Результат интеллектуальной деятельности: ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ СИЛДЕНАФИЛ ИЛИ АЛПРОСТАДИЛ, МИНОКСИДИЛ ИЛИ ЭУФИЛЛИН, ТЕСТОСТЕРОН ИЛИ ЙОХИМБИН И ЛИПОСОМЫ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим силденафил или алпростадил, миноксидил или эуфиллин, тестостерон или йохимбин и липосомы, содержащие гидрированные лецитины в комбинации с холестерином.

В последнее время, благодаря достижениям медицины, появился ряд пероральных и инъекционных фармацевтических средств, способных частично решить проблемы эректильной дисфункции у мужчин.

Известно лекарственное средство Виагра™ (силденафила цитрат)-цитрат 1-[[3-(6,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-α]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]-сульфонил]-пиперазина. Силденафила цитрат избирательно ингибирует активность фермента фосфодиэстеразы типа 5, осуществляющего инактивирование циклического гуанозин монофосфата, участвующего в расслаблении гладкой мускулатуры кавернозного тела и улучшающего кровоснабжение полового члена. Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на сосуды кавернозного тела, но усиливает сосудорасширяющий эффект высвобождаемой при сексуальной стимуляции окиси азота в отношении этой ткани. Препарат назначают внутрь в виде таблеток. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая Волна, 2006. - c.134.)

Известно лекарственное средство Левитра™ (варденафил) - 2-[2-этокси-5-(4-этил-пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4 один моногидрохлорид тригидрат. Варденафил, блокируя специфическую фосфодиэстеразу пятого типа, участвующую в расщеплении цГМФ, способствует усилению местного действия эндогенного оксида азота в пещеристых телах во время сексуальной стимуляции. Этот эффект обусловливает способность варденафила усиливать реакцию на сексуальную стимуляцию. Препарат назначают внутрь в виде таблеток.

Известно лекарственное средство Миноксидил - 2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид, оказывающее периферическое вазодилататорное действие, что связано с открытием калиевых каналов, и выпускаемое в виде таблеток и раствора для наружного применения. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая Волна, 2006. - c.434.)

Известны препараты алпростадила - синтетического простагландина Е1: в инъекционной форме - Каверджект™ и в виде суппозиториев - Мьюз™. Алпростадил вызывает сокращение гладкомышечных органов и вместе с тем оказывает выраженное периферическое сосудорасширяющее действие (расширяет артериолы и расслабляет сфинктеры капилляров), увеличивает кровоток в периферических сосудах, улучшает микроциркуляцию, тормозит агрегацию тромбоцитов, повышает эластичность эритроцитов. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая Волна, 2006. - c.607.)

Известен препарат Эуфиллин - теофиллин (1,3-диметилксантин) с 1,2-этилендиамином, расслабляющий гладкие мышцы кровеносных сосудов. В механизме действия теофиллина определенную роль играют ингибирование фосфодиэстеразы и накопление в тканях циклического 3",5"-аденозинмонофосфата. Накопление в клетках циклического 3",5"-аденозинмонофосфата тормозит соединение миозина с актином, что уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая Волна, 2006. - c.420.)

Из Регистра лекарственных средств России. РЛС Энциклопедия лекарств. - 16-й вып., 2007, стр.101 известно, что эуфиллин вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов, кровеносных сосудов, ЖКТ, желчевыводящих путей. Механизм действия данного препарата связан с его способностью ингибировать фосфодиэстеразу и стабилизировать цАМФ.

Известен препарат папаверин - понижающий тонус и сократительную активность гладких мышц, оказывая такими образом сосудорасширяющее и спазмолитическое действие. В некоторых странах (США, Канада и др.) папаверином (Papaverine Intracavernosal) пользуются для стимуляции эрекции у мужчин. Раствор папаверина гидрохлорида (иногда в сочетании с α-адреноблокатором - фентоламином - вводят интракавернозно). Действие связано с расслаблением гладкой мускулатуры трабекул кавернозных тел и кровеносных сосудов полового члена, усилением артериального кровотока. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая Волна, 2006. - c.147.)

