Результат интеллектуальной деятельности: ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ EGFR-ЗАВИСИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ИЛИ ЗАБОЛЕВАНИЙ С ПРИОБРЕТЕННОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ К АГЕНТАМ, НАПРАВЛЕННЫМ ПРОТИВ ЧЛЕНОВ СЕМЕЙСТВА EGFR

Настоящее изобретение относится к применению специфических производных пиримидина для лечения заболеваний, связанных с членами семейства эпидермального фактора роста (EGFR) (включая EGFR1, также известный как HER1 или Erb-B1, EGFR2, также известный как HER2 или Erb-B2, а также EGFR3, известный как HER3 или Erb-В3), или заболеваний, с приобретенной резистентностью к агентам, направленным против семейства EGFR, а также к применению таких соединений для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения таких заболеваний, комбинаций таких соединений с модуляторами EGFR для указанного применения, способам лечения таких заболеваний с использованием таких соединений и фармацевтическим композициям для лечения таких заболеваний, причем указанные композиции содержат указанные соединения в отдельности или в комбинации, прежде всего с модулятором EGFR.

Соматические мутации в тирозинкиназном домене EGFR связаны с клинической ответной реакцией на ингибиторы тирозинкиназы EGFR, такие как гефитиниб (Iressa®) или эрлотиниб (Tarceva®) (Paez и др., EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy, Science, т.304, cc.1497-1500). Приобретенная резистентность к модуляторам EGFR развивается у пациентов, у которых в начале лечения наблюдалась клиническая ответная реакция на терапию, а затем развивалась прогрессирующая опухоль. Пример резистентной ответной реакции на ингибиторы EGFR киназы включают вторичную резистентную мутацию Т790М (Kobayashi и др., EGFR mutation and resistance of non-small cell lung cancer to gefitinib, N. Engl. J. Med., т.352, cc.786-792), которая сопоставима с резистентной мутацией(ями), наблюдаемыми при использовании гливека (Gleevec/Glivec) или дасатиниба при лечении пациентов с хроническим миелогенным лейкозом (ХМЛ) (Gorre и др., Bcr-Abl point mutants isolated from patients with imatinib mesylate resistant chronic leukemia reamin sensitive to inhibitors of the Bcr-Abl chaperone heat shock protein 90, Blood, т.100, cc.3041-3044) или пациентов со стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта (Antonescu и др., Acquired resistance to Imatinib in gastrointestinal stromal tumors occurs through secondary gene mutation, Clin. Cancer Res., т.11, cc.4182-4190).

В литературе описаны случаи активации путей PI3K, расположенных после сигнального пути активированного EGFR. Таким образом, генетическое удаление каталитической субъединицы PI3K (р110) в эмбриональных фибробластах мышей приводит к устойчивости клеток к трансформации активированной формой EGFR (Zhao и др., The pi 10 alpha isoform of PI3K is essential for proper growth factor signaling and oncogenic transformation, PNAS, т.103, cc.16296-16300). В опухолях, чувствительных к ингибиторам EGFR, часто наблюдается сверхэкспрессия киназы HER3 (ErbB-3), одного из членов семейства EGFR и компонента HER1 (EGFR1), что коррелирует с накоплением конститутивной PI3K и ее активацией (Engelman и др., ErbB-3 mediates phosphoinositide 3-kinase activity in gefitinib-sensitive non small cell lung cancer cell lines, PNAS, т.102, cc.3788-3793, Sergina и др., Escape from HER-family tyrosine kinase inhibitor therapy by the kinase-inactive HER 3).При генетическом и биохимическом исследовании биопсии опухоли и линий клеток опухоли, способных к амплификации EGFR и резистентных к ингибиторам EGFR, был выявлен статус конститутивной активации пути PI3K (Engelman и др., Allelic disruption obscures detection of a biologically significant resistance mutation in EGFR amplified lung cancer, The Journal of Clinical Investigation, т.116, cc.2695-2706).

Неожиданно было установлено, что специфические производные пиримидина, описанные в заявке WO07/084786, индуцируют значительную антипролиферативную активность и противоопухолевую ответную реакцию in vivo в линии раковых клеток молочной железы и легких с амплифицированными EGFR и/или мутантным EGFR1, в отдельности или в комбинации с модуляторами киназы EGFR. Следовательно, указанные соединения можно использовать для лечения EGFR зависимых заболеваний.

