Результат интеллектуальной деятельности: аЭКЗО-АЗАСПИРО-ИНГИБИТОРЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МЕНИН-MLL

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим средствам, пригодным для терапии и/или профилактики у млекопитающего, к фармацевтической композиции, содержащей такие соединения, и к их применению в качестве ингибиторов белок-белковых взаимодействий менин-MLL, пригодных для лечения заболеваний, таких как рак, миелодиспластический синдром (MDS) и диабет.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Хромосомные перегруппировки, влияющие на ген, ассоциированный с лейкозом смешанного происхождения (MLL; MLL1; KMT2A), приводят в результате к агрессивным видам острого лейкоза среди всех возрастных групп, и все еще представляют собой практически неизлечимые заболевания, что подчеркивает срочную необходимость в новых терапевтических подходах. Виды острого лейкоза, предусматривающие такие хромосомные транслокации MLL, представляют собой лимфоидное, миелоидное или бифенотипное заболевание и составляют от 5 до 10% видов острого лейкоза у взрослых людей и примерно 70% у детей (Marschalek, Br J Haematol 2011. 152(2), 141-54; Tomizawa et al., Pediatr Blood Cancer 2007. 49(2), 127-32).

MLL представляет собой гистон-метилтрансферазу, которая метилирует гистон H3 по лизину 4 (H3K4) и выполняет функции в мультибелковых комплексах. Применение индуцибельных аллелей с потерей функции Mll1 продемонстрировало, что Mll1 играет важную роль в поддержании гемопоэтических стволовых клеток (HSC) и развитии B-клеток, хотя его гистон-метилтрансферазная активность является не существенной для кроветворения (Mishra et al., Cell Rep 2011. 7(4), 1239-47).

На сегодняшний день сообщалось о слиянии MLL с более 60 различными партнерами, и оно было ассоциировано с образованием/прогрессированием лейкоза (Meyer et al., Leukemia 2013. 27, 2165-2176). Интересно, что домен SET (Su(var)3-9, энхансер zeste и trithorax) MLL не сохраняется в химерных белках, но заменяется партнером по слиянию (Thiel et al., Bioessays 2012. 34, 771-80). Рекрутирование ферментов, модифицирующих хроматин, таких как Dot1L и/или комплекс pTEFb, партнером по слиянию приводит к усиленной транскрипции и транскрипционной элонгации генов-мишеней MLL, в том числе генов HOXA (например, HOXA9) и кофактора HOX MEIS1, как наиболее значимых. Аберрантная экспрессия данных генов, в свою очередь, блокирует дифференциацию гемопоэтических клеток и усиливает пролиферацию.

Менин, который кодируется геном, ассоциированным с множественной эндокринной неоплазией 1 типа (MEN1), экспрессируется повсеместно и преимущественно локализуется в ядре. Было показано, что он взаимодействует с многочисленными белками и, следовательно, вовлекается во множество клеточных процессов. Наиболее изученной функцией менина является его роль в качестве онкогенного кофактора белков слияния на основе MLL. Менин взаимодействует с двумя мотивами в N-концевом фрагменте MLL, который сохраняется во всех белках слияния, MBM1 (связывающий менин мотив 1) и MBM2 (Thiel et al., Bioessays 2012. 34, 771-80). Взаимодействие менин-MLL приводит к образованию новой поверхности взаимодействия для фактора роста эпителия хрусталика глаза (LEDGF). Хотя MLL непосредственно связывается с LEDGF, присутствие менина является обязательным для стабильного взаимодействия между MLL и LEDGF и ген-специфичного рекрутирования на хроматин комплекса MLL посредством домена PWWP LEDGF (Cermakova et al., Cancer Res 2014. 15, 5139-51; Yokoyama & Cleary, Cancer Cell 2008. 8, 36-46). Кроме того, многочисленные генетические исследования показали, что менин явно необходим для онкогенной трансформации с помощью белков слияния на основе MLL, что указывает на взаимодействие менин-MLL как на привлекательную терапевтическую мишень. Например, условная делеция Men1 предупреждает лейкомогенез в клетках-предшественниках костного мозга, эктопически экспрессирующих продукты слияния MLL (Chen et al., Proc Natl Acad Sci 2006. 103, 1018-23). Подобным образом, генетическое нарушение взаимодействия менин-продукт слияния MLL посредством мутаций с потерей функции подавляет онкогенные свойства белков слияния на основе MLL, блокирует развитие лейкоза in vivo и снимает блок дифференциации MLL-трансформированных лейкозных бластных клеток. Данные исследования также показали, что менин необходим для поддержания экспрессии гена HOX с помощью белков слияния на основе MLL (Yokoyama et al., Cell 2005. 123, 207-18). Кроме того, были разработаны низкомолекулярные ингибиторы взаимодействия менин-MLL, демонстрирующие, что данное белок-белковое взаимодействие является применимым в качестве мишени лекарственного средства, а также была продемонстрирована эффективность в доклинических моделях AML (Borkin et al., Cancer Cell 2015. 27, 589-602; Cierpicki and Grembecka, Future Med Chem 2014. 6, 447-462). Вместе с наблюдением, что менин не является необходимым кофактором MLL1 во время нормального кроветворения (Li et al., Blood 2013. 122, 2039-2046), такие данные обосновывают нарушение взаимодействия менин-MLL как перспективный новый терапевтический подход для лечения лейкоза с перестройкой MLL и других видов рака с активным профилем экспрессии гена HOX/MEIS1. Например, внутренняя частичная тандемная дупликация (PTD) в 5'-области гена MLL представляет собой другую основную аберрацию, которую обнаруживают преимущественно de novo и при вторичном AML, а также миелодиспластических синдромах. Хотя молекулярный механизм и биологическая функция MLL-PTD недостаточно хорошо понятны, новые терапевтические стратегии целенаправленного воздействия, влияющие на взаимодействие менин-MLL также могут оказаться эффективными в лечении связанных с MLL-PTD видов лейкоза. Кроме того, было показано, что кастрационно-резистентный рак предстательной железы зависит от взаимодействия менин-MLL (Malik et al., Nat Med 2015. 21, 344-52).

В нескольких литературных источниках описаны ингибиторы, целенаправленно воздействующие на взаимодействие менин-MLL: в WO 2011029054, J Med Chem 2016, 59, 892-913 описано получение производных тиенопиримидина и бензодиазепина; в WO 2014164543 описаны производные тиенопиримидина и тиенопиридина; в Nature Chemical Biology март 2012, 8, 277-284 и Ren, J.; et al. Bioorg Med Chem Lett (2016), 26(18), 4472-4476 описаны производные тиенопиримидина; в J Med Chem 2014, 57, 1543-1556 описаны производные гидрокси- и аминометилпиперидина; в Future Med Chem 2014, 6, 447-462 рассмотрены низкомолекулярные и пептидомиметические соединения; в WO 2016/195776 описаны производные фуро[2,3-d]пиримидина, 9H-пурина, [1,3]оксазоло[5,4-d]пиримидина, [1,3]оксазоло[4,5-d]пиримидина, [1,3]тиазоло[5,4-d]пиримидина, тиено[2,3-b]пиридина и тиено[2,3-d]пиримидина; и в WO 2016/197027 описаны производные 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиримидина, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидина, пиридо[2,3-d]пиримидина и хинолина; и в WO 2016040330 описаны соединения тиенопиримидина и тиенопиридина. В WO 2017192543 описаны пиперидины в качестве ингибиторов менина. В WO 2017112768, WO 2017207387, WO 2017214367, WO 2018053267 и WO 2018024602 описаны ингибиторы взаимодействия менин-MLL. В WO 2017161002 и WO 2017161028 описаны ингибиторы взаимодействия менин-MLL. В WO 2018050686, WO 2018050684 и WO 2018109088 описаны ингибиторы взаимодействия менин-MLL.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I),

