×
10.01.2013
216.012.1896

Результат интеллектуальной деятельности: СРЕДСТВО ТЕРАПИИ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Вид РИД

Изобретение

Аннотация: Изобретение относится к новым соединениям, соответствующим общим формулам, указанным ниже, в свободном виде либо в виде фармацевтически приемлемых солей, которые обладают противоопухолевой активностью и могут быть использованы в медицинской практике как терапевтическое средство для лечения раковых заболеваний. Предлагаемые соединения позволяют уменьшить или полностью прекратить рост клеток опухолевых тканей путем нарушения клеточного деления на уровне ингибирования ферментов. Соединения настоящего изобретения соответствуют одной из структурных формул: где Аr представляет собой Ph или 4-NO-СН. 1 табл., 5 пр.
Основные результаты: Средство терапии раковых заболеваний, представляющее собой вещество в свободном виде либо в виде фармацевтически приемлемых солей, имеющее одну из структур или где Аr представляет собой Ph или 4-NO-CH.

Изобретение относится к созданию новых соединений, обладающих противоопухолевой активностью, которые могут быть использованы в медицинской практике для лечения раковых заболеваний.

Известно, что некоторые пиразоло[3,4-d]пиримидины обладают активностью в отношении ингибирования киназы гликоген-синтазы (GSK-3). Цитотоксические эффекты данных соединений были проверены на клеточных линиях MCF-7 рака молочной железы человека и HEPG2-1 и HELA карциномы печени. Наиболее эффективным оказалось вещество 1,3,7-трифенил-6-[(диметиламино)метилен]-1H-пиразол[3′,4′:4,5]пиримидо[1,6-b][1,2,4]триазепин-5-он со значениями IC50 равными 4,76 мкг/мл для MCF-7, 7,19 мкг/мл для HEPG2-1 и 8,09 мкг/мл для HELA (Sayed M. Riyadh, Thoraya A. Farghaly, and Sobhi M. Gomha. Novel Polyazaheterocyclic Systems: Synthesis, Antitumor, and Antimicrobial Activities // Arch Pharm Res. Vol 33, No 11, 1721-1728, 2010). Сравнения с известными препаратами не производилось.

В отношении клеточной линии MCF-7 рака молочной железы была испытана активность различных серий соединений, включающих, в том числе, производные пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазинов in vitro. Сравнение производилось с препаратом doxorubicin (Adriablastina®). Пять веществ, содержащих сульфамидный фрагмент, показали высокую активность, IC50 оказалась на уровне 1,88-3,02 мкг/мл, что оказалось даже больше, чем у препарата doxorubicin (Hala M. Aly. Novel pyrrolidinone and pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine derivatives bearing a biologically active sulfamoyl moiety as a new class of antitumor agents // Monatsh Chem. Published Online 08 June 2011).

Наиболее близкие по структуре соединения, являющиеся новым типом веществ среди ингибиторов циклин-зависимых киназ, являются описанные 4-арилазо-3,5-диамино-1H-пиразолы (4-Arylazo-3,5-diamino-1H-pyrazole CDK Inhibitors: SAR Study, Crystal Structure in Complex with CDK2, Selectivity, and Cellular Effects / Vladimir Krystof, Petr Cankar, Iveta Frysova, Jan Slouka, George Kontopidis, Petr Dzubak, Marian Hajduch, Josef Srovnal, Walter F. de Azevedo Jr., Martin Orsag, Martina Paprskarova, Jakub Rolcik, Ales Latr, Peter M. Fischer and Miroslav Strnad // J. Med. Chem. 2006, 49, 6500-6509). Некоторые из них показали хорошую активность CDK2.

Изобретение решает задачу создания противоопухолевого средства.

Технический результат заключается в уменьшении или полном прекращении роста клеток опухолевых тканей путем нарушения клеточного деления на уровне ингибирования ферментов.

Сущность изобретения заключается в создании на основе легкодоступных исходных соединений ряда противоопухолевых средств, включающих фрагменты, близких по структуре к новым АТФ антагонистам, ингибиторам циклин-зависимых киназ (CDK), нарушающих нормальный цикл деления клеток, в первую очередь быстро делящихся атипичных и раковых клеток для лечения онкологических заболеваний. Средство терапии раковых заболеваний представляет собой вещество в свободном виде, либо в виде фармацевтически приемлемых солей, имеющее одну из структур

где Ar представляет собой Ph или 4-NO26Н4.