Специфические производные пиримидина, описанные в настоящем изобретении, их получение и содержащие их фармацевтические составы описаны в заявке WO07/084786 и включают соединения формулы I

или их стереоизомер, таутомер или фармацевтически приемлемую соль,

где W обозначает CR_w или N, причем R_w выбран из группы, включающей

(1) водород,

(2) цианогруппу,

(3) галоген,

(4) метил,

(5) трифторметил,

(6) сульфонамидогруппу,

R₁ выбран из группы, включающей

(1) водород,

(2) цианогруппу,

(3) нитрогруппу,

(4) галоген,

(5) замещенный и незамещенный алкил,

(6) замещенный ии незамещенный алкенил,

(7) замещенный или незамещенный алкинил,

(8) замещенный или незамещенный арил,

(9) замещенный или незамещенный гетероарил,

(10) замещенный или незамещенный гетероциклил,

(11) замещенный или незамещенный циклоалкил,

(12) -COR_1a,

(13) -CO₂R_1a,

(14) -CONR_1aR_1b,

(15) -NR_1aR_1b,

(16) -NR_1aCOR_1b,

(17) -NR_1aSO₂R_1b,

(18) -OCOR_1a,

(19) -OR_1a,

(20) -SR_1a,

(21) -SOR_1a,

(22) -SO₂R_1a и

(23) -SO₂NR_1aR_1b,

причем R_1a и R_1b независимо выбраны из группы, включающей

(а) водород,

(б) замещенный и незамещенный алкил,

(в) замещенный и незамещенный арил,

(г) замещенный и незамещенный гетероарил,

(д) замещенный и незамещенный гетероциклил и

(е) замещенный и незамещенный циклоалкил,

R₂ выбран из группы, включающей

(1) водород,

(2) цианогруппу,

(3) нитрогруппу,

(4) галоген,

(5) гидроксигруппу,

(6) аминогруппу,

(7) замещенный и незамещенный алкил,

(8) -COR_2a и

(9) -NR_2aCOR_2b,

причем R_2a и R_2b независимо выбраны из группы, включающей

(а) водород и

(б) замещенный и незамещенный алкил,

R₃ выбран из группы, включающей

(1) водород,

(2) цианогруппу,

(3) нитрогруппу,

(4) галоген,

(5) замещенный и незамещенный алкил,

(6) замещенный и незамещенный алкенил,

(7) замещенный и незамещенный алкинил,

(8) замещенный и незамещенный арил,

(9) замещенный и незамещенный гетероарил,

(10) замещенный и незамещенный гетероциклил,

(11) замещенный и незамещенный циклоалкил,

(12) -COR_3a,

(13) -NR_3aR_3b,

(14) -NR_3aCOR_3b,

(15) -NR_3aSO₂R_3b,

(16) -OR_3a,

(17) -SR_3a,

(18) -SOR_3a,

(19) -SO₂R_3a и

(20) -SO₂NR_3aR_3b,

причем R_3a и R_3b независимо выбраны из группы, включающей

(а) водород,

(б) замещенный и незамещенный алкил,

(в) замещенный и незамещенный арил,

(г) замещенный и незамещенный гетероарил,

(д) замещенный и незамещенный гетероциклил и

(е) замещенный и незамещенный циклоалкил,

R₄ выбран из группы, включающей

(1) водород и

(2) галоген.

Радикалы и символы, использованные при определении соединения формулы I, имеют значения, описанные в заявке WO 07/084786, включенной в данное описание в качестве ссылки.

Предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение, описанное в заявке WO 07/084786.

Наиболее предпочтительным соединением по настоящему изобретению является 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламин (соединение А). Синтез 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламина описан в заявке WO 07/084786, пример 10.

Соединения, направленные против членов семейства EGFR по настоящему изобретению, включают модуляторы киназ семейства EGFR, соединения, изменяющие уровень экспрессии EGFR или индуцирующие клеточный иммунный ответ, связанный с экспрессией киназ семейства EGFR в опухолевых клетках. Предпочтительные модуляторы EGFR проявляют активность в качестве ингибиторов функциональной активности EGFR. Соединения, направленные против членов семейства EGFR, по настоящему изобретению включают, но не ограничиваясь только ими, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, пелитиниб, вандетаниб, AV412, моноклональное антитело 806 анти-EGFR, моноклональное антитело Y90/Re-188 анти-EGFR, цетуксимаб, панитумумаб, матузумаб, нимотузумаб, залутумумаб, пертузумаб, MDX-214, CDX110, IMC11F8, пертузумаб, трастузумаб, земаб®, вакцину Her2 РХ 1041 и ингибиторы HSP90 CNF1010, CNF2024, танеспимицин алвеспимицин, IPI504, SNX5422 и NVP-AUY922.