(I),

и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ выбран из группы, состоящей из CH₃, CH₂F, CHF₂ и CF₃;

Y¹ представляет собой N или CR^y;

если Y¹ представляет собой N, то R² выбран из группы, состоящей из водорода, CH₃,

-OCH₃, -NH₂ и -NH-CH₃;

если Y¹ представляет собой CR^y, то R² представляет собой водород;

R^y выбран из группы, состоящей из водорода, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного гидрокси, -O-C_1-4алкилом или -O-C_3-6циклоалкилом;

Y² представляет собой CH₂ или O;

A представляет собой ковалентную связь или -CR^15aR^15b-;

каждый из R^15a и R^15b независимо выбран из группы, состоящей из водорода или C_1-4алкила;

Q представляет собой водород или C_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом;

--L-R³ выбран из (a), (b), (c), (d), (e) или (f):

(a) --L-R³ представляет собой -NR^AR^1A, где

R^A выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^3a и -NR^4aR^4aa;

R^1A выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой атом фтора; и C_2-6алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1a и -NR^2aR^2aa,

где каждый из R^1a, R^2a, R^2aa, R^3a, R^4a и R^4aa независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и циклопропила;

или

(b) L выбран из группы, состоящей из -N(R^B)-, -N(R^B)-CR^1BR^1BB- и

-(NR^B)-CHR^1B-CHR^2B-; и R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; Het²; Het³; R¹⁷ и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы; где

R^B выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1b и -NR^2bR^2bb; при условии, что если R³ представляет собой R¹⁷, то R^B представляет собой водород;

где

каждый из R^1b, R^2b и R^2bb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и циклопропила;

R^1B выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; C_3-6циклоалкила;

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, гидрокси и -CN; C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^4B и -NR^5BR^5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; и R^1BB выбран из группы, состоящей из водорода и метила; или R^1B и R^1BB вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют C_3-6циклоалкил или

связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

R^2B выбран из группы, состоящей из водорода; -OR^6B; -NR^7BR^7BB; CF₃,

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR^4B и -NR^5BR^5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где

каждый из R^4B, R^5B, R^5BB, R^6B, R^7B и R^7BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и

-C(=O)NR^9BR^9BB, и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^10B и -NR^11BR^11BB; где

каждый из R^9B, R^9BB, R^10B, R^11B и R^11BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

или

(c) --L-R³ выбран из группы, состоящей из -N(R^C)-COR^5C и

-N(R^C)-SO₂-R^13C, где

R^C выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1c и -NR^2cR^2cc;

каждый из R^5C и R^13C независимо выбран из группы, состоящей из водорода; Ar; Het¹; Het²; Het³; R¹⁷; 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы и C_1-4алкила, необязательно замещенного -NR^2cR^2cc, Ar, Het¹ или Het²; где

каждый из R^1c, R^2c и R^2cc независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

или

(d) L выбран из -N(R^D)-CR^1DR^1DD- и -N(R^D)-CR^1DR^1DD-CR^2DR^2DD-; где

R^D выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из -OR^1d и

-NR^2dR^2dd; где

каждый из R^1d, R^2d и R^2dd независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

каждый из R^1D, R^1DD, R^2D и R^2DD независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила; и

R³ выбран из группы, состоящей из где

каждый из R^3D, R^4D и R^5D независимо выбран из группы, состоящей из

C_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой -OH, -OC_1-6алкил или -NH₂;

или

(e) --L-R³ представляет собой где

R^E выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^1E выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и C_1-4алкила; и

R^2E выбран из группы, состоящей из фтора, -OC_1-4алкила и C_1-4алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, представляющими собой атом фтора; или R^1E и R^2E связаны с одним и тем же атомом углерода и вместе образуют C_3-5циклоалкил или связанный посредством C 4-6-членный гетероциклил, содержащий атом кислорода; и

R^3E выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой атом фтора или -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^4E и -NR^5ER^5EE; где

каждый из R^4E, R^5E и R^5EE независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и -C(=O)NR^6ER^6EE; C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^7E и

-NR^8ER^8EE; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где

каждый из R^6E, R^6EE, R^7E, R^8E и R^8EE независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

или

(f) --L-R³ представляет собой радикал

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5',

-C(=O)NR⁵R^5', Het⁴, -O-Het⁴, -NR⁵-Het⁴, -C(=O)-Het⁴, -S(=O)₂-Het⁴, -S(=O)₂-NR⁵R^5', -S(=O)₂-C_1-4алкила, R¹⁴, CF₃, C_3-5циклоалкила, необязательно замещенного -CN, и

C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, Het⁴, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7',

-S(=O)₂-C_1-4алкила и -C(=O)NR⁸R^8';

Het¹ представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 4- или 5-тиазолила, изотиазолила и изоксазолила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5', -C(=O)-Het⁴ и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, Het², -NR⁷R^7' и -C(=O)NR⁸R^8'; и

Het² представляет собой неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN,

-C(=O)-C_1-6алкила, -C(=O)Ar, -C(=O)Het¹, -C(=O)Het², -OR⁴, -NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора,

-CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', R¹² и -C(=O)NR⁸R^8';

где

R¹² представляет собой связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

каждый из R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R⁷, R^7', R⁸ и R^8' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; -C(=O)-C_1-4алкила; -S(=O)₂-C_1-4алкила;

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -C(=O)-C_1-4алкила, -S(=O)₂-C_1-4алкила, R^11'', R¹⁶ и -C(=O)NR⁹R^9';

C_1-4алкила, замещенного тремя атомами фтора; и

C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR¹⁰ и -NR¹¹R^11'; где

каждый из R⁹, R^9', R¹⁰, R¹¹, R^11' и R^11'' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила; -S(=O)₂-C_1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из

-S(=O)₂-C_1-4алкила, галогена, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного

-O-C_1-4алкилом;

R¹⁶ представляет собой связанный посредством N 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом N и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -S(=O)₂-C_1-4алкила, галогена, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного

-O-C_1-4алкилом;

R¹⁴ представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы;

Het³ выбран из группы, состоящей из заместителей, соответствующих формулам (b-1) и (b-2):

где кольцо B представляет собой фенил;

X¹ представляет собой CH₂, O или NH;

X² представляет собой NH или O;

X³ представляет собой NH или O;

X⁴ представляет собой CH или N;

X⁵ представляет собой CH или N;

где один атом C или один атом N в 5-членном кольце (b-1) или (b-2), включая подходящие атомы C и атомы N в определении X¹, X², X³, X⁴ и X⁵, могут быть замещены одной или, если возможно, двумя C_1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, -C(=O)NR⁵R^5' и Het⁴;

Het⁴ представляет собой 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо, -C(=O)NR⁵R^5', -O-C_1-4алкила, -S(=O)₂-C_1-4алкила и C_1-4алкила, необязательно замещенного -O-C_1-4алкилом;

R¹⁷ представляет собой C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора,

-CN, -OR⁶, -NR⁷R^7' и -C(=O)NR⁸R^8';

каждый из n1, n2 и m1 независимо выбран из 1 и 2;

m2 равняется 0 или 1;

и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в качестве лекарственного препарата и к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в лечении или предупреждении рака, миелодиспластического синдрома (MDS) и диабета.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в лечении или в предупреждении рака.

