Результат интеллектуальной деятельности: Способ прогнозирования риска развития повторного ремоделирования миокарда левого желудочка сердца в течение 12 месяцев после хирургического лечения ишемической кардиомиопатии

Изобретение относится к медицине, а именно к радионуклидной диагностике в кардиологии, и предназначено для прогнозирования риска развития повторного ремоделирования левого желудочка сердца (ЛЖ) после хирургического лечения ишемической кардиомиопатии (ИКМП) в целях улучшения отбора пациентов на данный вид лечения и выбора тактики ведения их послеоперационном периоде. Способ может быть использован в кардиологических отделениях лечебно-диагностических учреждений, оснащенных радиоизотопными лабораториями.

Известно, что ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается одной из главных причин смертности и инвалидизации населения в мире, а также одним из основных факторов развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) [1]

Для обозначения пациентов с ХСН и ИБС в анамнезе, в клиническую практику был введен термин «ишемическая кардиомиопатия» - состояние, характеризующееся дисфункцией миокарда с неадекватной перфузией, вызванное обструктивным заболеванием коронарных артерий [2]. Особое значение данной нозологии придает тот факт, что среди пациентов с различными кардиомиопатиями, наихудший прогноз имеют именно пациенты, страдающие ИКМП [3]. В ряде исследований было показано, что хирургическое лечение данной патологии имеет преимущество над консервативной терапией [4, 5]. Оно может включать в себя максимальную реваскуляризацию, реконструкцию полости ЛЖ и пластику митрального клапана. Однако, несмотря на все усилия, до 30% пациентов подвергаются повторному ремоделированию ЛЖ в отсроченном периоде после оперативного лечения ИКМП [6], что связано с неблагоприятным прогнозом [7]. В связи с имеется потребность в разработке новых критериев отбора пациентов для хирургической коррекции ИКМП.

Сократительный резерв миокарда в виде ответа усилением сократимости на инотропную стимуляцию - признанный прогностический критерий восстановления сократительной функции сердца после оперативного лечения ИКМП [8]. Известно, что методы, основанные на выявлении сократительного резерва, обладают большей специфичностью по сравнению с методами, основанными на оценке перфузии, в вопросе восстановления дисфункционального миокарда после реваскуляризации [9].

Известен способ прогнозирования ремоделирования миокарда ЛЖ посредством определения специфических генетических маркеров [10]. Недостатком данного метода является высокая стоимость и сложность осуществления.

Известен способ прогнозирования неблагоприятного течения ХСН ишемического генеза [11], основанный на выявлении в крови уровня тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ и проведении эхокардиографического (ЭхоКГ) исследования сердца с вычислением специфического индекса (ССС). Недостатком данного метода служит высокая операторзависимость ЭхоКГ, а также низкие значения специфичности (46,7% для ССС, 61,1% для уровня металлопротеиназ).

Известен способ прогнозирования риска развития неблагоприятного ремоделирования левого желудочка сердца у больных острым передним инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в течение 6 месяцев от начала заболевания [12]. Недостатками данного способа является то, что обследование необходимо проходить в первые сутки после инфаркта миокарда.

Ни один из указанных способов не ставит целью прогнозирование послеоперационных результатов у данной группы пациентов.

Известен способ проведения планарной радионуклидную вентрикулографию на фоне введения добутамина в дозе 10 мкг/кг/мин 35 пациентам с ИКМП перед аорто-коронарным шунтированием. Исследователи выявили, что увеличение ФВЛЖ на ≥10% в ходе стресс-теста является предиктором увеличения ФВЛЖ через месяц после аорто-коронарного шунтирования на >5% с чувствительностью 67% и специфичностью 93% [13]. Недостатком данного метода является использование менее точного планарного метода записи исследования, а также отсутствие исследования параметров диссинхронии.

