Результат интеллектуальной деятельности: ДЕСЕНСИБИЛИЗИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО УХОДА ЗА ЗУБАМИ, ДЕМОНСТРИРУЮЩЕЕ ПОГЛОЩЕНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО АГЕНТА ДЕНТИНОМ

Предпосылки изобретения

Повышенную чувствительность дентина определяют как острую, локализованную зубную боль, возникающую в ответ на физическое раздражение, вызванное термическим (тепло или холод), осмотическим, тактильным воздействием и/или комбинацией термического, осмотического и тактильного воздействия на незащищенный дентин.

В данной области техники известно, что соли калия являются эффективным средством лечения повышенной чувствительности дентина. Например, в прототипе настоящего изобретения раскрыто, что зубные пасты, содержащие соли калия, такие как нитрат калия, уменьшают чувствительность зубов после их чистки в течение нескольких недель. Сообщают, что повышение концентрации внеклеточного калия вблизи пульпарных нервов под чувствительным дентином является причиной терапевтического эффекта десенсибилизации, производимого препаратами, содержащими нитрат калия и применяемыми местно в полости рта. Вследствие пассивной диффузии иона калия внутрь открытых дентинных канальцев и из них, для создания нужной концентрации вблизи пульпарных нервов необходимо неоднократное применение активного ингредиента.

В дополнение к лечению повышенной чувствительности зубов желательно создать средство ухода за зубами, дающее возможность бороться с образованием зубного налета. Зубной налет прочно прилипает к тем местам, где имеется некоторая неоднородность поверхности или ее изменение, например, на грубой поверхности зубного камня, на границах десен и т.п. Зубной налет, наряду с его непривлекательным видом, является также одной из причин развития гингивита и других форм периодонтальных заболеваний.

В данной области для предупреждения образования зубного налета и инфекций полости рта, обусловленных его образованием, предложено множество антибактериальных средств. Например, в данной области хорошо известны галогенизированные соединения гидроксидифенилового эфира, такие как триклозан, обладающие антибактериальной активностью; их широко применяют в стоматологических препаратах для борьбы с образованием зубного налета, обусловленным накоплением бактерий в полости рта. Эффективность антибактериального агента зависит от его доставки к зубам и поглощения мягкими тканями десен.

Поэтому в данной области имеется потребность в средствах для доставки к зубной ткани поглощаемых этой тканью антибактериальных соединений, содержащихся в композициях для ухода за полостью рта, включающих в свой состав ионы калия, для предоставления терапевтической эффективности антибактериального агента с десенсибилизирующим средством для ухода за зубами.

Краткое изложение сущности изобретения

В первом аспекте настоящее изобретение предоставляет композицию для ухода за полостью рта, включающую в себя приемлемый для перорального применения носитель такой композиции, эффективное терапевтическое количество антибактериального соединения, смесь анионного поверхностно-активного вещества и амфотерного поверхностно-активного вещества, причем данная смесь имеет от 0,1% по массе до 2,0% по массе анионного поверхностно-активного вещества в расчете на массу композиции и от 0,8% по массе до 2,0% по массе амфотерного поверхностно-активного вещества в расчете на массу композиции, и соединение, высвобождающее ион калия. Композиция демонстрирует увеличенное поглощение дентином антибактериальных соединений, содержащихся в ней, и устраняет или существенно уменьшает дискомфорт и болезненность, связанные с повышенной чувствительностью дентина.

Во втором аспекте настоящее изобретение предоставляет способ лечения и предупреждения накопления бактериального налета и уменьшения дискомфорта и болезненности, связанных с повышенной чувствительностью дентина, включающий в себя: введение в полость рта композиции для ухода за полостью рта, содержащей: эффективное терапевтическое количество антибактериального соединения, смесь анионного поверхностно-активного вещества и амфотерного поверхностно-активного вещества, причем данная смесь имеет от 0,1% по массе до 2,0% по массе анионного поверхностно-активного вещества в расчете на массу композиции и от 0,8 до 2,0% по массе амфотерного поверхностно-активного вещества в расчете на массу композиции, и соединение, высвобождающее ион калия.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет композицию для ухода за полостью рта, содержащую приемлемый для перорального применения носитель такой композиции, эффективное терапевтическое количество антибактериального соединения, содержащего галогенизированный дифениловый эфир, эффективное терапевтическое количество десенсибилизирующего средства, содержащего соль калия, и солюбилизатор для антибактериального соединения, причем данный солюбилизатор содержит, по меньшей мере, один из членов группы, состоящей из этоксилированного лаурилсульфата натрия и кокоилалкилизетионата натрия.