В конкретном варианте осуществления указанный рак выбран из видов лейкоза, миеломы или рака, представляющего собой солидную опухоль (например, рака предстательной железы, рака легкого, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рак печени, меланомы и глиобластомы и т.д.). В некоторых вариантах осуществления виды лейкоза включают виды острого лейкоза, виды хронического лейкоза, виды миелоидного лейкоза, виды миелогенного лейкоза, виды лимфобластного лейкоза, виды лимфоцитарного лейкоза, виды острого миелогенного лейкоза (AML), виды хронического миелогенного лейкоза (CML), виды острого лимфобластного лейкоза (ALL), виды хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), виды T-клеточного пролимфоцитарного лейкоза (T-PLL), лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов, волосатоклеточный лейкоз (HCL), виды лейкоза с перестройкой MLL, виды лейкоза, ассоциированные с MLL-PTD, виды лейкоза с амплификацией MLL, виды MLL-положительного лейкоза, виды лейкоза, характеризующиеся профилями экспрессии генов HOX/MEIS1 и т.д.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в комбинации с дополнительным фармацевтическим средством для применения в лечении или предупреждении рака, миелодиспластического синдрома (MDS) и диабета.

Дополнительно, настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, который характеризуется тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно перемешивают с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или сольват и дополнительное фармацевтическое средство, в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении рака, миелодиспластического синдрома (MDS) и диабета.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения заболевания, обусловленного пролиферацией клеток, у теплокровного животного, который предусматривает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, определенных в данном документе, или фармацевтической композиции или комбинации, определенных в данном документе.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термины "галогено" или "галоген", используемые в данном документе, означают фтор, хлор, бром и йод.

Приставка "C_x-y" (где x и y представляют собой целые числа), используемая в данном документе, означает число атомов углерода в данной группе. Таким образом, C_1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода и т.д.

Термин "C_1-4алкил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

Термин "C_2-4алкил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 4 атомов углерода, такой как этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

Термин "C_1-6алкил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как группы, определенные для C_1-4алкила, и н-пентил, н-гексил, 2-метилбутил и т.п.

Термин "C_2-6алкил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает насыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, такой как группы, определенные для C_2-4алкила, и н-пентил, н-гексил, 2-метилбутил и т.п.

Термин "C_3-5циклоалкил" используемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает насыщенный циклический углеводородный радикал, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил и циклопентил. Термин "C_3-6циклоалкил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, означает насыщенный циклический углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что S(=O)₂, (SO₂) или SO₂ представляет собой сульфонильный фрагмент.

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что CO или C(=O) представляет собой карбонильный фрагмент.

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что -N(R^B)- или -(NR^B)- представляет собой

Используемое в данном документе выражение "спирокарбобициклические" системы означает циклические системы на основе углерода, где два цикла соединены при одном атоме. Примеры 7-10-членных насыщенных спироскарбобициклических систем включают без ограничения

, , , , , , , , ,

и т.п.

В целом, во всех случаях использования в настоящем изобретении термин "замещенный" предназначен для обозначения, если иное не указано или четко не следует из контекста, что один или несколько атомов водорода, в частности, от 1 до 4 атомов водорода, более конкретно от 1 до 3 атомов водорода, предпочтительно 1 или 2 атома водорода, более предпочтительно 1 атом водорода, при атоме или радикале, обозначенном выражением с применением "замещенный", заменены выбранным из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность, и что в результате замещения образуется химически стабильное соединение, т.е. соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси.

Во всех случаях, когда один атом C или один атом N в 5-членном кольце (b-1) или (b-2) замещен одним или, если возможно, двумя заместителями, эти заместители могут замещать любой атом водорода, связанный с атомом углерода или азота, включая группы NH, CH и CH₂ в определении X¹, X², X³, X⁴ и X⁵.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что если, например, L представляет собой -N(R^B)-CR^1BR^1BB- в варианте (b) --L-R³, это означает, что атом азота, замещенный R^B, присоединен к переменной A. Это аналогично для других определений L, таких как, например, -(NR^B)-CHR^1B-CHR^2B- (атом азота, замещенный R^B, присоединен к переменной A), -N(R^D)-CR^1DR^1DD- (атом азота, замещенный R^D, присоединен к переменной A), -N(R^D)-CR^1DR^1DD-CR^2DR^2DD- (атом азота, замещенный R^D, присоединен к переменной A) или другие подобные определения L, включенные в объем настоящего изобретения.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что если A представляет собой ковалентную связь, то формула (I) ограничена формулой (I-x), где все переменные определены в данном документе:

Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в случае, если такие комбинации приводят в результате к получению химически стабильных соединений. Подразумевается, что "стабильное соединение" означает соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы выдержать выделение до пригодной степени чистоты из реакционной смеси.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что если атом или радикал замещен "заместителем", то подразумевается, что указанные атом или радикал замещены одним заместителем, выбранным из указанной группы.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что термин "необязательно замещенный" означает, что атом или радикал, обозначенный с использованием выражения "необязательно замещенный", может быть замещен или не замещен (это означает соответственно замещенный или незамещенный).

Если при фрагменте находятся два или более заместителей, то они могут, если возможно и если иное не указано или четко не следует из контекста, замещать атомы водорода при одном и том же атоме, или они могут замещать атомы водорода при разных атомах во фрагменте.

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что, если иное не указано или четко не следует из контекста, заместитель при гетероциклильной группе может заменять любой атом водорода при атоме углерода кольца или при гетероатоме кольца (например, водород при атоме азота можно заменять заместителем).

В контексте настоящего изобретения "насыщенный" означает "полностью насыщенный", если не указано иное.

"Неароматическая группа" охватывает ненасыщенные кольцевые системы не ароматического характера, частично насыщенные и полностью насыщенные карбоциклические и гетероциклические кольцевые системы. Термин "частично насыщенный" относится к кольцам, где кольцевая(кольцевые) структура(структуры) содержит(содержат) по меньшей мере одну кратную связь, например, связь C=C, N=C. Термин "полностью насыщенный" относится к кольцам, где кратные связи между атомами кольца отсутствуют. Таким образом, "неароматический гетероциклил" представляет собой неароматическую моноциклическую или бициклическую систему, если не указано иное, содержащую, например, 3-12 членов кольца, в более типичном случае 5-10 членов кольца. Примерами моноциклических групп являются группы, содержащие 4-7 членов кольца, в более типичном случае 5 или 6 членов кольца. Примерами бициклических групп являются группы, содержащие 7-12, 8-12, в более типичном случае 9 или 10 членов кольца.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что "неароматический гетероциклил" содержит по меньшей мере один гетероатом, такой как N, O или S, если иное не указано или ясно не следует из контекста.

Неограничивающие примеры моноциклических гетероциклильных систем, содержащих по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы (N, O, S), включают без ограничения 4-7-членные гетероциклильные системы, такие как азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, пиранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил и тетрагидро-2H-тиопиранил-1,1-диоксид, в частности, азетидинил, оксетанил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, пиранил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, морфолинил и тиоморфолинил.

Неограничивающие примеры бициклических гетероциклильных систем, содержащих по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы (N, O, S), включают без ограничения октагидро-1H-индолил, индолинил, Если не указано иное, каждый может быть связан с остальной частью молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода в кольце (связанный с C) или атома азота (связанный с N), и необязательно они могут быть замещены, если возможно, по атомам углерода и/или азота в соответствии с вариантами осуществления. Например, Het² и Het⁴ могут быть связанны посредством C или посредством N с остальной частью молекулы формулы (I).

Термин "связанный посредством C 4-7-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы", используемый в данном документе отдельно или в качестве части другой группы, означает насыщенный циклический углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, который содержит от 4 до 7 членов кольца, определенных выше, связанный посредством доступного атома углерода. Будет очевидно, что аналогичный термин "связанный посредством C 4-6-членный гетероциклил, содержащий атом кислорода", используемый в данном документе отдельно или в качестве части другой группы, означает насыщенный циклический углеводородный радикал, содержащий один атом кислорода, который содержит от 4 до 6 членов кольца, определенных выше, связанный посредством доступного атома углерода (такой как, например, оксетанил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил).