Известен способ определения сократительного резерва левого желудочка сердца у пациентов с ИКМП [14]. Данный способ основан на проведении радионуклидной томовентрикулографии (РТВГ) сердца с 99mTc-пирофосфатом в состоянии покоя и на фоне инфузии добутамина в дозах 5, 10, 15 мкг/кг/мин в течении 5 минут каждая. Недостатками данного способа является то, что он не позволяет прогнозировать риск развития повторного ремоделирования миокарда левого желудочка сердца в течение 12 месяцев после хирургического лечения ишемической кардиомиопатии.

Данный способ является наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату и выбран в качестве прототипа.

Целью изобретения является улучшение качества отбора пациентов для хирургического лечения ИКМП посредством выделения тех из них, кто имеет повышенный риск развития повторного ремоделирования левого желудочка сердца.

Поставленная цель достигается проведением радионуклидной томовентрикулографии (РТВГ) сердца с 99mTc-пирофосфатом в состоянии покоя и на фоне инфузии добутамина в дозах 5, 10, 15 мкг/кг/мин в течение 5 минут каждая, по результатам которой определяют значение стресс-индуцированного изменения фракции выброса (ФВ) ЛЖ (АФВ ЛЖ) и стандартного отклонения фазовой гистограммы (PSD) ЛЖ (APSD ЛЖ) по формуле:

ΔП=П^стресс-П^покой

где ΔП - стресс-индуцированное изменение показателя дпокой

П^покой - значение показателя в состоянии покоя

П^стресс - значение показателя на пике стресс-теста,

а также количество коронарных артерий с наличием атеросклеротического стенозирования просвета >75% (КС>75%). Далее, определяют вероятность развития повторного ремоделирования миокарда в течение 12 месяцев после хирургического лечения ИКМП по формуле:

где Р - прогностическая вероятность,

е - основание натурального логарифма (математическая константа; е=2,718),

КС>75% - количество коронарных артерий с атерогенным стенозированием >75%,

ΔФВЛЖ - стресс-индуцированное изменение фракции выброса левого желудочка сердца,

ΔРSDЛЖ - стресс-индуцированное изменение стандартного отклонения фазовой гистограммы левого желудочка сердца,

и при значении Р больше 0,5 прогнозируют высокую вероятность развития повторного ремоделирования миокарда левого желудочка сердца в течение 12 месяцев после хирургического лечения ишемической кардиомиопатии.

Существенные признаки изобретения проявляют в заявленной совокупности новые свойства, что приводит к достижению нового положительного эффекта, явным образом не вытекающего из уровня техники в данной области и не являющегося очевидными для специалиста.

Идентичной совокупности признаков в известных решениях по данным патентной и научно-методической литературы не обнаружено.

Предлагаемый способ может быть использован в практическом здравоохранении как дополнительный критерий отбора пациентов для кардиохирургического лечения ИКМП.

Исходя из выше сказанного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условия патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применяемость».

Изобретение будет понятно из следующего описания и предложенных к нему фигур.

На Фиг. 1 представлена полярная карта подвижности ЛЖ и фазовая гистограмма с показателем PSD, полученные при исследовании в состоянии функционального покоя пациента (А) и на фоне стресс-теста (Б).

На Фиг. 2 изображены ROC-кривые, полученные при анализе ΔФВ ЛЖ (4), ΔPSD ЛЖ (3), КС>75% (2) и выявленной прогностической модели (ЛГ) (1), в определении прогноза развития повторного ремоделирования.

Способ осуществляют следующим образом. За 24 часа до исследования пациентам рекомендуется исключить употребление кофеин-содержащих напитков, блокаторов кальциевых каналов и бетта-блокаторов. За 30 минут до исследования в локтевую вену обследуемого устанавливается внутривенный катетер. Метка эритроцитов in vivo производится согласно стандартному протоколу с введенением 555-740 мБк Tc^99m-пирофосфата (препарат «Пирфотех» фирмы «Диамед», Россия) [15]. Пациент располагается на диагностическом столе однофотонного эмиссионного компьютерного томографа лежа на спине с отведенными за голову руками. Детекторы центрированы на области сердца. Центр энергетического окна был установлен на фотопик 99mTc - 140 кЭв; ширина энергетического окна симметрична (20%). Производится регистрация ЭКГ и АД в состоянии покоя. Затем производится запись РТВГ в состоянии покоя. После этого через установленный катетер посредством инфузомата производится серия последовательных инфузий добутамина в дозах 5, 10, 15 мкг/кг/мин продолжительностью 5 мин каждая с параллельной записью РТВГ. Все записи проводятся в ЭКГ-синхронизированном режиме. В ходе введения каждой дозы добутамина производится контроль ЭКГ и АД. Обработка полученных данных проводится в автоматическом и полуавтоматическом режиме. Вычисляются показатели объемов, ФВ и внутрижелудочковой диссинхронии ЛЖ - PSD (Фиг. 1).