Краткое описание фигур

На фиг.1 показана противоопухолевая активность соединения А в отношении клеток NSCLC линии NCI-H1975, резистентных к ингибитору EGFR.

Самкам бестимусных мышей Harlan (n=6), с привитой опухолью NCI-HI 975 вводили перорально ингибитор PI3K, соединение А, в дозе 50 мг/кг, один раз в сутки в течение периода лечения. *p<0,05 (критерий Даннета по сравнению с контролем).

На фиг.2 показана средняя масса тела в группах, которым вводили носитель и соединение А, в ходе испытаний на эффективность in vivo, проводимых на мышах с привитыми подкожно резистентными к ингибитору EGFR клетками NSCLC линии NCI-H1975.

Линии клеток немелкоклеточной карциномы легких с мутантными формами EGFR, резистентные к терапии ингибиторами EGFR, представляют собой ценную модель для исследования чувствительности к ингибиторам PI3K, таким, как соединения формулы I, с указанной генетической характеристикой. Линия клеток NCI-H1975 представляет собой такую модель, так как характеризуется чрезвычайно высокой канцерогенностью in vivo. Более того, она содержит HER1 с мутацией Т790М, которая придает резистентность киназы к каталитическому ингибированию такими соединениями, как гефитиниб. Противоопухолевую активность in vivo ингибиторов PI3K, таких как соединения формулы I, оценивали на модели вызванной EGFR опухоли, резистентной к ингибитору тирозинкиназы (фиг.1). Неожиданно было установлено, что при введении соединения А наблюдается подавление роста опухоли in vivo. Соединение А характеризуется высокой переносимостью, не выявлено статистически значимых различий в массе тела между контрольной группой и группой, которой вводили лекарственное средство (фиг.2).

Соединение формулы I, прежде всего, соединение А, можно использовать для лечения EGFR зависимых заболеваний, прежде всего, злокачественных опухолей, или заболеваний с приобретенной резистентностью к соединениям семейства EGFR. Заболевания или злокачественные образования с установленной или потенциальной связью с разрегулированной активностью EGFR описаны, например, в работах «Mendelsohn и Baselga, Status of Epidermal Growth Factor Receptor antagonists in the Biology and Treatment of Cancer», Journal of Clinical Oncology, cc. 2787-2799, «Mendelsohn и Baselga, Epidermal Growth Factor Receptor Targeting in Cancer», Seminars in Oncology, т.33, cc.369-385, Irmer и др., EGFR kinase domain mutations - functional impact and relevance for lung cancer therapy, Oncogene, cc.1-9, Roche-Lima и др., EGFR targeting of solid tumors, Cancer Control, т.14 (3), cc.295-304 (2007)), включенных в данное описание описание в качестве ссылок.

В настоящем изобретении предпочтительным является лечение соединениями формулы I, прежде всего, соединением А, следующих EGFR-зависимых заболеваний, прежде всего, злокачественных новообразований:

- немелкоклеточная карцинома легких,

- рак головы и шеи,

- колоректальная карцинома,

- рак молочной железы,

- злокачественные опухоли мозга, включая глиобластому,

- рак предстательной железы,

- рак мочевого пузыря,

- почечно-клеточная карцинома,

- рак поджелудочной железы,

- рак шейки матки,

- рак пищевода,

- рак желудка,

- рак яичников

или любая их комбинация.

Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I, описанного выше, его таутомера или фармацевтически приемлемой соли или гидрата или сольвата, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения EGFR зависимых заболеваний.

Более того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I, прежде всего, 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламина, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения EGFR зависимых заболеваний или злокачественных опухолей или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, направленным против соединений семейства EGFR.

Резистентность к лечению модулятором EGFR может развиваться в ходе лечения указанным модулятором EGFR или в результате мутации или мутаций в белке.

Прежде всего, настоящее изобретение относится к лечению заболеваний или злокачественных образований, зависимых от членов семейства EGFR или заболеваний с приобретенной резистентностью, развивающейся в ходе лечения модулятором, с использованием соединений формулы I, прежде всего, соединения А или его фармацевтически приемлемой соли. Примеры модуляторов EGFR, при лечении которыми может развиваться резистентность, включают, например, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, цетуксимаб, нимотузумаб, панитумумаб и трастузумаб.

