, зубная и головная боль, альгодисменорея. Кроме того, назначается при болях при травмах, ожогах; воспалительных заболеваниях суставов (ревматоидный артрит, реактивный артрит, остеоартрит, спондилоартропатия, анкилозирующий спондилоартрит, подагра) и мягких тканей (бурсит, тендовагинит); ревмокардита.

Блокирует циклооксигеназу, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает количество простагландинов как в очаге воспаления, так и в здоровых тканях, подавляет экссудативную и пролиферативную фазу воспаления. Уменьшает проницаемость капилляров; стабилизирует лизосомальные мембраны; тормозит выработку макроэргов (прежде всего АТФ) в процессах окислительного фосфорилирования; тормозит синтез или инактивирует медиаторы воспаления, в т.ч. гистамин, брадикинин, лимфокииы, фактор комплемента и другие неспецифические эндогенные «повреждающие факторы». Блокирует взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, восстанавливает нарушенную микроциркуляцию и снижает болевую чувствительность в очаге воспаления, снижает образование тромбоксана. Влияет на таламические центры болевой чувствительности (локальная блокада синтеза ПГЕ₁, ПГЕ₂ и ГПТ_2α*). Анальгетическое действие обусловлено снижением концентрации биогенных аминов, обладающих альгогенными свойствами, и увеличением порога болевой чувствительности рецепторного аппарата. Уменьшает, за счет угнетения синтеза простагландинов, перевозбуждение центра терморегуляции. При лихорадке усиливает теплоотдачу за счет расширения кожных сосудов и угнетает теплопродукцию вследствие снижения мышечного дрожательного термогенеза - озноба (жаропонижающее действие). Терапевтическая активность 2-гидроксибензамида при различных заболеваниях была описана в клинической литературе, например

[Borovsky M.P. Antipyretic activity of acetylsalicylic acid and salicylamide suspension in pediatrics. A comparative clinical evaluation in two hundred six cases // American journal of diseases of children. - 1960 - V.100 - P.23-30] Хотя наиболее значимой характеристикой лекарственного соединения, такого как 2-гидроксибензамид, является терапевтическая эффективность, не менее важным с точки зрения фармакокинетических показателей являются формы предполагаемого лекарственного препарата. Например, аморфная форма, соль, сокристалл, полиморфные модификации, поскольку они имеют различные физические и химические свойства, что сказывается на фармацевтических параметрах API, таких как стабильность при хранении, сжимаемость и другие. Одними из определяющих факторов биодоступности являются растворимость и кинетические показатели растворения, поскольку низкая растворимость лекарственного соединения в биологических жидкостях приводит к низкой эффективности лекарственного препарата. Поэтому увеличение растворимости препарата является актуальной технической задачей.

Известны различные способы повышения скорости и уровня растворимости лекарственного соединения:

- тонкое измельчение для создания большей площади поверхности растворяемого соединения [Chaumeil J.С. Micronisation: a method of improving the Bioavailability of poorly soluble drugs // Methods Find. Exp.Clin. Pharmcol. - 1998 - 20(3) - P.211-215]

- использование солей исследуемых объектов с улучшенной растворимостью [Agharkar S., Lindenbaum S., Higuchi T. Enhancement of solubility of drug salts by hydrophilic counter-ions: properties of organic salts of an anti-malarial drug // J. Pharm. Sci. - 1976 - 65(5) - P.747-749],

- растворение в сложных [Amin К., Dannenfelser R.-M., Zielinski J., Wang B. Lyophilization of polyethylene glycol mixtures // J. Pharm. Sci. - 2004 - 93(9) - P.2244-2249] и мицеллярных растворителях [Torchillin V.Р. Micellar nanocarriers: pharmaceutical perspectives // Pharm. Res. - 2007-24(1) - P.1-16],

- образование супрамолекулярных комплексов с циклодекстринами [Rajewski R.A., Stella V.J. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 2. In vivo drug delivery // J. Pharm. Sci. - 1996 - 85(11) - P.1142-1169]

- использование фосфолипидных везикул, наполненных липофильными соединениями [Humberstone A.J., Charman W.N. Lipid-based vehicles for the oral delivery of poorly soluble drugs // Adv. Drug Deliv. Rev. - 1997 - 25(1) - P.103-128].