За основу были взяты ароматические амины, динитрил малоновой кислоты, а также различные бинуклеофилы - неароматические (мочевина) и ароматические (1,2-фенилендиамин (Acros Organics, Belgium). На первой стадии получают азосоединения, которые на второй стадии вводятся в реакцию с бинуклеофилами.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» означает стандартные кислотно-аддитивные соли или основно-аддитивные соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и образуются из пригодных нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, а также соли органических кислот, таких как n-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и т.п.

Получение новых соединений и их лабораторные испытания противоопухолевой активности иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Двухстадийный синтез 4,6-диамино-5-(фенилдиазенил)пиримидин-2(5H)-она (соединение 1).

Стадия 1. Получение 2-(фенилдиазенил)малононитрила на основе динитрила малоновой кислоты и анилина. Приготовление диазокомпоненты: к 0,5 г (3,8 ммоль) солянокислого анилина прибавляют 1-2 мл концентрированной серной кислоты, 0,5 мл воды, перемешивают до образования прозрачного раствора, охлаждают на льду. В отдельной стеклянной емкости растворяют 0,27 г (3,8 ммоль) нитрита натрия, раствор охлаждают на льду, затем при постоянном перемешивании добавляют в один прием к ранее приготовленному раствору. Полученный раствор соли диазония оставляют стоять на льду в течение 10-15 минут, затем избыток образовавшейся азотистой кислоты нейтрализуется подходящим количеством мочевины или ацетата натрия (до исчезновения синего окрашивания иод-крахмальной бумаги). Приготовление азокомпоненты: 0,25 г (3,8 ммоль) динитрила малоновой кислоты растворяют в воде. Азосочетание: раствор диазокомпоненты при постоянном перемешивании на холоде приливают к раствору азокомпоненты, оставляют перемешиваться в течение 2-3 часов, выпавший осадок азосоединения отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 0,49 г (75%), зеленовато-желтые кристаллы, т.пл. 142-144°С.

Стадия 2. Получение 4,6-диамино-5-(фенилдиазенил)пиримидин-2(5H)-она. 0,5 г (2,9 ммоль) 2-(фенилдиазенил)малононитрила, 0,52 г (8,7 ммоль) мочевины и каталитические количества MeONa помещают в круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, приливают 25-30 мл пропанола-2 и нагревают в течение 4-5 часов. После реакционная смесь подкисляется раствором соляной кислоты, органическое вещество экстрагируется хлороформом, экстракт упаривается, полученное кристаллическое вещество перекристаллизовывают из петролейного эфира или гексана. Выход 0,52 г (78%), оранжевые кристаллы, т.пл. 175-178°С (гексан). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1,52 (1Н, с, СН), 7,47-8,35 (4Н, м, аром.), 9,93 (4Н, с, NH2). Найдено, %: С 51,67; Н 4,84; N 36,19. C16H14N2O. Вычислено, %: С 52,17; Н 4,35; N 36,52.

Пример 2. Двухстадийный синтез 4,6-диамино-5-((4-нитрофенил)диазенил)пиримидин-2(5H)-она (соединение 2).

Стадия 1. Получение 2-((4-нитрофенил)диазенил)малононитрила на основе динитрила малоновой кислоты и n-нитроанилина. Синтез аналогичен вышеописанному. Для реакции берут 0,48 г (3,5 ммоль) n-нитроанилина, 1-2 мл концентрированной серной кислоты, 0,24 г (3,5 ммоль) нитрита натрия и 0,23 г (3,5 ммоль) малононитрила. Выход 0,60 г (78%), желтые кристаллы, т.пл. 197-200°С.

Стадия 2. Получение 4,6-диамино-5-((4-нитрофенил)диазенил)пиримидин-2(5H)-она. Для реакции берут 0,22 г 2-((4-нитрофенил)диазенил)малононитрила (1 ммоль), 0,18 г мочевины (3 ммоль) и получают 0,19 г вещества (кристаллы красного цвета). Выход (68%), т.пл. 118-119°С (гексан). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1,55 (1Н, с, СН), 7,48, 8,33 (4Н, д.д, J=8,0 Гц, 4-NO26Н4), 9.95 (4Н, с, NH2). Найдено, %: С 43,83; Н 3,15; N 35,43. C10H9N7O3. Вычислено, %: С 43,64; Н 3,30; N 35,62.

Пример 3. Двухстадийный синтез 3-(фенилдиазенил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2,4-диамина (соединение 3).