Как будет продемонстрировано в настоящем документе, результатом применения солюбилизатора, который может содержать смесь анионного и амфотерного поверхностно-активных веществ, является неожиданное увеличение поглощения и биодоступности антибактериального агента, наблюдаемое в присутствии соединений, высвобождающих ион калия, в композициях, имеющих другие составы поверхностно-активных веществ.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение предоставляет композицию для ухода за полостью рта, включающую в себя приемлемый для перорального применения носитель такой композиции, эффективное терапевтическое количество антибактериального соединения, смесь анионного поверхностно-активного вещества и амфотерного поверхностно-активного вещества и соединение, высвобождающее ион калия. Композиция демонстрирует увеличенное поглощение дентином антибактериальных соединений, содержащихся в ней, и устраняет или существенно уменьшает дискомфорт и болезненность, связанные с повышенной чувствительностью дентина.

Настоящее изобретение также предоставляет композицию для ухода за полостью рта, содержащую приемлемый для перорального применения носитель такой композиции, эффективное терапевтическое количество антибактериального соединения, содержащего галогенизированный дифениловый эфир, эффективное терапевтическое количество десенсибилизирующего средства, содержащего соль калия, и солюбилизатор для антибактериального соединения, причем данный солюбилизатор содержит, по меньшей мере, один из членов группы, состоящей из этоксилированного лаурилсульфата натрия и кокоилалкилизетионата натрия. Было найдено, что солюбилизатор преодолевает проблему осаждения галогенизированного дифенилового эфира в присутствии соли калия, когда применяют другие поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия.

Настоящее изобретение основано на открытии, сделанном авторами настоящего изобретения, заключающемся в том, что одно или более из поверхностно-активных веществ, совместимых с солями калия, можно применять в композициях средств ухода за зубами, содержащих антибактериальное соединение и соль калия в качестве десенсибилизирующего вещества, причем поверхностно-активное вещество (одно или более) действует в качестве солюбилизатора для антибактериального соединения даже в присутствии соли калия. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что удерживание антибактериального соединения в растворе, предотвращая его осаждение в композиции, значительно повышает доставку антибактериального соединения к зубам и его поглощения зубами.

Композиция для ухода за полостью рта может содержать смесь анионного поверхностно-активного вещества и амфотерного поверхностно-активного вещества. В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит анионное поверхностно-активное вещество, имеющее концентрацию в диапазоне от 0,1% по массе до 2,0% по массе в расчете на массу композиции, и/или амфотерное поверхностно-активное вещество, имеющее концентрацию в диапазоне от 0,8% по массе до 2,0% по массе в расчете на массу композиции. В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит анионное поверхностно-активное вещество, имеющее концентрацию в диапазоне от 0,2% по массе до 1,6% по массе в расчете на массу композиции, и/или амфотерное поверхностно-активное вещество, имеющее концентрацию в диапазоне от 0,9 до 1,8% по массе в расчете на массу композиции. В одном варианте осуществления настоящего изобретения анионное поверхностно-активное вещество представляет собой этоксилированный лаурилсульфат натрия. В другом варианте осуществления настоящего изобретения этоксилированный лаурилсульфат натрия («SLES») включает в себя, по меньшей мере, три этоксилированные группы. Этоксилированный лаурилсульфат натрия может быть смесью этоксилированных лаурильсульфатов натрия, которая имеет в среднем три этоксилатных группы на молекулу этоксилированного лаурилсульфата натрия. В других вариантах осуществления настоящего изобретения амфотерное поверхностно-активное вещество может представлять собой кокоилалкилизетионат натрия, такой как кокоилметилизетионат натрия («Тауранол»).

