ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЧИСТКИ КИШЕЧНИКА

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, в частности к фармацевтическим композициям для чистки кишечника, например, перед осмотром путем проктоскопии, перед хирургической операцией или рентгеновским обследованием.

Удовлетворительная чистка кишечника является необходимой для оптимального проведения осмотра путем проктоскопии, хирургической операции или рентгеновского обследования. Предшествующие методы чистки кишечника включают инфузию в кишечник, пероральное введение смешанного раствора электролитов либо маннита, либо препарата фосфата натрия, пероральных промывных растворов, содержащих полиэтиленгликоль, и применение традиционных лекарственных средств из растений. Известные методы могут иметь такие проблемы, как недостаток эффективности, побочные эффекты и плохое соблюдение пациентом режима и схемы лечения.

Согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая докузат, осмотическое слабительное и бензоат (например, бензоат натрия, бензоат калия).

Композиция дополнительно может содержать (C₁-C₆)алкиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты, например метил-парагидроксибензоат (метил-4-гидроксибензоат), этил-парагидроксибензоат, пропил-парагидроксибензоат или бутил-парагидроксибензоат.

Докузаты представляют собой анионные сурфактанты. Докузат может быть, например, в виде соли, например докузат натрия (1,4-бис-(2-этилгексил)сульфосукцинат натрия), докузат кальция (1,4-бис-(2-этилгексил)сульфосукцинат кальция) или докузат калия (1,4-бис-(2-этилгексил)сульфосукцинат калия). Докузат (например докузат натрия) может ингибировать поглощение воды из кишечника человека и уменьшать поверхностное натяжение, позволяя жидкости проникать внутрь фекалиев и размягчая стул. Докузат (например докузат натрия) может присутствовать в количестве от 20 до 200 мг на дозу, например от 50 до 150 мг на дозу, например от 110 до 130 мг на дозу.

Осмотическое слабительное может представлять собой сахарный спирт, обладающий осмотическим слабительным действием, например сорбит или лактит. Предпочтительным сахарным спиртом для применения по изобретению является сорбит, например твердый сорбит, сорбит в водном растворе, например 70%-ный сорбит и так далее. Сорбит обладает осмотическим и смазывающим свойствами, приводящими к размягчению стула и облегчению дефекации. Осмотическое слабительное (например сахарный спирт, обладающий осмотическим слабительным действием (например сорбит)) может присутствовать в количестве от 1 до 70 г на дозу, например от 20 до 50 г на дозу, например от 25 до 45 г на дозу.

Предпочтительно композиция не содержит соль или соли фосфата натрия.

Было показано, что композиции по изобретению могут обеспечить быстрое и эффективное очищение кишечника (например, композиции по изобретению могут обеспечить опорожнение кишечника в течение менее одного часа).

Количество докузата (% мас./об.) может составлять от 0,01% до 1%, например от 0,05% до 0,5%, например от 0,09% до 0,11%. Количество осмотического слабительного (% мас./об.) может составлять от 15% до 35%, например от 20% до 30%, например 25%. Количество бензоата, например бензоата натрия, может составлять от 0,005% до 0,5%, например от 0,01% до 0,025%, например 0,018%. Количество (C₁-C₆)алкилового эфира п-гидроксибензойной кислоты, в случае его присутствия, например метил-парагидроксибензоата, может составлять от 0,01% до 1%, например от 0,05% до 0,5%, например от 0,09% до 0,11%.