Подобным образом, будет очевидно, что термин "связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы", используемый в данном документе отдельно или в качестве части другой группы, означает неароматический циклический углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, который содержит от 4 до 7 членов кольца, определенных выше, связанный посредством доступного атома углерода. Будет очевидно, что аналогичный термин "связанный посредством C 4-6-членный неароматический гетероциклил, содержащий атом кислорода", используемый в данном документе отдельно или в качестве части другой группы, означает неароматический циклический углеводородный радикал, содержащий один атом кислорода, который содержит от 4 до 6 членов кольца, определенных выше, связанный посредством доступного атома углерода (такого как, например, оксетанил, тетрагидрофуранил, пиперидинил и тетрагидропиранил).

Подобным образом, будет очевидно, что термин "связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом N и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы", используемый в данном документе отдельно или как часть другой группы, означает неароматический циклический углеводородный радикал, содержащий по меньшей мере один атом N и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, содержащий от 4 до 7 членов кольца, определенных выше, связанный посредством доступного атома N. Следует понимать, что 5-членные моноциклические гетероарильные группы (как в определении R¹⁴) являются ароматическими и, при необходимости, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода или азота кольца, если не указанно иное. Предпочтительно - с помощью атома углерода. Неограничивающие примеры 5-членного моноциклического гетероарила, содержащего по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы, включают без ограничения пиразолил, имидазолил, триазолил, оксазолил, изотиазолил или тиазолил.

Во всех случаях, когда заместители представлены химической структурой, "---" означает связь для присоединения к остатку молекулы формулы (I).

Линии (такие как "---"), проведенные к кольцевым системам, указывают на то, что связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов кольца.

Например, если Het³ представляет собой (b-1), где кольцо B представляет собой фенил

это охватывает любую из следующих кольцевых систем

Например, если Het³ представляет собой (b-2), где кольцо B представляет собой фенил

это охватывает любую из следующих кольцевых систем

.

Het¹, Het² и Het⁴, при необходимости, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (I) посредством любого доступного атома углерода или азота в кольце, если не указано иное.

Будет очевидно, что насыщенный циклический фрагмент, если возможно, может содержать заместители при атомах как углерода, так и азота, если иное не указано или четко не следует из контекста.

Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любой составной части, то каждая определяется независимо.

Если какая-либо переменная встречается более одного раза в любой формуле (например, формуле (I)), то каждая определяется независимо.

Термин "субъект", используемый в данном документе, означает животное, предпочтительно млекопитающее (например, кошку, собаку, примата или человека), более предпочтительно человека, которое является или являлось объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин "терапевтически эффективное количество", используемый в данном документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в системе тканей у животного или человека, который стремится получить исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист, который включает облегчение или купирование симптомов заболевания или нарушения, подлежащего лечению.

Предполагается, что термин "композиция" охватывает продукт, содержащий определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получают, непосредственно или опосредованно, из комбинаций определенных ингредиентов в определенных количествах.

Предполагается, что термин "лечение", используемый в данном документе, означает все способы, которые могут предусматривать замедление, нарушение, подавление или прекращение развития заболевания, но не обязательно означает полное устранение всех симптомов.

Подразумевается, что термины "соединение(соединения) по (настоящему) изобретению" или "соединение(соединения) в соответствии с (настоящим) изобретением", используемые в данном документе, включают соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Любая химическая формула, используемая в данном документе, связи в которой показаны только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей, или иным образом показанная как имеющая конкретную конфигурацию (например, R, S) относительно одного или нескольких атомов, предусматривает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров.

Выше и ниже в данном документе подразумевается, что термин "соединение (соединения) формулы (I)" включает его(их) таутомеры и его(их) стереоизомерные формы.

Термины "стереоизомеры", "стереоизомерные формы" или "стереохимически изомерные формы" выше или ниже в данном документе применяются взаимозаменяемо.

Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений по настоящему изобретению либо в виде чистого стереоизомера, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров.

Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые являются не совпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь.

Атропизомеры (или атропоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые имеют конкретную пространственную конфигурацию, образованную в результате ограниченного вращения вокруг одинарной связи вследствие значительного стерического затруднения. Предполагается, что все атропизомерные формы соединений формулы (I) включены в объем настоящего изобретения.

Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не представляют собой энантиомеры, т.е. они не соотносятся как зеркальные отображения. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в E- или Z-конфигурации.

Заместители при двухвалентных циклических насыщенных или частично насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации; например, если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут находиться в цис- или транс-конфигурации.

Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, атропизомеры, диастереомеры, рацематы, E-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси, в случаях, когда это возможно с химической точки зрения.

Значения всех этих терминов, т.е. энантиомеров, атропизомеров, диастереомеров, рацематов, E-изомеров, Z-изомеров, цис-изомеров, транс-изомеров и их смесей, известны специалисту в данной области техники.

Абсолютную конфигурацию определяют в соответствии с системой Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурацию при асимметрическом атоме определяют либо как R, либо как S. Выделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или

(-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.

Если идентифицирован конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически не содержит других стереоизомеров, т.е. связан с менее 50%, предпочтительно с менее 20%, более предпочтительно с менее 10%, еще более предпочтительно с менее 5%, в частности, с менее 2% и наиболее предпочтительно с менее 1% других стереоизомеров. Таким образом, если соединение формулы (I), например, указано как (R), то это означает, что соединение практически не содержит (S)-изомера; если соединение формулы (I), например, указано как E, то это означает, что соединение практически не содержит Z-изомера; если соединение формулы (I), например, указано как цис-, то это означает, что соединение практически не содержит транс-изомера.

Некоторые соединения в соответствии с формулой (I) также могут существовать в их таутомерной форме. Предполагается, что такие формы, ввиду того, что они могут существовать, хотя явно и не показаны в вышеприведенной формуле (I), включены в объем настоящего изобретения. Из этого следует, что одно соединение может существовать как в стереоизомерной, так и в таутомерной форме.

Фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Такие соли можно получать с помощью традиционных способов, например, при реакции формы свободной кислоты или свободного основания с одним или несколькими эквивалентами соответствующего основания или кислоты, необязательно в растворителе или в среде, в которой соль является нерастворимой, с последующим удалением указанного растворителя или указанной среды с применением стандартных методик (например, in vacuo, с помощью сублимационной сушки или фильтрации). Соли также можно получать путем обмена противоиона соединения по настоящему изобретению в форме соли с другим противоионом, например, с применением подходящей ионообменной смолы.

Предполагается, что фармацевтически приемлемые соли, упоминаемые выше или ниже в данном документе, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей с кислотами и основаниями, которые могут образовывать соединения формулы (I) и их сольваты.

Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. И наоборот, указанные формы солей можно превращать путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (I) и их сольваты, содержащие кислотный протон, также можно превращать в формы их нетоксичных солей с металлами или аминами путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями.

Соответствующие основные формы солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, цезия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например, первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. И наоборот, форму соли можно превращать путем обработки кислотой в форму свободной кислоты.

Термин ‘сольват’ включает формы присоединения растворителя, а также их соли, которые могут образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм присоединения растворителя являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Соединения по настоящему изобретению, полученные в описанных ниже способах, можно синтезировать в виде смесей энантиомеров, в частности, рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга, следуя известным из уровня техники процедурам разделения. Способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получать из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Если необходим конкретный стереоизомер, то предпочтительно, чтобы указанное соединение синтезировали с помощью стереоспецифических способов получения. В данных способах будут преимущественно применять энантиомерно чистые исходные вещества.

Настоящее изобретение также охватывает меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, которые идентичны приведенным в данном документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом с атомной массой или массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе (или наиболее распространенных из встречающихся в природе).

Все изотопы и изотопные смеси любого конкретного атома или элемента, как определено в данном документе, рассматриваются в рамках соединений по настоящему изобретению, как встречающиеся в природе, так и полученные синтетическим путем, как с природным изотопным составом, так и в изотопно-обогащенной форме. Иллюстративные изотопы, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ⁸²Br. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы, состоящей из ²H, ³H, ¹¹C и ¹⁸F. Более предпочтительно, радиоактивный изотоп представляет собой ²H. В частности, предполагается, что дейтерированные соединения включены в объем настоящего изобретения.