В присутствии ионов калия смесь поверхностно-активных веществ SLES/Тауранол согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения действует в качестве солюбилизатора для антибактериального соединения, в частности, в тех случаях, когда антибактериальное соединение содержит галогенизированный дифениловый эфир, такой как 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир, так что антибактериальное соединение остается в растворе, что существенно для эффективной доставки антибактериального соединения. Это отличается от определенных композиций для ухода за полостью рта, содержащих лаурилсульфат натрия, который вызывает осаждение антибактериального соединения из растворов, содержащих ионы калия.

Антибактериальные соединения типа галогенизированного дифенилового эфира, которые, с учетом их эффективности в отношении предупреждения образования налета и безопасности, можно применять для получения композиций для ухода за полостью рта, включают в себя 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир (триклозан) и 2,2'-дигидрокси-5,5'-дибромдифениловый эфир. В одном варианте осуществления настоящего изобретения антибактериальное соединение представляет собой 2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир («Триклозан»).

Антибактериальные соединения могут также включать в себя фенол и его гомологи, моно- и полиалкильные и ароматические галогенизированные фенолы, резорцин и его производные и бисфенольные соединения. Такие фенольные соединения полностью раскрыты в патенте США №5368844, раскрытие которого включено в настоящий документ посредством ссылки во всей его полноте. Фенольные соединения включают в себя н-гексилрезорцин и 2,2'-метилен-бис-(4-хлор-6-бромфенол).

Галогенизированный дифениловый эфир или фенольное антибактериальное соединение присутствует в композиции для ухода за полостью рта согласно настоящему изобретению в эффективном терапевтическом количестве. В одном варианте осуществления настоящего изобретения эффективное терапевтическое количество находится в диапазоне от 0,05% по массе до 2,0% по массе в расчете на массу композиции. В другом варианте осуществления настоящего изобретения эффективное терапевтическое количество находится в диапазоне от 0,1% по массе до 1% по массе в расчете на массу композиции для ухода за полостью рта.

Источником десенсибилизирующего иона калия обычно является водорастворимая соль калия, включая нитрат калия, цитрат калия, хлорид калия, бикарбонат калия и оксалат калия. В одном варианте осуществления настоящего изобретения водорастворимая соль калия представляет собой нитрат калия. В другом варианте осуществления настоящего изобретения водорастворимая соль калия представляет собой хлорид калия. В таком варианте осуществления настоящего изобретения соль калия обычно включена в один или более из компонентов средства ухода за зубами в концентрации, находящейся в диапазоне от 0,5% по массе до 20% по массе в расчете на массу композиции. В другом таком варианте осуществления настоящего изобретения соль калия обычно включена в один или более компонентов средства ухода за зубами в концентрации, находящейся в диапазоне от 3% по массе до 15% по массе в расчете на массу композиции.

В препарате композиции средства ухода за зубами согласно практике применения настоящего изобретения присутствует приемлемый для перорального применения носитель, включающий в себя водную фазу со смачивающим средством. Смачивающее средство включает в себя один или более из членов группы, состоящей из глицерина, сорбита, полиэтиленгликоля и их смесей. В одном варианте осуществления настоящего изобретения вода присутствует в количестве, не меньшем 10% по массе в расчете на массу композиции. В другом варианте осуществления настоящего изобретения вода присутствует в количестве от, по меньшей мере, 30% по массе до 60% по массе в расчете на массу композиции. В еще одном другом варианте осуществления настоящего изобретения общая концентрация смачивающего средства обычно составляет 40-60% по массе композиции для ухода за полостью рта.