Также авторы обнаружили, что включение бензоата, например бензоата натрия (например, вместе с (C₁-C₆)алкиловым эфиром п-гидроксибензойной кислоты (например, метил-парагидроксибензоатом)) в композицию, содержащую докузат (например, докузат натрия) и осмотическое слабительное (например, сорбит), может оказать замечательный эффект на стабильность. Неожиданно оказалось, что композиции по изобретению стабильны (например, было показано, что они имеют изменение значения pH и/или состава или концентрации докузата и/или осмотического слабительного (и других компонентов), которое является минимальным, например, было показано, что имеют изменение значения pH и/или состава или концентрации докузата и/или осмотического слабительного (и других компонентов), которое находится в рамках ограничений для срока хранения и допустимых отклонений, например, было показано, что имеют изменение состава или концентрации докузата, которое составляет менее 10%, например менее 2%, например менее 1%, например менее 0,5%, и/или изменение состава или концентрации осмотического слабительного, которое составляет менее 4%, например менее 2%, например менее 1%, например менее 0,5%, и/или изменение значения pH, которое составляет, например, менее 1, например менее 0,7, например 0,6 или менее) при хранении при комнатной температуре (25°C) в течение 18 месяцев. Дополнительно было показано, что композиции по изобретению при хранении при комнатной температуре (25°C) в течение 22 месяцев имеют минимальную (например менее 3%, например менее 2%) концентрацию динатрий-монооктил-сульфосукцината, основного продукта деградации.

Композиция может быть в виде жидкости (например для ректального введения). Жидкость может быть упакована, например, в виде однократной дозы, например, в одноразовый контейнер (например одноразовый флакон) с наконечником (например, предварительно смазанным), прикрепленным к верхней части контейнера. Композиция может быть в форме, подходящей для введения в виде клизмы с использованием, например, так называемых разовых мешочков, соединенных с разовыми трубками (несмотря на термин “разовый”, такие элементы обычно можно применять в течение многих месяцев или лет без значительного ухудшения качества), комбинации клизмы со шприцем или шприцев с “закрытым концом”, либо разовых или многократно используемых (например резиновых или виниловых) клизменных мешочков, груш или флаконов. Композиция может быть в виде раствора (например для ректального введения).

Согласно настоящему изобретению в дополнительном аспекте предложена одноразовая упаковка, содержащая однократную дозу фармацевтической композиции, содержащей докузат (например, докузат натрия), осмотическое слабительное (например, сахарный спирт, обладающий осмотическим слабительным действием (например, сорбит)) и бензоат (например, бензоат натрия). Фармацевтическая композиция дополнительно может содержать (C₁-C₆)алкиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты, например метил-парагидроксибензоат. Докузат (например, докузат натрия) может присутствовать в количестве (однократная доза) от 20 до 200 мг, например от 50 до 150 мг, например от 110 до 130 мг. Осмотическое слабительное (например, сахарный спирт, обладающий осмотическим слабительным действием (например, сорбит)) может присутствовать в количестве (однократная доза) от 1 до 70 г, например от 20 до 50 г, например от 25 до 40 г. Одноразовая упаковка дополнительно может содержать одноразовый контейнер (например, одноразовый флакон) с наконечником (например, предварительно смазанным), прикрепленным к верхней части контейнера.

Согласно настоящему изобретению в дополнительном аспекте предложено применение бензоата, например бензоата натрия (например вместе с метил-парагидроксибензоатом), для увеличения стабильности (например стабильности при комнатной температуре) фармацевтического препарата. Под “увеличением стабильности” понимают, что количество активного фармацевтического ингредиента в препарате, содержащем бензоат, и другие показатели, такие как значение pH, с меньшей вероятностью изменяются с течением времени, чем эти же показатели в препарате, не содержащем бензоат. Препарат может быть жидким препаратом, например жидким препаратом для ректального применения. Препарат может содержать докузат (например, докузат натрия) и осмотическое слабительное (например, сахарный спирт, обладающий осмотическим слабительным действием (например, сорбит)). Стабильность может быть увеличена так, что при хранении препарата при комнатной температуре (25°C) в течение 18 месяцев изменение значения pH и/или состава или концентрации докузата и/или осмотического слабительного (и других компонентов) в препарате является минимальным (или отсутствует), например, любое изменение значения pH и/или состава или концентрации докузата и/или осмотического слабительного (и других компонентов) в препарате находится в рамках ограничений для срока хранения и допустимых отклонений, например, любое изменение состава или концентрации докузата в препарате составляет менее 10%, например менее 2%, например менее 1%, например менее 0,5%; и/или любое изменение состава или концентрации осмотического слабительного в препарате составляет менее 4%, например менее 2%, например менее 1%, например менее 0,5%; и/или любое изменение значения pH составляет, например, менее 1, например менее 0,7, например составляет 0,6 или менее.