Определенные меченные изотопами соединения по настоящему изобретению (например, меченные ³H и ¹⁴C) могут быть пригодными, например, в анализах распределения субстрата в тканях. Изотопы тритий (³H) и углерод-14 (¹⁴C) являются пригодными благодаря простоте их получения и возможности выявления. Кроме того, замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. ²H), может обеспечивать определенные терапевтические преимущества вследствие более высокой метаболической стабильности (например, увеличение периода полувыведения in vivo или уменьшение необходимой дозы) и, следовательно, может быть предпочтительной в некоторых случаях. Таким образом, в конкретном варианте осуществления настоящего изобретения R² выбран из водорода или дейтерия, в частности дейтерия. Позитронно-активные изотопы, такие как ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C и ¹⁸F, пригодны для исследований с помощью позитронно-эмиссионной томографии (PET). Визуализация посредством PET при раке находит применимость, помогая локализовать и идентифицировать опухоли, стадию заболевания и определять подходящее лечение. Раковые клетки человека сверхэкспрессируют множество рецепторов или белков, которые являются потенциальными молекулярными мишенями для конкретного заболевания. Меченные радиоактивным изотопом метки, которые связываются с высокой аффинностью и специфичностью с такими рецепторами или белками на опухолевых клетках, обладают большим потенциалом для диагностической визуализации и целенаправленной радионуклидной терапии (Charron, Carlie L. et al. Tetrahedron Lett. 2016, 57(37), 4119-4127). Дополнительно, мишень-специфические радиоактивные метки для PET можно применять в качестве биомаркеров для изучения и оценки патологии, например, посредством измерения экспрессии мишени и ответа на лечение (Austin R. et al. Cancer Letters (2016), doi: 10.1016/j.canlet.2016.05.008).

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ выбран из группы, состоящей из CH₃, CH₂F, CHF₂ и CF₃;

Y¹ представляет собой N или CR^y;

если Y¹ представляет собой N, то R² выбран из группы, состоящей из водорода, CH₃,

-OCH₃, -NH₂ и -NH-CH₃;

если Y¹ представляет собой CR^y, то R² представляет собой водород;

R^y выбран из группы, состоящей из водорода, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного гидрокси, -O-C_1-4алкилом или -O-C_3-6циклоалкилом;

Y² представляет собой CH₂ или O;

A представляет собой ковалентную связь или -CR^15aR^15b-;

каждый из R^15a и R^15b независимо выбран из группы, состоящей из водорода или C_1-4алкила;

Q представляет собой водород или C_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом;

--L-R³ выбран из (a), (b), (c), (d), (e) или (f):

(a) --L-R³ представляет собой -NR^AR^1A, где

R^A выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^3a и -NR^4aR^4aa;

R^1A выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой атом фтора; и C_2-6алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1a и -NR^2aR^2aa,

где каждый из R^1a, R^2a, R^2aa, R^3a, R^4a и R^4aa независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и циклопропила;

или

(b) L выбран из группы, состоящей из -N(R^B)-, -N(R^B)-CR^1BR^1BB- и

-(NR^B)-CHR^1B-CHR^2B-; и R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; Het²; Het³; R¹⁷ и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы; где

R^B выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1b и -NR^2bR^2bb; при условии, что если R³ представляет собой R¹⁷, то R^B представляет собой водород;

где

каждый из R^1b, R^2b и R^2bb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и циклопропила;

R^1B выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; C_3-6циклоалкила;

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, гидрокси и -CN; C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^4B и -NR^5BR^5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; и R^1BB выбран из группы, состоящей из водорода и метила; или R^1B и R^1BB вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют C_3-6циклоалкил или

связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

R^2B выбран из группы, состоящей из водорода; -OR^6B; -NR^7BR^7BB; CF₃,

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR^4B и -NR^5BR^5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где

каждый из R^4B, R^5B, R^5BB, R^6B, R^7B и R^7BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и

-C(=O)NR^9BR^9BB, и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^10B и -NR^11BR^11BB; где

каждый из R^9B, R^9BB, R^10B, R^11B и R^11BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

или

(c) --L-R³ выбран из группы, состоящей из -N(R^C)-COR^5C и

-N(R^C)-SO₂-R^13C, где

R^C выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1c и -NR^2cR^2cc;

каждый из R^5C и R^13C независимо выбран из группы, состоящей из водорода; Ar; Het¹; Het²; Het³; R¹⁷; 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы и C_1-4алкила, необязательно замещенного -NR^2cR^2cc, Ar, Het¹ или Het²; где

каждый из R^1c, R^2c и R^2cc независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

или

(d) L выбран из -N(R^D)-CR^1DR^1DD- и -N(R^D)-CR^1DR^1DD-CR^2DR^2DD-; где

R^D выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из -OR^1d и

-NR^2dR^2dd; где

каждый из R^1d, R^2d и R^2dd независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

каждый из R^1D, R^1DD, R^2D и R^2DD независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила; и

R³ выбран из группы, состоящей из где

каждый из R^3D, R^4D и R^5D независимо выбран из группы, состоящей из

C_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой -OH, -OC_1-6алкил или -NH₂;

или

(e) --L-R³ представляет собой , где

R^E выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^1E выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и C_1-4алкила; и

R^2E выбран из группы, состоящей из фтора, -OC_1-4алкила и C_1-4алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, представляющими собой атом фтора; или R^1E и R^2E связаны с одним и тем же атомом углерода и вместе образуют C_3-5циклоалкил или связанный посредством C 4-6-членный гетероциклил, содержащий атом кислорода; и

R^3E выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой атом фтора или -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^4E и -NR^5ER^5EE; где

каждый из R^4E, R^5E и R^5EE независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и -C(=O)NR^6ER^6EE; C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^7E и

-NR^8ER^8EE; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где

каждый из R^6E, R^6EE, R^7E, R^8E и R^8EE независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

или

(f) --L-R³ представляет собой радикал

;

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5',

-C(=O)NR⁵R^5', Het⁴, -O-Het⁴, -NR⁵-Het⁴, -C(=O)-Het⁴, -S(=O)₂-Het⁴, -S(=O)₂-NR⁵R^5', -S(=O)₂-C_1-4алкила, R¹⁴, CF₃, C_3-5циклоалкила, необязательно замещенного -CN, и

C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, Het⁴, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7',

-S(=O)₂-C_1-4алкила и -C(=O)NR⁸R^8';

Het¹ представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 4- или 5-тиазолила, изотиазолила и изоксазолила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5', -C(=O)-Het⁴ и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, Het², -NR⁷R^7' и -C(=O)NR⁸R^8'; и

Het² представляет собой неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN,

-C(=O)-C_1-6алкила, -C(=O)Ar, -C(=O)Het¹, -C(=O)Het², -OR⁴, -NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора,

-CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', R¹² и -C(=O)NR⁸R^8';

где

R¹² представляет собой связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

каждый из R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R⁷, R^7', R⁸ и R^8' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; -C(=O)-C_1-4алкила; -S(=O)₂-C_1-4алкила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора,

-C(=O)-C_1-4алкила, -S(=O)₂-C_1-4алкила, R^11'', R¹⁶ и -C(=O)NR⁹R^9'; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR¹⁰ и

-NR¹¹R^11'; где

каждый из R⁹, R^9', R¹⁰, R¹¹, R^11' и R^11'' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила; -S(=O)₂-C_1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из

-S(=O)₂-C_1-4алкила, галогена, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного

-O-C_1-4алкилом;

R¹⁶ представляет собой связанный посредством N 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом N и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -S(=O)₂-C_1-4алкила, галогена, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного

-O-C_1-4алкилом;

R¹⁴ представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы;