Композиции средств ухода за полостью рта, такие как зубные пасты и гели, обычно содержат также и полирующие материалы. В одном варианте осуществления настоящего изобретения полирующий материал включает в себя кристаллический диоксид кремния с размером частиц до 20 микрон, такой как коммерчески доступный Zeodent 115 или Zeodent 165, силикагель или коллоидный диоксид кремния. В другом варианте осуществления настоящего изобретения полирующий материал включает в себя такие композиции, как аморфные комплексные алюмосиликаты щелочных металлов, гидратированный оксид алюминия, метафосфат натрия, бикарбонат натрия, карбонат кальция, пирофосфат кальция, дикальцийфосфат и дигидрат дикальцийфосфата. В одном варианте осуществления настоящего изобретения полирующий материал включен в композиции полутвердых или пастообразных средств ухода за зубами согласно настоящему изобретению в количестве от 15% по массе до 60% по массе. В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция согласно настоящему изобретению включает в себя полирующий материал, имеющий концентрацию в диапазоне от 20% по массе до 55% по массе в расчете на массу композиции.

Средства ухода за зубами, полученные согласно настоящему изобретению, обычно содержат естественный или синтетический загуститель. К подходящим загустителям относятся ирландский мох, изо-каррагинан, трагакантовая камедь, крахмал, поливинилпирролидон, гидроксиэтилпропилцеллюлоза, гидроксибутилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (натрий-CMC) и коллоидный диоксид кремния. В одном варианте осуществления настоящего изобретения концентрация загустителя находится в диапазоне от 0,1% по массе до 5% по массе в расчете на массу композиции. В другом варианте осуществления настоящего изобретения концентрация загустителя находится в диапазоне от 0,5% по массе до 2% по массе в расчете на массу композиции.

Композиция для ухода за полостью рта может также содержать источник фторидных ионов или соединение, предоставляющее фторид, в качестве средства против кариеса. В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция фторидных ионов предоставлена в количестве, достаточном для создания концентрации фторидных ионов в диапазоне от 25 м.д. до 5000 м.д. композиции для ухода за полостью рта. В другом варианте осуществления настоящего изобретения композиция фторидных ионов предоставлена в количестве, достаточном для создания концентрации фторидных ионов в диапазоне от 500 м.д. до 1500 м.д. композиции для ухода за полостью рта. К типичным соединениям, предоставляющим фторидный ион, относятся неорганические фторидные соли, такие как растворимые соли щелочных металлов, например, фторид натрия, фторид калия, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония и монофторфосфат натрия, а также фториды олова, такие как фторид олова-(II) и хлорид олова-(II).

В композицию для ухода за полостью рта можно также включать средство, повышающее антибактериальную активность. В одном варианте осуществления настоящего изобретения средство, повышающее антибактериальную активность, включено в композиции согласно настоящему изобретению в количествах по массе, находящихся в диапазоне от 0,05% по массе до 3% по массе в расчете на массу композиции. В другом варианте осуществления настоящего изобретения средство, повышающее антибактериальную активность, включено в композиции согласно настоящему изобретению в количествах по массе, находящихся в диапазоне от 0,1% по массе до 2% по массе в расчете на массу композиции.

В данной области применение средств, повышающих антибактериальную активность, в комбинации с антибактериальными агентами, такими как триклозан, известно, например, в патенте США №5188821 и патенте США №5192531, каждый из которых во всей его полноте включен посредством ссылки в настоящий документ. В одном варианте осуществления настоящего изобретения средство, повышающее антибактериальную активность, представляет собой анионный полимерный поликарбоксилат, имеющий молекулярную массу в диапазоне от 1000 до 1000000 г/моль. В другом варианте осуществления настоящего изобретения средство, повышающее антибактериальную активность, представляет собой анионный полимерный поликарбоксилат, имеющий молекулярную массу в диапазоне от 30000 до 500000 г/моль. В одном варианте осуществления настоящего изобретения анионные полимерные поликарбоксилаты обычно применяют в форме их свободных кислот. В другом варианте осуществления настоящего изобретения анионные полимерные поликарбоксилаты применяют в форме частично или полностью нейтрализованной водорастворимой соли щелочного металла, например, солей натрия, калия или аммония. В одном варианте осуществления настоящего изобретения средства, повышающие антибактериальную активность, включают в себя сополимеры малеинового ангидрида или малеиновой кислоты с другим полимеризуемым ненасыщенным мономером типа этилена в соотношении от 1:4 до 4:1. В одном таком варианте осуществления настоящего изобретения сополимер малеинового ангидрида включает в себя сополимер метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом, имеющий молекулярную массу («M.W.») в диапазоне от 30000 до примерно 1000000 г/моль. В другом таком варианте осуществления настоящего изобретения сополимер малеинового ангидрида включает в себя сополимер метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом, имеющий молекулярную массу в диапазоне от 30000 до 500000 г/моль. Эти сополимеры коммерчески доступны, например, у GAF Corporation под торговым наименованием Gantrez, включая Gantrez AN 139 (M.W. 500000 г/моль), AN 119 (M.W. 250000 г/моль) и Gantrez S-97 Pharmaceutical Grade (M.W. 700000 г/моль).