Известен препарат Андриол™ в виде капсул, содержащий тестостерона ундеканоат и применяющийся в связи функциональной недостаточностью мужских половых желез.

Известен препарат Йохимбин, выпускаемый в виде таблеток - метиловый эфир 17α-гидроксииохимбан - 16α-карбоновой кислоты, являющийся избирательным конкурентным антагонистом α2-адренорецепторов. Йохимбин активирует адренергические процессы в ЦНС, увеличивает частоту сердечных сокращений, усиливает двигательную активность, оказывает умеренное стимулирующее влияние на рефлексы спинного мозга, стимулирует половую деятельность при неврогенных расстройствах эрекции. Йохимбин обладает способностью улучшать эректильную функцию вследствие усиления притока крови к полым органам. (см. Регистр лекарственных средств России. РЛС Энциклопедия лекарств. - 16-й вып., 2007, стр.101, стр.365.)

Недостатками вышеперечисленных, в частности таблетированных, средств является их системное воздействие на организм человека, вызывающее ряд серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности ишемию миокарда, ортостатическую гипотонию, артериальную гипертонию и др., неудобство применения инъекционных средств. Кроме того, в терапии подобными средствами учитывается только одно звено патогенеза эректильной дисфункции, в частности оптимизация гемодинамических показателей.

Известна фармацевтическая композиция для топического, в частности, трансдермального введения действующих веществ, в которой по меньшей мере одно активное вещество (реферат, пункт 28 формулы), представленное силденафилом, алпростадилом или миноксидилом, присутствует во включенном в липосомы и/или связанном с липосомами виде (стр.1, строки 25-29, 42-45). Липосомы содержат фосфолипиды, в том числе фосфатидилхолин, в комбинации с холестерином (пункты 26, 27 формулы; стр.2, строка 51), обладают хорошей способностью проникновения через кожу (стр.1, строка 55).

Указанная фармацевтическая композиция обеспечивает временное депо активного вещества в окружающие ткани, из которого вещество непрерывно высвобождается, улучшает его биодоступность, а также обеспечивает более продолжительный период полувыведения в сравнении с системным применением. Посредством релаксирующего действия данной композиции на клетки гладких мышц достигается усиленное кровоснабжение наружно обрабатываемых тканей, например половых органов, и вследствие этого повышенная чувствительность и восприимчивость при половой активности (стр.1, строки 31-36). (ЕА 011391 В1 (ПОЛИМУН САЙНТИФИК ИММУНБИОЛОГИШЕ ФОРШУНГ ГМБХ (AT)) 27.02.2009. Из Кнунянц И.Л. «Химическая энциклопедия в 5 т.». Т.2, 1990, стр.588 известно, что синоним термина «фосфатидилхолин» является «лецитин», то есть липосомы содержат лецитины в комбинации с холестерином.

Заявленные изобретения отличаются от ЕА 011391 В1 тем, что в нем не раскрывается композиция, содержащая три активных агента, а также не раскрываются такие активные агенты, как тестостерон и йохимбин, кроме того, используемые в ЕА 011391 липосомы получены с использованием растворов электролитов: сульфата аммония или буферных растворов, а также раствора глюкозы. Липосомы в заявленных изобретениях отличаются от ЕА 011391 В1 тем, что образованы из гидрированных лецитинов в комбинации с холестерином. Недостатком вышеперечисленных в ЕА 011391 средств является то, что в подобной терапии эректильной дисфункции не учитываются психогенный и эндокринный этиологические факторы.

Возможность совместного использования силденафила и тестостерона для лечения эректильной дисфункции у мужчин известна из R.SHABSIGH «Testosterone therapy in erectile disfunction» The aging male, 2004, pp.312-318 [онлайн]. [Найдено в Интернет 17.04.2012]

URL:http://www.hawaii.edu/hivandaids/Testosterone_Therapy_in_Erectile_Dysfunction.pdf.