Однако известные способы обладают недостатками, ограничивающими возможность их использования. Так, хотя тонкое измельчение увеличивает скорость растворения лекарственного средства, однако оно не увеличивает равновесную растворимость вещества. Часто для лекарственных соединений возрастание ван-дер-ваальсовых взаимодействий между мелкими частицами и их электростатическое притяжение ведут к уменьшению эффективной площади растворения и, таким образом, ограничивается предел их биологической активности.

Повышение растворимости лекарственного соединения путем создания его солей неприемлемо, так как в фармацевтике используются в основном слабо ионизируемые и нейтральные молекулы, а соли в данный класс соединений не входят.

Использование сложных и мицеллярных растворителей предполагает приемлемую растворимость и совместимость молекул лекарственного соединения с растворителем, что не всегда достижимо.

Повышение растворимости путем образования комплексов с циклодекстринами, а также использование фосфолипидных везикул применимо для лекарственных соединений пролонгированного действия, однако, не редко требуются лекарства быстрого действия, например нестероидные противовоспалительные средства.

Известно также, что повысить растворимость можно за счет образования сокристаллической формы API с компонентом, способствующим увеличению растворения. Сокристаллы представляют собой супрамолекулярные системы, где одним из компонентов является плохо растворимый активный фармацевтический ингредиент, т.е. молекула лекарственного соединения, тогда как в качестве второго компонента выступает молекула хорошо растворимого соединения, которая полностью усваивается организмом и участвует в ферментативных процессах. [Lara-Ochoa F. and Espinosa-Perez G. Cocrystals definitions // Supramolecular Chemistry. - 2007 - 19(8) - P.553-557].

Сокристаллы, использующиеся в фармацевтической индустрии, привлекательны тем, что дают возможность получения новых кристаллических форм активного фармацевтического ингредиента со специальными свойствами, такими как, улучшенная растворимость, термическая стабильность, улучшенные механические свойства и др. При этом, возможность выбора компонентов сокристалла, значительно облегчает, так сказать, «точную настройку» физических свойств сокристалла.

Известен сокристалл 2-гидроксибензамида с ацетазоламидом (Arenas-Garcia J. I., Herrera-Ruiz D., Mondragon-Vasquez K., et al. Modification of the Supramolecular Hydrogen-Bonding Patterns of Acetazolamide in the Presence of Different Cocrystal Formers: 3:1, 2:1, 1:1, and 1:2 Cocrystals from Screening with the Structural Isomers of Hydroxybenzoic Acids, Aminobenzoic Acids, Hydroxybenzamides, Aminobenzamides, Nicotinic Acids, Nicotinamides, and 2,3-Dihydroxybenzoic Acids // Crystal growth & design - 2012 -12(2) - P.811-824).

Он применяется как противоэпилептическое и диуретическое средство, а также для предотвращения угрозы глаукомы.

Известен также сокристалл 2-гидроксибензамида с адефовир дипивоксилом (Пат US 2009/0247749, опубл.01.10.2009).

Он используется при угрозе гепатита В.

Известен, также, сокристалл 2-гидроксибензамида с 4-ацетамидобензойной кислотой. ( Манин А.Н. Физико-химические свойства кристаллов и растворов производных бензамида и ацетанилида. Дисс.канд.хим.наук, 02.00.04., г. Иваново, 2011 г., 172 с.) Однако, второй компонент сокристалла не является ни витамином, ни другим полезным для организма препаратом, поэтому использование данного сокристалла в фармацевтической промышленности нецелесообразно.

Сущность изобретения

Техническая задача изобретения состояла в поиске сокристаллической формы 2-гидроксибензамида, позволяющей повысить его растворимость и обладающей дополнительно лактогонным и кроветворным свойствами.

Поставленная задача решена сокристаллической формой 2-гидроксибензамида с 4-аминобензойной кислотой, в которой молярное соотношение 2-гидроксибензамида с 4-аминобензойной кислотой составляет 1:1, которая имеет пики при 2θ(°)7.53, 13.23, 17.14, 19.32, 22.76, 28.40, 32.56 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке, и которая имеет эндотермический пик от 130 до 135°С по данным измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии.

Заявленное изобретение позволяет повысить растворимость 2-гидроксибензамида в воде в 1.5 раза по сравнению с показателями его растворимости в чистом виде. Данные по растворимости были получены для водного раствора при комнатной температуре на установке для измерения растворимости твердых соединений методом изотермического насыщения. Пробы отбирали в точках примерно 0.1, 0.15, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 6, 24 часа и анализировали при помощи спектрофотометра VARIAN CARY 50 в ультрафиолетовой области спектра, рабочий диапазон длин волн λ=190÷400 нм.