В препаратах композиций для ухода за полостью рта согласно настоящему изобретению можно также применять любой подходящий ароматизатор или подсластитель. Примеры подходящих ароматизирующих компонентов включают в себя ароматизирующие масла, например, масла мяты колосковой, мяты перечной, гаультерии, гвоздики, шалфея, эвкалипта, майорана, корицы, лимона, апельсина и метилсалицилат. К подходящим подсластителям относятся сахароза, лактоза, мальтоза, ксилит, цикламат натрия, метиловый эфир фенилаланинаспарагината, сахарин и т.п. Подходящим образом, ароматизатор и подсластитель, каждый из них по отдельности или оба они, взятые вместе, могут составлять от 0,1% по массе до 5% по массе композиции для ухода за полостью рта.

В препараты для ухода за полостью рта согласно настоящему изобретению можно включать многие другие материалы, такие как отбеливатели, включая пероксид мочевины, пероксид кальция и пероксид водорода, консерванты, витамины, такие как витамин B6, B12, E и K, силиконы, соединения хлорофилла и соли калия для лечения повышенной чувствительности дентина, такие как нитрат калия и цитрат калия. Эти средства, когда они присутствуют, являются включенными в композиции согласно настоящему изобретению в количествах, не оказывающих существенного неблагоприятного действия на желаемые свойства и характеристики.

Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения и предупреждения накопления бактериального зубного налета и уменьшения дискомфорта и болезненности, связанных с повышенной чувствительностью дентина, посредством введения в полость рта композиции для ухода за полостью рта, обсуждаемую в настоящем документе.

Изготовление композиции для ухода за полостью рта согласно настоящему изобретению осуществляют посредством любой из многих стандартных методик, применяемых для производства таких композиций. Для изготовления средства для ухода за зубами готовят носитель, содержащий смачивающее средство, например один или более из членов группы, состоящей из глицерина, сорбита и пропиленгликоля, и добавляют загустители и антибактериальное средство, такое как триклозан, наполнитель и смесь анионного и амфотерного поверхностно-активных веществ, после чего производят предварительное смешивание с полирующим средством, а также с фторидными солями. В конце подмешивают ароматизатор и устанавливают рН в диапазоне от 6,8 до 7.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, но следует понимать, что они не ограничивают настоящее изобретение. Все количества и пропорции, указанные в настоящем документе и в прилагаемых пунктах формулы изобретения, даны в расчете на массу, если не указано иначе.

Экспериментальные примеры

Примеры 1 и 2: композиции

Материалы примеров 1 и 2 получали, как описано выше; их составы описаны в таблице 1.

Оценивали эффект смеси анионного и амфотерного поверхностно-активных веществ, присутствующих в композиции для ухода за полостью рта, содержащей соединение, высвобождающее ион калия, на поглотительную абсорбцию дентином антибактериального вещества типа галогенизированного дифенилового эфира. Поглощение оценивали, применяя покрытые слюной диски гидроксиапатита (SCHAP), минеральной фазы зубной эмали, в качестве модели человеческого зуба для экспериментов in vitro. Было найдено, что оценка, выполненная in vitro, коррелировала с поглощением антибактериальных веществ на поверхностях дентина, наблюдаемым in vivo.

При проведении этой оценки in vitro гидроксиапатит (HAP) интенсивно промывали дистиллированной водой, собирали посредством вакуумного фильтрования и сушили в течение ночи при 37°С. Высушенный НАР размалывали в порошок и 150 мг порошка помещали в ячейку пресс-формы KBr (Barnes Analytical, Stanford, Conn.). Порошок НАР подвергали прессованию в течение 6 минут при 4536 кг лабораторным прессом Carver, получая диски диаметром 13 мм, которые прокаливали в течение 4 часов при 800°С в печи Thermolyne.