Het³ выбран из группы, состоящей из заместителей, соответствующих формулам (b-1) и (b-2):

где кольцо B представляет собой фенил;

X¹ представляет собой CH₂, O или NH;

X² представляет собой NH или O;

X³ представляет собой NH или O;

X⁴ представляет собой CH или N;

X⁵ представляет собой CH или N;

где один атом C или один атом N в 5-членном кольце (b-1) или (b-2), включая подходящие атомы C и атомы N в определении X¹, X², X³, X⁴ и X⁵, могут быть замещены одной или, если возможно, двумя C_1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, -C(=O)NR⁵R^5' и Het⁴;

Het⁴ представляет собой 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо, -C(=O)NR⁵R^5', -O-C_1-4алкила, -S(=O)₂-C_1-4алкила и C_1-4алкила, необязательно замещенного -O-C_1-4алкилом;

R¹⁷ представляет собой C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора,

-CN, -OR⁶, -NR⁷R^7' и -C(=O)NR⁸R^8';

каждый из n1, n2 и m1 независимо выбран из 1 и 2;

m2 равняется 0 или 1;

и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой CF₃;

Y¹ представляет собой N;

если Y¹ представляет собой N, то R² выбран из группы, состоящей из водорода, CH₃,

-OCH₃, -NH₂ и -NH-CH₃;

Y² представляет собой CH₂;

A представляет собой ковалентную связь или -CR^15aR^15b-;

R^15a и R^15b представляют собой водород;

Q представляет собой водород;

--L-R³ выбран из (a), (b), (c), (d), (e) или (f):

(a) --L-R³ представляет собой -NR^AR^1A, где

R^A выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^1A представляет собой C_1-6алкил;

или

(b) L выбран из группы, состоящей из -N(R^B)- и -N(R^B)-CR^1BR^1BB; и R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; Het²; Het³ и R¹⁷; в частности, R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; Het³ и R¹⁷; где

R^B выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^1B выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила; и

R^1BB выбран из группы, состоящей из водорода и метила; или R^1B и R^1BB вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют C_3-6циклоалкил;

или

(c) --L-R³ выбран из группы, состоящей из -N(R^C)-COR^5C и

-N(R^C)-SO₂-R^13C, где

R^C выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

каждый из R^5C и R^13C независимо выбран из группы, состоящей из Ar; и

C_1-4алкила, необязательно замещенного Het²;

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5',

-C(=O)NR⁵R^5', Het⁴, -O-Het⁴, -C(=O)-Het⁴, -S(=O)₂-Het⁴, -S(=O)₂-NR⁵R^5',

-S(=O)₂-C_1-4алкила, R¹⁴, CF₃, C_3-5циклоалкила, необязательно замещенного -CN, и

C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Het⁴, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7',

-S(=O)₂-C_1-4алкила и -C(=O)NR⁸R^8';

Het¹ представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, пиразолила и имидазолила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -CN, -OR⁴, -C(=O)NR⁵R^5', -C(=O)-Het⁴; и

C_1-4алкила, необязательно замещенного -C(=O)NR⁸R^8'; и

Het² представляет собой неароматический гетероциклил;

где

каждый из R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R⁷, R^7', R⁸ и R^8' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; -C(=O)-C_1-4алкила; -S(=O)₂-C_1-4алкила;

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -CN, R^11'' и R¹⁶;

C_1-4алкила, замещенного тремя атомами фтора; и

C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR¹⁰ и -NR¹¹R^11'; где

каждый из R¹⁰, R¹¹, R^11' и R^11'' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила; -S(=O)₂-C_1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из

-S(=O)₂-C_1-4алкила и C_1-4алкила;

R¹⁶ представляет собой связанный посредством N 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом N и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -S(=O)₂-C_1-4алкила;

R¹⁴ представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы;

Het³ выбран из группы, состоящей из заместителей, соответствующих формулам (b-1) и (b-2):

где кольцо B представляет собой фенил;

X¹ представляет собой CH₂, O или NH;

X² представляет собой NH или O;

X³ представляет собой NH или O;

X⁴ представляет собой CH или N;

X⁵ представляет собой CH или N;

где один атом C или один атом N в 5-членном кольце (b-1) или (b-2), включая подходящие атомы C и атомы N в определении X¹, X², X³, X⁴ и X⁵, могут быть замещены одной или, если возможно, двумя C_1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, -C(=O)NR⁵R^5' и Het⁴;

Het⁴ представляет собой 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из

-CN, оксо, -C(=O)NR⁵R^5', -O-C_1-4алкила, -S(=O)₂-C_1-4алкила и C_1-4алкила, необязательно замещенного -O-C_1-4алкилом;

R¹⁷ представляет собой С_3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -NR⁵R^5';

каждый из n1, n2 и m1 независимо выбран из 1 и 2;

m2 равняется 0 или 1;

и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ выбран из группы, состоящей из CH₃, CH₂F, CHF₂ и CF₃;

Y¹ представляет собой N или CR^y;

если Y¹ представляет собой N, то R² выбран из группы, состоящей из водорода, CH₃,

-OCH₃, -NH₂ и -NH-CH₃;

если Y¹ представляет собой CR^y, то R² представляет собой водород;

R^y выбран из группы, состоящей из водорода, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного гидрокси, -O-C_1-4алкилом или -O-C_3-6циклоалкилом;

Y² представляет собой CH₂ или O;

A представляет собой ковалентную связь;

Q представляет собой водород или C_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом;

--L-R³ выбран из (a), (b), (c), (d), (e) или (f):

(a) --L-R³ представляет собой -NR^AR^1A, где

R^A выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^3a и -NR^4aR^4aa;

R^1A выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой атом фтора; и C_2-6алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1a и -NR^2aR^2aa,

где каждый из R^1a, R^2a, R^2aa, R^3a, R^4a и R^4aa независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и циклопропила;

или

(b) L выбран из группы, состоящей из -N(R^B)-, -N(R^B)-CR^1BR^1BB- и

-(NR^B)-CHR^1B-CHR^2B-; и R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; Het²; Het³; R¹⁷ и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы; где

R^B выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1b и -NR^2bR^2bb; при условии, что если R³ представляет собой R¹⁷, то R^B представляет собой водород;

где

каждый из R^1b, R^2b и R^2bb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и циклопропила;

R^1B выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; C_3-6циклоалкила;

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, гидрокси и -CN; C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^4B и -NR^5BR^5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; и R^1BB выбран из группы, состоящей из водорода и метила; или R^1B и R^1BB вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют C_3-6циклоалкил или связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

R^2B выбран из группы, состоящей из водорода; -OR^6B; -NR^7BR^7BB; CF₃,

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR^4B и -NR^5BR^5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где

каждый из R^4B, R^5B, R^5BB, R^6B, R^7B и R^7BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и

-C(=O)NR^9BR^9BB, и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^10B и -NR^11BR^11BB; где

каждый из R^9B, R^9BB, R^10B, R^11B и R^11BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

или

(c) --L-R³ выбран из группы, состоящей из -N(R^C)-COR^5C и

-N(R^C)-SO₂-R^13C, где

R^C выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1c и -NR^2cR^2cc;

каждый из R^5C и R^13C независимо выбран из группы, состоящей из водорода; Ar; Het¹; Het²; Het³; R¹⁷; 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы и C_1-4алкила, необязательно замещенного -NR^2cR^2cc, Ar, Het¹ или Het²; где

каждый из R^1c, R^2c и R^2cc независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

или

(d) L выбран из -N(R^D)-CR^1DR^1DD- и -N(R^D)-CR^1DR^1DD-CR^2DR^2DD-; где

R^D выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из -OR^1d и

-NR^2dR^2dd; где

каждый из R^1d, R^2d и R^2dd независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

каждый из R^1D, R^1DD, R^2D и R^2DD независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила; и

