Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ЛОКАЛЬНОГО ПОВЫШЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ МОЛЕКУЛЯРНОГО КИСЛОРОДА В ДЕРМЕ КОЖНОЙ ТКАНИ

Изобретение относится к неинвазивной локальной генерации кислорода на заданной глубине в дерме вследствие фотодиссоциации оксигемоглобина крови под действием света определенного спектрального состава. Оно может быть использовано при лечении патологий приповерхностных участков кожи, в частности при низкоинтенсивной лазерной и фотодинамической терапии.

Известно [1], что при облучении кожной ткани светом с частотой ν (или длиной волны λ=c/ν, где c - скорость света в среде) происходит фотодиссоциация оксигемоглобина HbO₂, который распадается на деоксигемоглобин Hb и молекулярный кислород O₂:

.

Этот механизм используют для повышения уровня O₂ в кожных тканях с целью устранению гипоксии (недостатка кислорода), стимулирования аэробного (связанного с потреблением кислорода) обмена веществ в клетках и достижения соответствующих терапевтических эффектов. При этом важно обеспечить возможность генерации кислорода на требуемой глубине в ткани, где, например, находится патологический или опухолевый участок с фотосенсибилизатором при свето- или фото динамической терапии [2].

Известен способ генерации кислорода (оксигенации) в биоткани, заключающийся в том, что одновременно проводят гипербарическую оксигенацию (ГБО) и низкоинтенсивное лазерное облучение на длине волны от 600 до 1000 нм и тем самым неинвазивно воздействуют через кожу на всю толщу дермы, в которой необходимо увеличить концентрацию кислорода [3].

Недостатком этого способа является сложность из-за необходимости сочетать ГБО и облучение, а также невозможность локально повысить концентрацию кислорода на требуемой глубине в биоткани, т.к. процесс ГБО включает оксигенации всего организма в целом. Для реализации метода ГБО требуется громоздкое стационарное оборудование. Кроме того, он обуславливает высокий риск кислородной токсемии (отравление крови токсинами бактерий) как результат длительного воздействия O₂ на организм при повышенном давлении.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ [4] повышения концентрации молекулярного кислорода в толще кожной ткани, заключающийся в облучении поверхности кожи светом на длине волны λ=632.8 нм и одновременном повышении температуры в месте облучения ткани примерно до 42°C. Недостатком данного способа является малое число образующихся молекул O₂ из-за использования света с λ=632.8 нм. Кроме того, способ не обеспечивает возможность избирательно увеличить уровень оксигенации ткани на требуемой глубине, где может находиться подлежащий терапии патологический участок.

Задачей настоящего изобретения является увеличение числа образуемых молекул кислорода в дерме кожной ткани, а также обеспечение возможности избирательно максимизировать генерацию O₂ на разных глубинах в дерме.

Решение поставленной задачи достигается тем, что в способе локального повышения концентрации молекулярного кислорода в дерме кожной ткани, основанном на фотодиссоциации оксигемоглобина крови при облучении поверхности кожи световым пучком, длину волны облучения выбирают равной 418±5 нм при глубине генерации кислорода меньше 0.22 мм, длина волны облучения равна 575±5 нм при глубине генерации кислорода от 0.22 мм до 0.9 мм, длина волны облучения равна 585±5 нм при глубине генерации кислорода 0.9 мм до 2.5 мм, и длина волны облучения равна 600±5 нм при глубине генерации кислорода больше 2.5 мм.

Сущность предлагаемого изобретения поясняется чертежами, где: на фиг.1 показаны зависимости дифференциальных эффективностей фотодиссоциации (ДЭФ), Вт/(см³с) от глубины z в дерме при облучении поверхности кожи на длинах волн 418 (кривые 1), 575 (2), 585 (3) 600 (4) и 632.8 нм (5).

На фиг.2 представлены значения отношения r ДЭФ при облучении поверхности кожи на длинах волн λ₁=575 нм и λ=418 нм (кривые 1), λ₁=575 нм и λ=585 нм (2), λ₁=575 нм и λ=600 нм (3) в зависимости от глубины в дерме.

Введем понятие дифференциальной эффективности фотодиссоциации ДЭФ, под которой понимается количество молекул кислорода n(z, λ), образующихся в единицу времени в единице объема на глубине z, при падении единичной плотности мощности монохроматического света на поверхность:

Здесь

z - глубина в дерме, отсчитываемая от поверхности кожи;

µ_a(λ) - спектральная зависимость показателя поглощения оксигемоглобина (1/см);

H - гематокрит (объемная концентрация эритроцитов в крови);

f - объемная доля гемоглобина в эритроцитах;

C_v - объемная концентрация капилляров крови (доля единичного объема ткани, занятая капиллярами);

S - степень оксигенации крови (отношение количества оксигемоглобина к полному гемоглобину);

q - квантовый выход фотодиссоциации (при освещении в видимом диапазоне спектра (λ≅300-650 нм) примерно постоянен и составляет 3-5% в зависимости от температуры и других факторов [5]);

E(z, λ) - плотность излучения в биоткани, (Вт/м²), где I(λ, z, Ω) - интенсивность света как функция угловых координат ϑ и ϕ, dΩ=sin(ϑ)dϑdφ - элементарный телесный угол;

h=6.63·10^-34 Дж·с - постоянная Планка;

c=3·10¹⁰ см/с - скорость света.

В формуле (1) учтено, что в общем случае объемная концентрация капилляров C_v может зависеть от глубины z [6]. Для конкретности ниже полагаем типичные значения следующих параметров: Н=0.4, f=0.25 согласно модели [6].