На основании полученных результатов вычисляют стресс-индуцированное изменение показателей ФВ ЛЖ и PSD ЛЖ по формуле:

ΔП=П^стресс-П^покой

где ΔП - стресс-индуцированное изменение показателя

П^покой - значение показателя в состоянии покоя

П^стресс - значение показателя на пике стресс-теста

Для получения формулы, позволяющей прогнозировать вероятность развития повторного ремоделирования сердца, в исследование было включено 30 пациентов с установленным диагнозом ИКМП [16], направленных на оперативное лечение. Перед интервенционным лечением все пациенты прошли полное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование, а также всем пациентам выполняли РТВГ на фоне введения добутамина для оценки сократимости обоих желудочков сердца. В раннем послеоперационном периоде (7-14 дней) всем пациентам была выполнена ЭхоКГ.

Сцинтиграфические исследования проводили с использованием однофотонного эмиссионного компьютерного томографа Discovery NM/CT 570 с (GE Healthcare, США), оснащенного гамма-камерой с CZT детекторами.

Через 12 месяцев после операции всем пациентам оценивали клинический статус и сократительную способность сердца эхокардиографическим методом. Критерием развития повторного ремоделирования являлось увеличение КСО ЛЖ или снижение его ≤10% относительно раннего послеоперационного периода [7].

Статистическую обработку результатов проводили в программном пакете STATISTICA v10 и MedCalc 12.1.14.0. Для оценки распределения количественных признаков был использован критерий Шапиро-Уилка Для определения диагностической эффективности исследуемых методик использовали ROC-анализ (Receiver Operating Characteristic Analysis). Информативность диагностического теста определяли путем оценки площади под кривой - Area Under Curve (AUC), а также сравнения показателей чувствительности и специфичности. Для сравнения ROC-кривых использовался непараметрический тест Делонга. Для построения модели прогнозирования развития повторного ремоделирования использовали регрессионный анализ в виде бинарной логистической регрессии: рассчитаны отношения шансов (ОШ) и доверительный интервал (ДИ). Статистически значимыми считались различия при р<0,05.

По данным однофакторного логистического регрессионного анализа ΔФВ ЛЖ (ОШ=0,88; ДИ 0,8; 0,97; р=0,008), ΔPSD ЛЖ (ОШ=1,13; ДИ 1,03; 1,25; р=0,005), КС>75% (ОШ=4,25; ДИ 1,57; 11,48; р=0,001).

Используя коэффициенты регрессии выявленных сцинтиграфических показателей, было выведено уравнение для расчета прогностической вероятности развития повторного ремоделирования у пациентов ИКМП через 12 месяцев после оперативного лечения:

где Р - прогностическая вероятность,

е - основание натурального логарифма (математическая константа; е=2,718),

КС>75% - количество коронарных артерий с атросклеротиеским стенозированием >75%,

ΔФВЛЖ - стресс-индуцированное изменение фракции выброса левого желудочка сердца,

ΔPSDЛЖ - стресс-индуцированное изменение стандартного отклонения фазовой гистограммы левого желудочка сердца,

При значении Р больше 0,5 прогнозируют высокую вероятность развития повторного ремоделирования левого желудочка сердца в течение 12 месяцев после хирургической коррекции ИКМП.