R³ выбран из группы, состоящей из где

каждый из R^3D, R^4D и R^5D независимо выбран из группы, состоящей из

C_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой -OH, -OC_1-6алкил или -NH₂;

или

(e) --L-R³ представляет собой , где

R^E выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^1E выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и C_1-4алкила; и

R^2E выбран из группы, состоящей из фтора, -OC_1-4алкила и C_1-4алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, представляющими собой атом фтора; или R^1E и R^2E связаны с одним и тем же атомом углерода и вместе образуют C_3-5циклоалкил или связанный посредством C 4-6-членный гетероциклил, содержащий атом кислорода; и

R^3E выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой атом фтора или -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^4E и -NR^5ER^5EE; где

каждый из R^4E, R^5E и R^5EE независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и -C(=O)NR^6ER^6EE; C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^7E и

-NR^8ER^8EE; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где

каждый из R^6E, R^6EE, R^7E, R^8E и R^8EE независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

или

(f) --L-R³ представляет собой радикал

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5',

-C(=O)NR⁵R^5', Het⁴, -O-Het⁴, -NR⁵-Het⁴, -C(=O)-Het⁴, -S(=O)₂-Het⁴, -S(=O)₂-NR⁵R^5', -S(=O)₂-C_1-4алкила, R¹⁴, CF₃, C_3-5циклоалкила, необязательно замещенного -CN, и

C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, Het⁴, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7',

-S(=O)₂-C_1-4алкила и -C(=O)NR⁸R^8';

Het¹ представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 4- или 5-тиазолила, изотиазолила и изоксазолила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5', -C(=O)-Het⁴ и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, Het², -NR⁷R^7' и -C(=O)NR⁸R^8'; и

Het² представляет собой неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN,

-C(=O)-C_1-6алкила, -C(=O)Ar, -C(=O)Het¹, -C(=O)Het², -OR⁴, -NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора,

-CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', R¹² и -C(=O)NR⁸R^8';

где

R¹² представляет собой связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

каждый из R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R⁷, R^7', R⁸ и R^8' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; -C(=O)-C_1-4алкила; -S(=O)₂-C_1-4алкила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -C(=O)-C_1-4алкила, -S(=O)₂-C_1-4алкила, R^11'', R¹⁶ и -C(=O)NR⁹R^9'; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR¹⁰ и -NR¹¹R^11'; где

каждый из R⁹, R^9', R¹⁰, R¹¹, R^11' и R^11'' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила; -S(=O)₂-C_1-4алкила; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -S(=O)₂-C_1-4алкила, галогена, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного -O-C_1-4алкилом;

R¹⁶ представляет собой связанный посредством N 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом N и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -S(=O)₂-C_1-4алкила, галогена, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного -O-C_1-4алкилом;

R¹⁴ представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы;

Het³ выбран из группы, состоящей из заместителей, соответствующих формулам (b-1) и (b-2):

где кольцо B представляет собой фенил;

X¹ представляет собой CH₂, O или NH;

X² представляет собой NH или O;

X³ представляет собой NH или O;

X⁴ представляет собой CH или N;

X⁵ представляет собой CH или N;

где один атом C или один атом N в 5-членном кольце (b-1) или (b-2), включая подходящие атомы C и атомы N в определении X¹, X², X³, X⁴ и X⁵, могут быть замещены одной или, если возможно, двумя C_1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, -C(=O)NR⁵R^5' и Het⁴;

Het⁴ представляет собой 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо, -C(=O)NR⁵R^5', -O-C_1-4алкила, -S(=O)₂-C_1-4алкила и C_1-4алкила, необязательно замещенного -O-C_1-4алкилом;

R¹⁷ представляет собой C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора,

-CN, -OR⁶, -NR⁷R^7' и -C(=O)NR⁸R^8';

каждый из n1, n2 и m1 независимо выбран из 1 и 2;

m2 равняется 0 или 1;

и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ выбран из группы, состоящей из CH₃, CH₂F, CHF₂ и CF₃;

Y¹ представляет собой N или CR^y;

если Y¹ представляет собой N, то R² выбран из группы, состоящей из водорода, CH₃,

-OCH₃, -NH₂ и -NH-CH₃;

если Y¹ представляет собой CR^y, то R² представляет собой водород;

R^y выбран из группы, состоящей из водорода, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного гидрокси, -O-C_1-4алкилом или -O-C_3-6циклоалкилом;

Y² представляет собой CH₂ или O;

A представляет собой -CR^15aR^15b-;

каждый из R^15a и R^15b независимо выбран из группы, состоящей из водорода или C_1-4алкила;

Q представляет собой водород или C_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом;

--L-R³ выбран из (a), (b), (c), (d), (e) или (f):

(a) --L-R³ представляет собой -NR^AR^1A, где

R^A выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^3a и -NR^4aR^4aa;

R^1A выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой атом фтора; и C_2-6алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1a и -NR^2aR^2aa,

где каждый из R^1a, R^2a, R^2aa, R^3a, R^4a и R^4aa независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и циклопропила;

или

(b) L выбран из группы, состоящей из -N(R^B)-, -N(R^B)-CR^1BR^1BB- и

-(NR^B)-CHR^1B-CHR^2B-; и R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; Het²; Het³; R¹⁷ и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы; где

R^B выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1b и -NR^2bR^2bb; при условии, что если R³ представляет собой R¹⁷, то R^B представляет собой водород;

где

каждый из R^1b, R^2b и R^2bb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и циклопропила;

R^1B выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; C_3-6циклоалкила;

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, гидрокси и -CN; C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^4B и -NR^5BR^5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; и R^1BB выбран из группы, состоящей из водорода и метила; или R^1B и R^1BB вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют C_3-6циклоалкил или связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

R^2B выбран из группы, состоящей из водорода; -OR^6B; -NR^7BR^7BB; CF₃,

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR^4B и -NR^5BR^5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где

каждый из R^4B, R^5B, R^5BB, R^6B, R^7B и R^7BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и

-C(=O)NR^9BR^9BB, и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^10B и -NR^11BR^11BB; где

каждый из R^9B, R^9BB, R^10B, R^11B и R^11BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

или

(c) --L-R³ выбран из группы, состоящей из -N(R^C)-COR^5C и

-N(R^C)-SO₂-R^13C, где

R^C выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1c и -NR^2cR^2cc;

каждый из R^5C и R^13C независимо выбран из группы, состоящей из водорода; Ar; Het¹; Het²; Het³; R¹⁷; 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы и C_1-4алкила, необязательно замещенного -NR^2cR^2cc, Ar, Het¹ или Het²; где

каждый из R^1c, R^2c и R^2cc независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

или

(d) L выбран из -N(R^D)-CR^1DR^1DD- и -N(R^D)-CR^1DR^1DD-CR^2DR^2DD-; где

R^D выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из -OR^1d и

-NR^2dR^2dd; где

каждый из R^1d, R^2d и R^2dd независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

каждый из R^1D, R^1DD, R^2D и R^2DD независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила; и

R³ выбран из группы, состоящей из и ; где

каждый из R^3D, R^4D и R^5D независимо выбран из группы, состоящей из

C_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой -OH, -OC_1-6алкил или -NH₂;

или

(e) --L-R³ представляет собой , где

R^E выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^1E выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и C_1-4алкила; и

R^2E выбран из группы, состоящей из фтора, -OC_1-4алкила и C_1-4алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, представляющими собой атом фтора; или R^1E и R^2E связаны с одним и тем же атомом углерода и вместе образуют C_3-5циклоалкил или связанный посредством C 4-6-членный гетероциклил, содержащий атом кислорода; и

R^3E выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой атом фтора или -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^4E и -NR^5ER^5EE; где

каждый из R^4E, R^5E и R^5EE независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и -C(=O)NR^6ER^6EE; C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^7E и