Стадия 1. Аналогично описанному синтезу в примере 1, стадии 1.

Стадия 2. Для реакции берут 0,17 г 2-(фенилдиазенил)малононитрила (1 ммоль), 0,32 г 1,2-фенилендиамина (3 ммоль) и получают 0,21 г вещества (кристаллы красного цвета). Выход (75%), т.пл. 264-266°С (гексан). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1,55 (1Н, с, СН), 7,49-7,65 (5Н, м, Ph), 8,12 (4Н, с, NH2). Найдено, %: С 64,32; Н 5,13; N 30,55. C15H14N5. Вычислено, %: С 64,73; Н 5,07; N 30,20.

Пример 4. Двухстадийный синтез 3-((4-нитрофенил)фенилдиазенил)-3H-бензо[b][1,4]диазепин-2,4-диамина (соединение 4).

Стадия 1. Аналогично описанному синтезу в примере 2, стадии 1.

Стадия 2. Для реакции берут 0,22 г 2-((4-нитрофенил)диазенил)малононитрила (1 ммоль), 0,32 г 1,2-фенилендиамина (3 ммоль) и получают 0,25 г вещества (кристаллы красного цвета). Выход (78%), т.пл. 186-188°С (гексан). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 1,54 (1Н, с, СН), 7,39, 7,49 (4Н, м, Ar) 7,52, 8,32 (4Н, д.д, J=8.0 Гц, 4-NO26Н4), 9.95 (4Н, с, NH2). Найдено, %: С 55,37; Н 4,15; N 30,21. C16H13N3O2. Вычислено, %: С 55,72; Н 4,05; N 30,33.

Пример 5. Лабораторные биологические испытания заявленных противоопухолевых средств.

1×106 Раковых клеток карциномы Эрлиха были имплантированы подкожно в области левой лопатки женских особей мышей линии Balb/c. Через десять дней после имплантации опухоли животным 1-й группы вводили внутривенно соединение 1 в дозе 14 мг/кг, животным 2-й группы вводили внутривенно соединение 2 в дозе 16 мг/кг, животным 3-й группы вводили внутривенно соединение 3 в дозе 14 мг/кг, животным 4-й группы вводили внутривенно соединение 4 в дозе 16 мг/кг. Для сравнения, мышам из контрольной группы вводили внутривенно физиологический раствор однократно.

Процент подавления роста опухоли рассчитывался, основываясь на расчете размера опухоли в каждой группе в сопоставлении с размером опухоли в день введения исследуемых веществ и физиологического раствора в контроле. Размер опухоли определялся три раза в неделю до гибели животного. Задержка роста опухолей в 1-й группе составила 7-10 дней, во 2-й группе 10-14 дней, в 3-й группе 6-9 дней, в 4-й группе 14-20 дней. Эти данные свидетельствуют, что вещества 2 и 4 проявляют наилучший противоопухолевый эффект.

1×106 Раковых клеток асцитной формы карциномы Эрлиха были имплантированы в брюшную полость женских особей SCID мышей (15 мышей на каждую группу). Через семь дней после имплантации в 1 г животных вводили внутривенно соединение 1 в дозе 14 мг/кг, животным 2ой группы вводили внутривенно соединение 2 в дозе 16 мг/кг, животным 3ей группы вводили внутривенно соединение 3 в дозе 14 мг/кг, животным 4ой группы вводили внутривенно соединение 4 в дозе 16 мг/кг. Для сравнения, мышам из контрольной группы вводили внутривенно физиологический раствор однократно. Продление времени жизни с помощью соединений 1-4 оценивалось, потому что эта модель, использующая асцитную форму карциномы Эрлиха, была моделью со смертельным исходом. Как показано в таблице 1, применение соединений 2 и 4 значительно продлевает время жизни в сравнении с 1, 3 веществами и контролем.