Из ЕА 007151 В1 известна композиция, в которой действующее вещество, выбранное из группы ингибиторов ФДЭ 4, практически однородно диспергировано или растворено в матрице эксципиента, содержащей один или несколько эксципиентов, выбранных из группы, включающей жирный спирт, триглицерид, неполный глицерид и эфир жирной кислоты, и при том, что композиция находится в форме микросфер, причем предпочтительными ингибиторами ФДЭ 4 являются рофлумиласт и пумафентрин в форме быстрораспадающихся таблеток, растворов или суспензий. Лецитины в ЕА 007151 В1 предлагаются в качестве других пригодных эксципиентов, которые могут присутствовать в растворе или суспензии как эмульгаторы, но не как носители действующих веществ. Также словосочетание «могут присутствовать» в отношении лецитинов следует расценивать как возможное присутствие, так и отсутствие в композиции, что позволяет отнести лецитины к второстепенным компонентам, основной функцией которых является стабилизация эмульсии или суспензии, но не перенос активных веществ через кожу. В заявленных композициях действующие вещества включены в состав липосом, на основе фосфолипидов без использования жирных спиртов, триглицеридов, неполных триглицеридов и эфиров жирной кислоты в отличие от матрицы эксципиента из ЕА 007151 В1, кроме того, не заявлен комплексный эффект комбинации действующих веществ в отношении эректильной дисфункции.

В качестве носителей биологически активных веществ через кожу в медицине используются липосомы. В ассортименте липосомных лекарственных средств имеются мази, кремы и гели для лечения различных заболеваний.

Известен гель Эссавен™, в состав которого входят: эсцин, «эссенциальные» фосфолипиды и гепарина натриевая соль, и применяемый при флебитах, тромбофлебитах и геморое. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая Волна, 2006. - с.461-462.)

Фармацевтические композиции, содержащие силденафил или алпростадил, миноксидил или эуфиллин, тестостерон или йохимбин и липосомы, содержащие гидрированные лецитины в комбинации с холестерином, для местного применения не описаны.

Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы создать фармацевтическую композицию для местного применения, содержащую силденафил или алпростадил, миноксидил или эуфиллин, тестостерон или йохимбин и липосомы, обладающую быстрым проникновением через кожу, а также способностью вызывать половое влечение (йохимбин, тестостерон), расслаблять гладкую мускулатуру кавернозного тела (эуфиллин) и улучшать кровоснабжение полового члена (силденафил, алпростадил, миноксидил), т.е. обеспечивать комплексную терапию эректильной дисфункции.

Согласно настоящему изобретению, предложена фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая силденафил или алпростадил, миноксидил или эуфиллин, тестостерон или йохимбин и фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты, отличающаяся тем, что она дополнительно включает в себя липосомы, содержащие гидрированные лецитины в комбинации с холестерином.

В качестве предпочтительного воплощения заявленного изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая имеет следующий состав, мас.%:

В качестве еще одного из предпочтительных воплощений заявленного изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая имеет следующий состав, мас.%:

В качестве еще одного из предпочтительных воплощений заявленного изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая имеет следующий состав, мас.%:

Техническим результатом настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции на основе силденафила или алпростадила, миноксидила или эуфиллина, тестостерона или йохимбина и липосомы, обладающей быстрым проникновением через кожу, а также способностью вызывать половое влечение (тестостерон, йохимбин), расслаблять гладкую мускулатуру кавернозного тела (эуфилин) и улучшать кровоснабжение полового члена (силденафил, алпростадил, миноксидил).

Дополнительными преимуществами являются также удобство применения и легкость дозирования, а также то, что заявленное изобретение обеспечивает комплексную терапию эректильной дисфункции с учетом влияния на психогенный и эндокринный факторы возникновения эректильной дисфункции.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению обычно изготавливают общепринятыми способами, используя твердые или жидкие фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты, выбранные из эмульгаторов, диспергирующих агентов, консервантов, ароматизаторов, регуляторов рН, полимерных носителей и других эксципиентов, которые целесообразны для приготовления композиций для местного применения. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в форме геля, крема, мази и тому подобного.