Как известно, 4-аминобензойная кислота, в свою очередь, также известная как витамин B₁₀, участвует в синтезе витамина В₉ и, как следствие, в образовании эритроцитов (эритропоэзе). Кроме того, она обладает лактогонным свойством (усиливает выделение молока у кормящей женщины), способствует установлению загара. Таким образом она может использоваться в фармацевтических целях, как и сокристалл 2-гидроксибензамида с 4-аминобензойной кислотой. Сокристалл обладает одновременно и свойствами 2-гидроксибензамида и лактогонным и кроветворным действием.

Заявленный новый сокристалл - твердое кристаллическое стабильное вещество, не распадается, не подвержено воздействию влаги и удобен для приготовления стабильных фармацевтических препаратов.

Структура заявленного сокристалла доказана двумя методами, в совокупности достаточными для утверждения об образовании нового соединения:

- дифракция в рентгеновских лучах (XPRD),

- дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)

На фиг.1а представлен типичный профиль XPRD сокристалла 2-гидроксибензамида:4-аминобензойная кислота (1:1) в соответствии с одним из вариантов изобретения

На фиг.1б представлен типичный профиль XPRD 2-гидроксибензамида в чистом виде.

На фиг.1в представлен типичный профиль XPRD 4-аминобензойной кислоты в чистом виде.

На фиг.2а представлена типичная термограмма DSC сокристалла 2-гидроксибензамид:4-аминобензойная кислота (1:1) в соответствии с одним из вариантов изобретения.

На фиг.2б представлена типичная термограмма DSC 2-гидроксибензамида в чистом виде.

На фиг.2в представлена типичная термограмма DSC 4-аминобензойной кислоты в чистом виде.

На фиг.3 представлены данные по растворимости для сокристалла 2-гидроксибензамид:4-аминобензойная кислота (1:1) и его компонентов в чистом виде.

Сведения, подтверждающие возможность воспроизведения изобретения

Для получения заявленного сокристалла использовали следующие вещества.

- 2-гидроксибензамид - фирма производитель «Sigma-Aldrich», lot S65911, CAS 65-45-2, чистота 99%.

- 4-аминобензойная кислота - фирма производитель «Мегск», lot S5572512 047, чистота 99%.

- этанол - Спирт марки «Люкс» ГОСТ Р51652-2000 2001-07-01 «Спирт этиловый рективикованный из пищевого сырья. ТУ»

Новый сокристалл 2-гидроксибензамида в существенной степени характеризуется результатами XPRD, показанными на Фиг.1, и в существенной степени описывается данными термограммы DSC, представленными на Фиг.2.

Получить заявленный сокристалл можно и в твердой фазе и в растворе.

Пример 1

Смесь 25 мг (0, 182 ммоль) 2-гидроксибензамида и 25 мг (0,182 ммоль) 4-аминобензойной кислоты поместили в агатовые ячейки для перемола в планетарной микромельнице, к смеси добавили 0,05мл этанола (согласно соотношению 1 мкл растворителя на 1 мг смеси). В ячейку были помещены 10 агатовых шариков диаметром 3 мм. Процесс перемолки на скорости 600 об/мин продолжался дважды по полчаса с перерывом 5 минут. После перемолки ячейки были оставлены в вытяжном шкафу до полного испарения остатка растворителя. Оставшийся порошок представлял собой сокристалл 2-гидроксибензамида:4-аминобензойная кислота (1:1), что было подтверждено данными XPRD и DSC. Полученный профиль XPRD конечного продукта в существенной степени соответствовал тому, что показан на Фиг.1а. Полученная термограмма DSC конечного продукта в существенной степени соответствовала тому, что показана на Фиг.2а.

Пример 2

Смесь 25 мг (0, 182 ммоль) 2-гидроксибензамида и 25 мг (0,182 ммоль) 4-аминобензойной кислоты растворили в 2 мл этанола до полного растворения. Полученный прозрачный раствор оставили в вытяжном шкафу до полного испарения растворителя. Оставшийся порошок представлял собой сокристалл 2-гидроксибензамид:4-аминобензойная кислота (1:1), что подтверждено данными DSC, термограмма которой полностью совпадала с термограммой DSC конечного продукта полученного по Примеру 1.