По результатам ROC-анализа, ΔФВЛЖ имело значение чувствительности 65% и специфичности 82% для порогового значения ≤4 (AUC=0,674), КС>75% показало значение чувствительности 84% и специфичности 46% для значения >2 (AUC=0,691), ΔPSDЛЖ - чувствительность 87% и специфичность 64% для значения >-1 (AUC=0,727). Логистическая модель, учитывающая все указанные показатели, имела чувствительность 87%, специфичность 82% и AUC=873, что оказалось достоверно больше всех указанных показателей, взятых раздельно (р<0,05).

Клинический пример 1 (повторное ремоделирование ЛЖ).

Пациентка 61 год. Диагноз - ишемическая кардиомиопатия, хроническая сердечная недостаточность III функционального класса (NYHA). По данным эхокардиографии ФВ ЛЖ=30%, КСО ЛЖ=151 мл. По данным ангиографии - стеноз ПНА 75%, ДА1 - 75%. По результатам РТВГ с добутамином ΔФВЛЖ составила +1%, ΔРSSDЛЖ +5 градусов. Используя полученные данные было рассчитано значение вероятности:

Р=0,84

Полученное значение Р=0,84 позволяет на предоперационном этапе предположить, что у данной пациентки разовьется повторное ремоделирование ЛЖ в течение 12 месяцев после операции.

Пациентке была выполнена операция аорто-коронарного шунтирования и пластика ЛЖ. В раннем послеоперационном периоде показатели ФВ и КСО составили 36% и 110 мл соответственно. По истечении 12 месяцев эхокардиографическое исследование выявило отсутствие прироста ФВ и увеличение объемов ЛЖ (ФВЛЖ=34%, КСО ЛЖ=115 мл).

Клинический пример 2 (обратное ремоделирование ЛЖ).

Пациент 60 лет. Диагноз - ишемическая кардиомиопатия, хроническая сердечная недостаточность III функционального класса (NYHA). По данным эхокардиографии ФВ ЛЖ=32%, КСО ЛЖ=135 мл. По данным ангиографии - стеноз ПНА 75%, ЗНА - 90%. По результатам РТВГ с добутамином ΔФВЛЖ составила +11%, ΔРSDЛЖ -3 градуса. Используя полученные данные было рассчитано значение вероятности:

Р=0,097

Полученное значение Р=0,097 позволяет на предоперационном этапе предположить, что у данного пациента не разовьется повторное ремоделирование ЛЖ в течение 12 месяцев после операции.

Пациенту была выполнена операция аорто-коронарного шунтирования и пластика ЛЖ. В раннем послеоперационном периоде показатели ФВ и КСО равнялись 32% и 115 мд соответственно. По истечение 12 месяцев эхокардиографическое исследование выявило увеличение ФВ и уменьшение объемов ЛЖ (ФВЛЖ=40%, КСО ЛЖ=114 мл).

Предлагаемый в качестве изобретения способ апробирован на 30 больных и позволяет повысить точность прогноза вероятности развития повторного ремоделирования ЛЖ в течение 12 месяцев после оперативной коррекции ИКМП

Список использованной литературы

1. World Health Statistics 2012 // http://www.who.int URL:

http://www.who.int/gho/publications/world_health_statistics/WHS2012_IndicatorCompe ndium.pdf?ua=1 (дата обращения: 02.11.2018)]

2. Burch G.E. Ischemic cardiomyopathy / Burch G.E., Tsui C.Y., Harb J.M. // Am Heart J. - 1972. - №3. - 340-350.

3. Шипулин B.M. Современное состояние проблемы хирургического лечения ишемической кардиомиопатии / Шипулин В.М., Пряхин А.С., Андреев С.Л., Шипулин В.В., Козлов Б.Н. // Кардиология. - 2019. - №9. - С. 71-82.