Быстрое проникновение через кожу обусловлено связыванием силденафила или алпростадила, миноксидила или эуфиллина, тестостерона или йохимбина с липосомами, содержащими гидрированные лецитины в комбинации с холестерином.

Из вышеизложенного для специалиста очевидно получение фармацевтической композиции на основе силденафила или алпростадила, миноксидила или эуфиллина, тестостерона или йохимбина и липосом, обладающей быстрым проникновением через кожу, а также способностью вызывать половое влечение, расслаблять гладкую мускулатуру кавернозного тела и улучшать кровоснабжение половых органов.

В предпочтительных воплощениях композиции ориентированы: в первом случае - на лечение андрогенного дефицита, осложненного эректильной дисфункцией, во втором - на лечение психогенной эректильной дисфункции, в третьем - на лечение эректильной дисфункции, осложненной психогенными факторами и нарушениями периферического кровообращения, связывание активных веществ с липосомами обеспечивает их стабильность и длительность действия, а также проникновение в глубокие слои тканей.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.

ПРИМЕР 1

Фармацевтическая композиция в виде крема на основе силденафила, миноксидила, тестостерона и липосом, содержащих гидрированные лецитины в комбинации с холестерином, имеет следующий состав:

Указанную композицию готовят по следующей методике. В деминерализованной воде при нагревании до 80°С смешивают: силденафил, миноксидил, карбомер, затем охлаждают до 30°С и добавляют тестостерон, липосомы, содержащие гидрированные лецитины в комбинации с холестерином и консервант. Полученный крем гомогенизируют и вакуумируют.

ПРИМЕР 2

Фармацевтическая композиция в виде крема на основе алпростадила, эуфиллина, йохимбина и липосом, содержащих гидрированные лецитины в комбинации с холестерином, имеет следующий состав:

Указанную композицию готовят как в ПРИМЕРЕ 1, но вместо силденафила используют алпростадил, вместо миноксидила - эуфиллин, вместо тестостерона - йохимбин.

ПРИМЕР 3

Фармацевтическая композиция в виде крема на основе тербинафина и липосом, содержащих гидрированные лецитины в комбинации с холестерином, имеет следующий состав:

Указанную композицию готовят как в ПРИМЕРЕ 1, но вместо тестостерона используют йохимбин.

ПРИМЕР 4

Исследование фармацевтической композиции с силденафилом и липосомами, содержащими гидрированные лецитины в комбинации с холестерином, на способность быстрого проникновения в кожу

С этой целью сравнивали способность быстрого проникновения в кожу композиции по настоящему изобретению на основе силденафила и контрольной композиции, содержащей силденафил без липосом, содержащих гидрированные лецитины в комбинации с холестерином. Испытания проводили на кроликах. Указанные композиции наносили на внутреннюю поверхность уха кролика. Всасываемость определяли по количеству силденафила, оставшегося на коже кролика через 10 минут после нанесения композиций, и выражали в процентах от исходного количества силденафила в композиции.

Результаты исследования: контрольная композиция - 50% оставшегося силденафила; композиция по настоящему изобретению - 10% оставшегося силденафила.

Таким образом, фармацевтическая композиция по данному изобретению обладает способностью быстро проникать в кожу, обеспечивая более быстрое проявление лечебного эффекта, оказываемого активными веществами композиции.

ПРИМЕР 5

Исследование фармацевтической композиции с силденафилом, миноксидилом, тестостероном и липосомами на способность быстрого проникновения в кожу

С этой целью сравнивали способность быстрого проникновения в кожу композиции по настоящему изобретению на основе силденафила, миноксидилом, тестостероном и контрольной композиции, содержащей силденафил, миноксидил и тестостерон без липосом, содержащих гидрированные лецитины в комбинации с холестерином. Испытания проводили на кроликах. Указанные композиции наносили на внутреннюю поверхность уха кролика. Всасываемость определяли по количеству силденафила, миноксидила и тестостерона, оставшихся на коже кролика через 10 минут после нанесения композиций, и выражали в процентах от исходного количества силденафила, миноксидила, тестостерона в композиции.