Введем отношение

показывающее, во сколько раз ДЭФ на заданной глубине z при облучении поверхности кожи на длине волны λ₁ больше (или меньше) соответствующей величины при облучении на длине волны λ.

Соотношения (1) и (2) соответствуют монохроматическому освещению поверхности кожи на длине волны λ₁ или λ. Если для генерации кислорода используется световой пучок в спектральном интервале Δλ, то формула (2) принимает вид

Ниже будет доказано, что нами найдены длины волн λ₁ (или интервалы длин волн λ₁±Δλ₁), зависящие от z, при которых имеют место максимальные значения ДЭФ на заданных глубинах в толще дермы, или, иными словами, когда при фиксированных z выполняются неравенства r(z, λ₁, λ)>1 и r*(z, λ₁, λ)>1 для λ₁≠λ.

Величины, определенные формулами (1)-(3), зависят, через плотность излучения E(z, λ), от структурных, биофизических и оптических характеристик всех слоев кожи - рогового, эпидермиса и дермы. Далее в расчетах используем модель кожного покрова человека [7].

Фиг.1 иллюстрирует глубинную структуру ДЭФ на нескольких длинах волн - 418 (кривые 1), 575 (2), 585 (3), 600 (4) и 632 нм (5). Эти данные приведены при объемной концентрации меланина в эпидермисе f_m=0.04, толщине рогового слоя d_s=20 мкм и эпидермиса d_e=100 мкм, C_v=0.04 и S=0.75. Плотность мощности облучения поверхности E₀=1 Вт/см². Как видно из графиков, при разных величинах z наиболее эффективны разные длины волн. В верхних слоях дермы максимальную фотодиссоциацию HbO₂ вызывает синий свет с λ=418 нм. При росте z наиболее эффективные длины волн последовательно смещаются в красную область спектра: в интервале 0.22 мм≤z≤0.9 мм это - λ=575 нм, при 0.9 мм≤z≤2.5 мм - λ=585 нм, при z≥2.5 мм-λ=600 нм. Граничные значения этих глубин изображены на фиг.1 вертикальными штриховыми прямыми. Наши расчеты (на рисунках не приведены) при других структурных и биофизических параметрах ткани, типичных для кожи человека [7], изменяющихся в диапазонах 15 мкм≤d_s≤25 мкм, 0.02≤f_m≤0.08, 60 мкм≤d_e≤120 мкм, 0.02≤C_v≤0.06, 0.5≤S≤0.97, а также при Δλ=±5 нм относительно длины волны λ, показали, что положения границ, где наиболее эффективна та или иная длина волны, устойчивы к изменению d_s, f_m, d_e, C_v и S. Так, приведенные координаты по глубине могут варьироваться в очень узких пределах - 0.22±0.02, 0.9±0.05 и 2.5±0.1 мм. Это позволяет использовать указанные длины волн 418, 575, 585 и 600 нм для генерации молекулярного кислорода в соответствующих интервалах глубин в дерме. Из данных фиг.1 следует, что облучение на длине волны 632.8 нм (прототип) менее эффективно на любых глубинах с точки зрения повышения уровня O₂ в дерме по сравнению с 418, 575, 585 и 600 нм. Иными словами, при облучении поверхности кожи на длине волны 418 нм в дерме образуется примерно в 5-50 раз меньше молекулярного кислорода по сравнению с облучением на указанных длинах волн 418, 575, 585 и 600 нм в соответствующих интервалах глубин z.

Фиг.2 иллюстрирует зависимость отношения r от глубины, когда в качестве λ₁ выбрана 575 нм. Здесь также граничные значения указанных выше глубин изображены вертикальными штриховыми прямыми. Приведенные на фиг.2 результаты позволяют оценить, во сколько раз более эффективны длины волн 418, 575, 585 и 600 нм для возбуждения фотодиссоциации оксигемоглобина и повышения уровня молекулярного кислорода в биоткани на соответствующих глубинах в дерме.

Источники информации

1. Q.H.Gibson, S.Ainsworth. Photosensitivity of heme compounds // Nature. 1957. V.180. No.4599. P.1416-1417.

2. M.M.Асимов, P.M.Асимов, A.H.Рубинов. Способ фотодинамической терапии онкологических заболеваний. Патент UA 82211 C2. A61N 5/06. Опубл. 25.03.2008. Офиц. бюл. «Промышленная собственность». Книга 1. 2008. №6.

3. М.М.Асимов, Р.М.Асимов, А.Н.Рубинов. Способ повышения локальной концентрации кислорода в биологических тканях пациента. Патент BY №9855 C1. 30.10.2007.

4. М.М.Асимов, А.Н.Королевич, Е.Э.Константинова. Кинетика оксигенации кожной ткани под воздействием низкоинтенсивного лазерного излучения // Журн. прикл. спектроск. 2007. Т.74. №1. С.120-125.

5. С.В.Лепешкевич, Н.В.Коновалова, Б.М.Джагаров. Исследование методом лазерной кинетической спектроскопии бимолекулярных стадий реакции оксигенации α- и β-субъединиц гемоглобина человека в R-состоянии // Биохимия. 2003. Т.68. №5. С.676-685.

6. И.В.Меглинский. Моделирование методом Монте Карло спектров отражения случайных многослойных сильно рассеивающих и поглощающих свет сред // Квантовая электроника. 2001. Т.31. №12. С.1101-1107.

7. В.В.Барун, А.П.Иванов, А.В.Волотовская, В.С.Улащик. Спектры поглощения и глубина проникновения света в нормальную и патологически измененную кожу человека // Журнал прикладной спектроскопии. 2007. Т.74. №3. С.387-394.