Подробное описание изобретения

Пример 1 - Раствор для ректального применения

Каждый флакон содержит:

Докузат натрия (120 мг);

Сорбит (30 г);

Бензоат натрия (21,6 мг);

Метил-парагидроксибензоат (120 мг); остальное представляет собой воду.

Партию раствора приготавливали описанным ниже способом и загружали в специальные 120 мл однодозовые флаконы для ректального применения (изготовленные из полипропилена низкой плотности), которые хорошо известны в области техники.

Пример 2А - Тест на стабильность

Химическую стабильность 120 мл раствора примера 1 тестировали следующим образом.

Три партии растворов (согласно примеру 1) в продаваемых упаковках объемом 120 мл хранили в течение 18 месяцев при 25°C и 40%-ной относительной влажности (ОВ) (или эквивалентных условиях) и тестировали в моменты времени 0 месяцев, 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев, 12 месяцев и 18 месяцев.

Растворы тестировали в отношении внешнего вида, pH, плотности, содержания сорбита (путем анализа коэффициента преломления), содержания докузата натрия (методом титрования), содержания метил-парагидроксибензоата (путем УФ (ультрафиолетового) анализа), потери воды и микробиологического загрязнения в каждый момент времени. Способы тестирования хорошо известны в области техники.

Не было никаких существенных изменений внешнего вида и плотности в течение всей продолжительности тестирования, что было приемлемо. Значение pH уменьшилось от 6,0 до значения между 5,4 и 5,6; другими словами, после 18 месяцев хранения значение pH в рамках ограничений для срока хранения является хорошим. Тест на сорбит показал увеличение примерно 0,7% в условиях длительного хранения. Это значение обусловлено потерей воды и находится в допустимых пределах (в пределах ±4% от первоначального массового % сорбита). Тест на докузат натрия показал допустимые увеличения (в пределах ±10% от первоначального % (мас./об.) докузата), опять вследствие потери воды, за 18 месяцев.

Содержание метил-парагидроксибензоата уменьшается с увеличением времени хранения и температуры. При 25°C и 40%-ной относительной влажности содержание составляет 0,98 мг/мл, хорошее значение в рамках ограничений для срока хранения (то есть ±10% от первоначального % (мас./об.)) после хранения в течение 18 месяцев.

5 флаконов исследовали на потерю воды, которая, как обнаружили, составила примерно 1,2% при 25°C и 40%-ной ОВ после хранения в течение 18 месяцев вследствие проникновения воды из контейнера, изготовленного из полиэтилена низкой плотности, наружу. Это значение находится в пределах допустимой потери, составляющей не более 5%.

Не было никаких существенных изменений для микробиологического ограничения.

Таким образом, тест на стабильность, проведенный на трех партиях ректального раствора, стабилизированного бензоатом натрия, указывает на то, что продукт стабилен в течение 18 месяцев включительно при 25°C и 40%-ной относительной влажности.

Пример 2Б - Тест на стабильность

Для анализа примесей и продуктов деградации докузата натрия был разработан метод на основе ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография). Основным продуктом деградации является динатрий-монооктил-сульфосукцинат, и концентрация этого продукта, измеренная в образцах по изобретению, которые хранили при 25°C в течение 22 месяцев, составила примерно 1,7%. Это значение находится в допустимых пределах.

Таким образом, композиции по изобретению удивительно стабильны при комнатной температуре в течение 22 месяцев или более.

Пример 3 - Способ получения

Раствор сорбита, раствор докузата натрия, бензоат натрия и метил-парагидроксибензоат перемешивают при комнатной температуре до полного растворения всех веществ. Раствор фильтруют перед заполнением и упаковкой. Раствором заполняют специальные флаконы (которые известны в области техники) для ректального применения, и флаконы закрывают крышками с использованием аппарата для заполнения-герметизации. Раствор продукта представляет собой раствор, пригодный для ректального введения, который проявляет замечательную стабильность при комнатной температуре, как описано выше.