Соединение формулы (I) также можно использовать для лечения EGFR зависимых заболеваний или заболеваний с приобретенной резистентностью к EGFR, в комбинации с другими активными соединениями, например, с описанными в заявке WO 07/084786, более предпочтительно, с агентами, направленными против членов семейства EGFR, включая (но не ограничиваясь только ими), гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, пелитиниб, вандетаниб, AV412, моноклональне антитело 806 анти-EGFR, моноклональное антитело Y90/Re-188 анти-EGFR, цетуксимаб, панитумумаб, матузумаб, нимотузумаб, залутумумаб, пертузумаб, MDX-214, CDX110, IMC11F8, пертузумаб, трастузумаб, земаб®, вакцина Her2 РХ 1041 и ингибиторы HSP90 CNF1010, CNF2024, танеспимицин алвеспимицин, IPI504, SNX5422 и NVP-AUY922.

Настоящее изобретение также относится к комбинированному лечению EGFR зависимых заболеваний с использованием соединений формулы I, прежде всего, соединений, выбранных из группы, включающей (соединение А) и модулятор EGFR, выбранный из группы, включающей гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, пелитиниб, вандетаниб, AV412, моноклональное антитело 806 анти-EGFR, моноклональное антитело-Y90/Re-188 анти-EGFR, цетуксимаб, панитумумаб, матузумаб, нимотузумаб, залутумумаб, пертузумаб, MDX-214, CDX110, IMC11F8, пертузумаб, трастузумаб, земаб®, вакцину Her2 РХ 1041 и ингибиторы HSP90 CNF1010, CNF2024, танеспимицин альвеспимицин, IPI504, SNX5422 и NVP-AUY922, причем активные ингредиенты в каждом случае находятся в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно с использованием по крайней мере одного фармацевтически приемлемого носителя, для одновременного, раздельного или последовательного введения для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака головы или шеи, колоректального рака, рака молочной железы, злокачественных опухолей мозга, включая глиобластому, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, почечно-клеточной карциномы, рака поджелудочной железы, рака шейки матки, рака пищевода, рака желудка и/или рака яичников.

Прежде всего, настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы I, выбранного из группы, включающей 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламин, и модулятор EGFR, выбранный из группы, включающей гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, цетуксимаб, нимотузумаб, панитумумаб и трастузумаб, причем активный ингредиент содержится в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно с использованием по крайней мере одного фармацевтически приемлемого носителя, для одновременного, раздельного или последовательного введения для лечения немелкоклеточного рака легкого, рака головы и шеи, колоректального рака, рака молочной железы, злокачественных опухолей мозга, включая глиобластому, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, почечно-клеточной карциномы, рака поджелудочной железы, рака шейки матки, рака пищевода, рака желудка и рака яичников.

В другом варианте настоящего изобретения предлагается способ лечения EGFR зависимых заболеваний или злокачественных новообразований, предпочтительно злокачественных новообразований с приобретенной резистентностью к модуляторам киназы EGFR, в ходе лечения указанными модуляторами EGFR, которое заключается во введении терапевтически эффективного количества специфического производного имидазохинолина формулы I, прежде всего предпочтительно 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламина (соединения А) или его фармацевтически приемлемой соли, в отдельности или в комбинации с модулятором EGFR, теплокровному животному, нуждающемуся в лечении.

Заболевания, предназначенные для лечения указанным способом, предпочтительно включают немелкоклеточный рак легкого, рак шеи и головы, колоректальный рак, рак молочной железы, злокачественные опухоли мозга, включая глиобластому, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, почечно-клеточную карциному, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, рак пищевода, рак желудка или рак яичников.

В другом варианте настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции для лечения EGFR зависимых заболеваний или заболеваний с приобретенной резистентностью, развивающейся в ходе лечения модуляторами EGFR, включая соединения формулы I, наиболее предпочтительно 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламин (соединение А) или его фармацевтически приемлемую соль, и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, в отдельности или в комбинации с модулятором EGFR.

Заболевания, предназначенные для лечения с использованием указанного фармацевтического препарата, предпочтительно включают немелкоклеточный рак легкого, рак шеи и головы, колоректальный рак, рак молочной железы, злокачественные опухоли мозга, включая глиобластому, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, почечно-клеточную карциному, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, рак пищевода, рак желудка или рак яичников.