4. Patel P. Myocardial Viability and Revascularization: Current Understanding and Future Directions / Patel P., Ivanov A., Ramasubbu K. // Current Atherosclerosis Reports. - 2016. - №6. - C. 32

5. Velazquez E.J. Coronary-Artery Bypass Surgery in Patients with Ischemic Cardiomyopathy / Eric J. Velazquez, M.D., Kerry L. Lee, Ph.D., Robert H. Jones, M.D., Hussein R. Al-Khalidi, Ph.D., James A. Hill, M.D., Julio A. Panza, M.D., Robert E. Michler, M.D., Robert O. Bonow, M.D., Torsten Doenst, M.D., Mark C. Petrie, M.D., Jae K. Oh, M.D., Lilin She, Ph.D., Vanessa L. Moore, A.A.S., Patrice Desvigne-Nickens, M.D., George Sopko, M.D., M.P.H., and Jean L. Rouleau, M.D. // New England Journal of Medicine. - 2016. - №16. - C. 1511-1520.

6. Bolognese L. Left Ventricular Remodeling After Primary Coronary Angioplasty: Patterns of Left Ventricular Dilation and Long-Term Prognostic Implications / Bolognese L, Neskovic AN, Parodi G, Cerisano G, Buonamici P, Santoro GM, Antoniucci D. // Circulation. - 2002. - №18. - C. 2351-2357.

7. Yu C.M. Left ventricular reverse remodeling but not clinical improvement predicts long-term survival after cardiac resynchronization therapy / Yu С.М., Bleeker G.B., Fung J.W., Schalij M.J., Zhang Q., van der Wall E.E., Chan Y.S., Kong S.L., Bax J.J. // Circulation. - 2005 - №11. - С. 1580-1586.

8. Perrone-Filardi P. Dobutamine Echocardiography Predicts Improvement of Hypoperfused Dysfunctional Myocardium After Revascularization in Patients With Coronary Artery Disease / Perrone-Filardi P., Pace L., Prastaro M., Piscione F., Betocchi S., Squame F., Vezzuto P., Soricelli A., Indolfi C., Salvatore M., Chiariello M. // Circulation. - 1995. - №10. - C. 2556-2565

9. Шипулин B.B. Возможности перфузионной сцинтиграфии миокарда в обследовании пациентов с ишемической кардиомиопатией / Шипулин В.В., Саушкин В.В., Пряхин А.С., Андреев С.Л., Веснина Ж.В., Завадовский К.В. // REJR. - 2019. -№3. - С. 155-175.

10. Способ прогнозирования течения хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца // Патент России №RU 2545899, 10.04.2015 г Бюл. №22 / Тепляков А.Т., Гракова Е.В., Березикова Е.Н., Шилов С.Н., Ефремов А.В.

11. Способ прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ишемической болезнью сердца с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда на фоне хронической сердечной недостаточности // Патент России №RU 2568577 20.11.2015 Бюл. №32 / Тепляков А.Т., Гракова Е.В., Андрианова А.В.

12. Способ прогнозирования риска развития неблагоприятного ремоделирования левого желудочка сердца у больных острым передним инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в течение 6 месяцев от начала заболевания // Патент России №RU 2662093, Бюл. №21 23.07.2018 / Рябов В.В., Керчева М.А., Рябова Т.Р., Гусакова A.M., Суслова Т.Е., Марков В.А., Карпов Р.С.

13. Zafrir N. Usefulness of dobutamine radionuclide ventriculography for prediction of left ventricular function improvement after coronary artery bypass grafting for ischemic cardiomyopathy / Zafrir N., Vidne В., Sulkes J., Sclarovsky S. // Am J Cardiol. - 1999. - №5. - 691-695.

14. Способ неинвазивной оценки сократительного резерва левого желудочка сердца у пациентов с ишемической кардиомиопатией // Патент России №RU2695902, 29.07.2019 Бюл. №22 / Завадовский К.В., Андреев С.Л., Шипулин В.В.

15. Hesse, В., Lindhardt, Т.В., Acampa, W. et al. EANM/ESC guidelines for radionuclide imaging of cardiac function. Eur J Nucl Med Mol Imaging 35, 851-885 (2008). https://doi.org/10.1007/s00259-007-0694-9

16. Felker G.M. A standardized definition of ischemic cardiomyopathy for use in clinical research / Felker GM, Shaw LK, O'Connor CM. // Journal of the American College of Cardiology. - 2002. - №2. - C. 210-218.