Стимулированную слюну осветляли посредством центрифугирования при 15000×g в течение 10 минут. Диски гидроксиапатита инкубировали с осветленной слюной в течение ночи при 37°С, встряхивая на водяной бане для образования тонкой пленки.

Для определения доставки триклозана к обработанному слюной диску гидроксиапатита (SCHAP), диски SCHAP обрабатывали суспензией средства ухода за зубами, приготовленного с применением ингредиентов, входящих в композиции, указанные в таблице 1. Количества суспензии средства ухода за зубами, применяемого для контакта с дисками, имитировали существующие in vivo значения отношения поверхности к объему, наблюдаемые в полости рта. Суспензии средств ухода за зубами представляли собой жидкофазные растворы, содержавшие все компоненты средства ухода за зубами, кроме абразива. Жидкая фаза частично имитирует условия, наблюдаемые при обработке зубной щеткой. После инкубации в течение 30 минут при 37°С диски SCHAP удаляли из суспензии средства ухода за зубами и три раза промывали водой.

Данные о поглотительной абсорбции триклозана на дисках SCHAP из композиций, указанных в таблице 1, представлены ниже в таблице 2. Материал сравнительного примера в таблице 2 содержал коммерчески доступную зубную пасту, содержащую триклозан и лаурилсульфат натрия в качестве поверхностно-активного вещества, но без добавки соли калия, действующей в качестве средства против повышенной чувствительности, и в частности, зубную пасту, продаваемую под торговым наименованием Total^® Clean Mint действующим представительством компании Colgate-Palmolive.

Результаты, представленные в таблице 2, демонстрируют, что в примерах композиций для ухода за полостью рта согласно настоящему изобретению поглощение триклозана было на 60-80% большим, чем в сравнительном препарате, содержавшем лаурилсульфат натрия в качестве поверхностно-активного вещества, даже с добавлением к представленным в примерах композициям средств ухода за полостью рта соли калия, действующей в качестве средства против повышенной чувствительности, относительно которой можно было бы ожидать, что она вызовет осаждение триклозана и, следовательно, уменьшит поглощение триклозана.

Пример 3: Ингибирование роста бактерий

Исследование ингибирования роста бактерий проводили с использованием дисков SCHAP, имея целью возможность продемонстрировать адсорбцию антибактериального вещества из средства ухода за зубами согласно настоящему изобретению на таких дисках, результатом которой является ингибирование роста бактерий. Диски SCHAP (гидроксиапатитные), покрытые слюной (после инкубации с осветленной слюной в течение ночи при 37°С), инкубировали при 37°С в течение 30 минут с 1 мл супернатанта суспензии (1:1) средства ухода за зубами согласно настоящему изобретению, - конкретно, композиций примеров 1 и 2. Для сравнения, этот тест проводили и со средством ухода за зубами Сравнительного примера и с водой. После инкубации средство для ухода за зубами отсасывали, диски переносили в фальконовую пробирку; три раза промывали с 5 мл воды; перемешивали на вортексе; и отсасывали. Затем на диски высевали по 10 мл бактериальной суспензии, содержавшей Actinomyces viscosus (бактерии, связанные с кариесом зубов) в концентрации, соответствовавшей 0,5 OD (единиц оптической плотности), измеряемой при 610 нм. Затем, спустя 24 часа, измеряли рост бактерий в единицах OD, когда более низкие значения OD соответствуют присутствию меньшего числа бактерий, т.е. меньшему росту бактерий. Полученный результат в виде средних значений OD приведен в таблице 3.

Результаты, представленные в таблице 3, показывают, что композиции средства ухода за зубами согласно настоящему изобретению обеспечивают эффективное ингибирование роста бактерий по сравнению со сравнительным средством ухода за зубами, содержащим триклозан, лаурилсульфат натрия в качестве поверхностно-активного вещества и без источника иона калия, применяемого в качестве десенсибилизирующего средства.