В другом варианте настоящего изобретения предлагается применение соединения формулы I, прежде всего, 5-(2,6-диморфолин-4-илпиримидин-4-ил)-4-трифторметилпиридин-2-иламина (соединения А) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения EGFR зависимых заболеваний или заболеваний с приобретенной резистентностью в ходе лечения модулятором EGFR.

Заболевания, которые предназначены для лечения указанным соединением, в отдельности или в комбинации с модулятором EGFR, предпочтительно включают немелкоклеточный рак легкого, рак шеи и головы, колоректальный рак, рак молочной железы, злокачественные опухоли мозга, включая глиобластому, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, почечно-клеточную карциному, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, рак пищевода, рак желудка или рак яичников.

Соединение формулы (I) можно также использовать для повышения эффективности лечения в комбинации с известным курсом лечения, например, гормональной терапией или, прежде всего, лучевой терапией. Соединение формулы (I) можно, прежде всего, использовать в качестве радиосенсибилизатора, прежде всего, для лечения опухолей, которые характеризуются низкой чувствительностью к лучевой терапии.

Лечение согласно настоящему изобретению является симптоматическим или профилактическим.

Термин «комбинация» в настоящем контексте обозначает фиксированную комбинацию в одной стандартной лекарственной форме или набор компонентов, причем соединение формулы (I) и другой компонент комбинации можно вводить независимо одновременно или отдельно в различное время с интервалами, при этом обеспечивается аддитивный, например, синергетический эффект.

Соединение формулы I можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими соединениями, причем лечение включает введение фиксированных комбинаций или введение соединения по настоящему изобретению и одного или более других терапевтических соединений, вводимых поочередно или независимо друг от друга, или совместное введение фиксированных комбинаций и одного или более других терапевтических соединений.

Доза активного ингредиента зависит от различных факторов, включая тип, вид, возраст, массу, пол и состояние здоровья пациента, тяжесть заболевания, подлежащего лечению, способ введения, функции почек и печени пациента и конкретное соединение. Терапевт, клиницист или ветеринар может определить и назначить эффективное количество лекарственного средства, требуемое для предотвращения, воздействия состояния или остановки его развития. Оптимальная доза, обеспечивающая эфективные концентрации лекарственного средства в требуемом интервале, определяется курсом лечения в зависимости от кинетики доступности лекарственногосредства в участке-мишени. Оптимальную дозу рассчитывают с учетом распределения, равновесия и выведения лекарственного средства.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым пригодным способом, прежде всего, парентально, например, в форме растворов или суспензий для инъекций, энтерально, например, перорально, например, в форме таблеток или капсул, местно, например, в форме лосьонов, гелей, мазей или кремов, назально или в виде суппозиториев. Местное введение включает нанесение, например, на кожу. Еще одной формой местного введения является введение в глаза. Фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, можно получать обычным способом при смешивании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Фармацевтические композиции включают эффективное для лечения одного из указанных выше заболеваний количество соединения формулы I, его N-оксида или таутомера в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, которые являются пригодными для местного, энтерального, например, перорального или ректального введения, или парентального введения, и которые являются неорганическими или органическими, твердыми или жидкими соединениями. Фармацевтические композиции, пригодные для перорального введения, прежде всего, включают таблетки или желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент вместе с разбавителями, например, лактозой, декстрозой, маннитом и/или глицерином, и/или смазывающие вещества и/или полиэтиленгликоль. Таблетки могут также содержать связующие, например, алюмосиликат магния, крахмалы, например, кукурузный, пшеничный или рисовый, желатин, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон, и при необходимости дезинтегрирующие агенты, например, крахмалы, агар, альгининовую кислоту или ее соль, например, альгинат натрия и/или шипучие смеси или адсорбенты, красители, ароматизаторы и подсластители. Можно также использовать фармакологически активные соединения по настоящему изобретению в форме композиций для парентерального введения или в форме растворов для вливаний. Фармацевтические композиции можно стерилизовать и/или они могут включать эксципиенты, например, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты и/или эмульгаторы, солюбилизирующие агенты, соли для регулировки осмотического давления и/или буферные вещества. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, которые при необходимости включают другие фармакологически активные соединения, получают известными способами, например, при смешивании, грануляции, переработке, растворении или лиофилизации, и такие композиции включают приблизительно от 1% до 99%, прежде всего от приблизительно 1% до приблизительно 20% активного ингредиента(ов).