Таблица 1.
Контроль Соединение 1 Соединение 2 Соединение 3 Соединение 4
Дни смерти последней особи 22 25 43 27 41
Средняя продолжи-тельность жизни (дни) 17 21 32 21 34
Коэффициент выживаемости (%) при 14 днях после введения (20 дней после имплантации) 13 26 66 33 73
Коэффициент выживаемости (%) при 34 днях после введения (40 дней после имплантации) 0 0 20 0 13

Средство терапии раковых заболеваний, представляющее собой вещество в свободном виде либо в виде фармацевтически приемлемых солей, имеющее одну из структур или где Аr представляет собой Ph или 4-NO-CH.
СРЕДСТВО ТЕРАПИИ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
СРЕДСТВО ТЕРАПИИ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
СРЕДСТВО ТЕРАПИИ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Источник поступления информации: Роспатент

Показаны записи 51-58 из 58.
20.02.2016
№216.014.ce25

Способ получения йодпроизводных хитозана

Изобретение относится к способу получения йодпроизводных хитозана и может быть использовано в химической промышленности, медицине, фармацевтике и ветеринарии. Способ заключается в том, что производят модификацию хитозансодержащего вещества при комнатной температуре в йодсодержащих парах более 5...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002575784
Дата охранного документа: 20.02.2016
27.02.2016
№216.014.e8e4

Волноводная структура с разрешенными и запрещенными зонами

Изобретение относится к устройствам обработки и коммутации СВЧ-сигналов на полупроводниковых приборах и предназначено для использования в телекоммуникационных системах, электрически управляемых устройствах СВЧ-электроники, таких как полосовые или селективные фильтры, антенны, перестраиваемые...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002575995
Дата охранного документа: 27.02.2016
20.06.2016
№217.015.0428

Низкоразмерный свч фотонный кристалл

Изобретение относится к технике СВЧ и может быть использовано в устройствах измерительной техники. Технический результат - уменьшение продольного размера фотонного кристалла вдоль направления распространения электромагнитной волны до величины, меньшей длины волны основного типа. Для этого в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002587405
Дата охранного документа: 20.06.2016
27.04.2016
№216.015.39ad

Способ флуориметрического определения флуниксина

Изобретение относится к аналитической химии, конкретно к определению флуниксина в лекарственных препаратах. При осуществлении способа в ацетатно-аммиачный буферный раствор с рН 7.0-7.8 добавляют Твин-80 до концентрации 1·10 М, соль тербия Tbдо концентрации 1·10 М, лекарственный препарат...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002582960
Дата охранного документа: 27.04.2016
20.05.2016
№216.015.4088

Катализатор для очистки газов от оксидов азота и углерода (ii)

Изобретение относится к катализатору для очистки газовых выбросов от оксидов азота и углерода (II), содержащему комплекс переходного металла, нанесенного на носитель из оксида алюминия. При этом в качестве переходного металла выбрано комплексное соединение меди -...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002584158
Дата охранного документа: 20.05.2016
25.08.2017
№217.015.b6b2

Способ плазмонно-резонансной фототермической терапии опухолей в эксперименте

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии и может быть использовано для терапии опухолей. Животному с опухолью внутривенно вводят раствор золотых наностержней, покрытых полиэтиленгликолем. Через 24 часа после введения проводят диагностическое лазерное облучение инфракрасным...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002614507
Дата охранного документа: 28.03.2017
29.12.2017
№217.015.fdf3

Способ наблюдения жировой ткани

Группа изобретений относится к медицине, а именно к хирургии, и касается визуализации кровеносного сосуда в жировой ткани во время операции на этапе удаления этой ткани. Для этого предложены варианты способа исследования жировой ткани. При осуществлении первого варианта способа на жировую ткань...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002638642
Дата охранного документа: 14.12.2017
20.01.2018
№218.016.10f7

Способ трансдермальной доставки биологически активных веществ

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для трансдермальной доставки биологически активных веществ (БАВ). Для этого осуществляют аппликацию контейнеров с иммобилизованным БАВ на поверхность кожи с последующей транспортировкой через придатки кожи. В качестве контейнеров...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002633928
Дата охранного документа: 19.10.2017
Показаны записи 61-62 из 62.
29.04.2019
№219.017.4672

Композитные наночастицы для фотодинамической диагностики

Изобретение относится к композитным наноструктурам, пригодным для фотодинамической диагностики злокачественных опухолей. Заявленные наноструктуры представляют собой золотосеребряные наноклетки, покрытые оболочкой из двуокиси кремния, которая сформирована путем гидролиза тетраэтилортосиликата в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002463074
Дата охранного документа: 10.10.2012
02.06.2023
№223.018.75df

Способ терапии поверхностных микозов

Изобретение относится к медицине. Способ терапии поверхностных микозов заключается в воздействии на поверхность кожи трансдермального препарата, содержащего противогрибковое соединение, при этом в качестве трансдермального препарата используют трансфолликулярный препарат, представляющий собой...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002749481
Дата охранного документа: 11.06.2021
+ добавить свой РИД