Результаты исследования: контрольная композиция - 50% оставшегося силденафила, 60% оставшегося миноксидила и 20% оставшегося тестостерона; композиция по настоящему изобретению - 10% оставшегося силденафила, 10% оставшегося миноксидила, 1% оставшегося тестостерона.

ПРИМЕР 6

Исследование фармацевтической композиции с алпростадилом, эуфиллином, йохимбином и липосомами, содержащими гидрированные лецитины в комбинации с холестерином, на способность быстрого проникновения в кожу

С этой целью сравнивали способность быстрого проникновения в кожу композиции по настоящему изобретению на основе алпростадила, эуфиллина, йохимбина и контрольной композиции, содержащей алпростадил, эуфиллин и йохимбин без липосом, содержащих гидрированные лецитины в комбинации с холестерином. Испытания проводили на кроликах. Указанные композиции наносили на внутреннюю поверхность уха кролика. Всасываемость определяли по количеству алпростадила, эуфиллина, йохимбина, оставшихся на коже кролика через 10 минут после нанесения композиций, и выражали в процентах от исходного количества алпростадила, эуфиллина, йохимбина в композиции.

Результаты исследования: контрольная композиция - 50% оставшегося алпростадила; 60% оставшегося эуфиллина и 20% оставшегося йохимбина, композиция по настоящему изобретению - 10% оставшегося алпростадила, 10% оставшегося эуфиллина, 10% оставшегося йохимбина.

Таким образом, фармацевтическая композиция по данному изобретению обладает способностью быстро проникать в кожу, обеспечивая более быстрое проявление лечебного эффекта, оказываемого активными веществами композиции.

ПРИМЕР 7

Исследование фармацевтической композиции на способность влияния на психогенный и эндокринный факторы эректильной дисфункции

Для оценки эффективности фармацевтической композиции в отношении влияния на психогенный и эндокринный факторы эректильной дисфункции было проведено сравнительное исследование композиций из ПРИМЕРОВ 1 и 3. В исследовании принимали участие 40 больных. Все пациенты предъявляли жалобы на расстройство эрекции, трудности в достижении и удержании эрекции, ослабление ощущений. Исследуемые были объединены в 2 группы: 1-я в возрасте от 30 до 50 лет (n=20) получала композицию из ПРИМЕРА 1, 2-я группа - от 51 до 70 лет (n=20) получала композицию из ПРИМЕРА 3. Всем пациентам композиции наносили на поверхность полового члена за 1 час до полового акта 1 раз в день, длительность использования составила 2 месяца. Оценку эффективности композиции проводили по шкале МКФ.

Результаты исследования приведены в таблицах 1 и 2.

Для оценки эффективности фармацевтической композиции в отношении влияния на психогенный и эндокринный факторы эректильной дисфункции было проведено сравнительное исследование композиций из ПРИМЕРА 2 в сравнении с препаратом Виагра (силденафил) в таблетках 50 мг. В исследовании принимали участие 40 больных. Все пациенты предъявляли жалобы на расстройство эрекции, трудности в достижении и удержании эрекции, ослабление ощущений. Исследование проводилось на возрастной группе от 30 до 50 лет: 1-я (n=20) получала композицию из ПРИМЕРА 2, 2-я группа - (n=20) получала Виагра (силденафил) в таблетках 50 мг. Пациентам из 1-й группы наносили композицию на поверхность полового члена за 1 час до полового акта 1 раз в день, пациентам из 2-й группы назначали по 1 таблетке 1 раз в день за 1 час до полового акта, длительность использования составила 2 месяца. Оценку эффективности композиции проводили по шкале МКФ. Результаты исследования приведены в таблицах 3 и 4.

Приведенные данные свидетельствуют о влиянии композиций из ПРИМЕРОВ 1, 2, 3 на все составляющие копулятивного цикла, в то время как при использовании только одного силденафила (Виагра) отмечено существенное влияние только на эрекционную составляющую.

Таким образом, композиции по заявленному изобретению оказывают влияние на психогенный и эндокринный факторы эректильной дисфункции.