-NR^8ER^8EE; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где

каждый из R^6E, R^6EE, R^7E, R^8E и R^8EE независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

или

(f) --L-R³ представляет собой радикал

;

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5',

-C(=O)NR⁵R^5', Het⁴, -O-Het⁴, -NR⁵-Het⁴, -C(=O)-Het⁴, -S(=O)₂-Het⁴, -S(=O)₂-NR⁵R^5', -S(=O)₂-C_1-4алкила, R¹⁴, CF₃, C_3-5циклоалкила, необязательно замещенного -CN, и

C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, Het⁴, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7',

-S(=O)₂-C_1-4алкила и -C(=O)NR⁸R^8';

Het¹ представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 4- или 5-тиазолила, изотиазолила и изоксазолила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5', -C(=O)-Het⁴ и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, Het², -NR⁷R^7' и -C(=O)NR⁸R^8'; и

Het² представляет собой неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN,

-C(=O)-C_1-6алкила, -C(=O)Ar, -C(=O)Het¹, -C(=O)Het², -OR⁴, -NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора,

-CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', R¹² и -C(=O)NR⁸R^8';

где

R¹² представляет собой связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

каждый из R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R⁷, R^7', R⁸ и R^8' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; -C(=O)-C_1-4алкила; -S(=O)₂-C_1-4алкила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -C(=O)-C_1-4алкила, -S(=O)₂-C_1-4алкила, R^11'', R¹⁶ и -C(=O)NR⁹R^9'; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR¹⁰ и -NR¹¹R^11'; где

каждый из R⁹, R^9', R¹⁰, R¹¹, R^11' и R^11'' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила; -S(=O)₂-C_1-4алкила; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -S(=O)₂-C_1-4алкила, галогена, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного -O-C_1-4алкилом;

R¹⁶ представляет собой связанный посредством N 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом N и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -S(=O)₂-C_1-4алкила, галогена, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного -O-C_1-4алкилом;

R¹⁴ представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы;

Het³ выбран из группы, состоящей из заместителей, соответствующих формулам (b-1) и (b-2):

где кольцо B представляет собой фенил;

X¹ представляет собой CH₂, O или NH;

X² представляет собой NH или O;

X³ представляет собой NH или O;

X⁴ представляет собой CH или N;

X⁵ представляет собой CH или N;

где один атом C или один атом N в 5-членном кольце (b-1) или (b-2), включая подходящие атомы C и атомы N в определении X¹, X², X³, X⁴ и X⁵, могут быть замещены одной или, если возможно, двумя C_1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, -C(=O)NR⁵R^5' и Het⁴;

Het⁴ представляет собой 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо, -C(=O)NR⁵R^5', -O-C_1-4алкила, -S(=O)₂-C_1-4алкила и C_1-4алкила, необязательно замещенного -O-C_1-4алкилом;

R¹⁷ представляет собой C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора,

-CN, -OR⁶, -NR⁷R^7' и -C(=O)NR⁸R^8';

каждый из n1, n2 и m1 независимо выбран из 1 и 2;

m2 равняется 0 или 1;

и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ выбран из группы, состоящей из CH₃, CH₂F, CHF₂ и CF₃;

Y¹ представляет собой N;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, CH₃, -OCH₃, -NH₂ и -NH-CH₃;

Y² представляет собой CH₂;

A представляет собой ковалентную связь или -CR^15aR^15b-;

каждый из R^15a и R^15b независимо выбран из группы, состоящей из водорода или C_1-4алкила;

Q представляет собой водород;

--L-R³ выбран из (a), (b) или (c):

(a) --L-R³ представляет собой -NR^AR^1A, где

R^A выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^3a и -NR^4aR^4aa;

R^1A выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой атом фтора; и C_2-6алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1a и -NR^2aR^2aa,

где каждый из R^1a, R^2a, R^2aa, R^3a, R^4a и R^4aa независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и циклопропила;

или

(b) L выбран из группы, состоящей из -N(R^B)-, -N(R^B)-CR^1BR^1BB- и

-(NR^B)-CHR^1B-CHR^2B-; и R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; Het²; Het³; R¹⁷ и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы; где

R^B выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1b и -NR^2bR^2bb; при условии, что если R³ представляет собой R¹⁷, то R^B представляет собой водород;

где

каждый из R^1b, R^2b и R^2bb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и циклопропила;

R^1B выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; C_3-6циклоалкила;

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, гидрокси и -CN; C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^4B и -NR^5BR^5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; и R^1BB выбран из группы, состоящей из водорода и метила; или R^1B и R^1BB вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют C_3-6циклоалкил или связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

R^2B выбран из группы, состоящей из водорода; -OR^6B; -NR^7BR^7BB; CF₃,

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR^4B и -NR^5BR^5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где

каждый из R^4B, R^5B, R^5BB, R^6B, R^7B и R^7BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и

-C(=O)NR^9BR^9BB, и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^10B и -NR^11BR^11BB; где

каждый из R^9B, R^9BB, R^10B, R^11B и R^11BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

или

(c) --L-R³ выбран из группы, состоящей из -N(R^C)-COR^5C и

-N(R^C)-SO₂-R^13C, где

R^C выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1c и -NR^2cR^2cc;

каждый из R^5C и R^13C независимо выбран из группы, состоящей из водорода; Ar; Het¹; Het²; Het³; R¹⁷; 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы и C_1-4алкила, необязательно замещенного -NR^2cR^2cc, Ar, Het¹ или Het²; где

каждый из R^1c, R^2c и R^2cc независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5',

-C(=O)NR⁵R^5', Het⁴, -O-Het⁴, -NR⁵-Het⁴, -C(=O)-Het⁴, -S(=O)₂-Het⁴, -S(=O)₂-NR⁵R^5', -S(=O)₂-C_1-4алкила, R¹⁴, CF₃, C_3-5циклоалкила, необязательно замещенного -CN, и

C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, Het⁴, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7',

-S(=O)₂-C_1-4алкила и -C(=O)NR⁸R^8';

Het¹ представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 4- или 5-тиазолила, изотиазолила и изоксазолила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5', -C(=O)-Het⁴ и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, Het², -NR⁷R^7' и -C(=O)NR⁸R^8'; и

Het² представляет собой неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN,

-C(=O)-C_1-6алкила, -C(=O)Ar, -C(=O)Het¹, -C(=O)Het², -OR⁴, -NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора,

-CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', R¹² и -C(=O)NR⁸R^8';

где

R¹² представляет собой связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

каждый из R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R⁷, R^7', R⁸ и R^8' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; -C(=O)-C_1-4алкила; -S(=O)₂-C_1-4алкила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -C(=O)-C_1-4алкила, -S(=O)₂-C_1-4алкила, R^11'', R¹⁶ и -C(=O)NR⁹R^9'; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR¹⁰ и -NR¹¹R^11'; где

каждый из R⁹, R^9', R¹⁰, R¹¹, R^11' и R^11'' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила; -S(=O)₂-C_1-4алкила; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -S(=O)₂-C_1-4алкила, галогена, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного -O-C_1-4алкилом;

R¹⁶ представляет собой связанный посредством N 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом N и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -S(=O)₂-C_1-4алкила, галогена, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного -O-C_1-4алкилом;

R¹⁴ представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы;

Het³ выбран из группы, состоящей из заместителей, соответствующих формулам (b-1) и (b-2):

где кольцо B представляет собой фенил;

X¹ представляет собой CH₂, O или NH;

X² представляет собой NH или O;

X³ представляет собой NH или O;

X⁴ представляет собой CH или N;

X⁵ представляет собой CH или N;

где один атом C или один атом N в 5-членном кольце (b-1) или (b-2), включая подходящие атомы C и атомы N в определении X¹, X², X³, X⁴ и X⁵, могут быть замещены одной или, если возможно, двумя C_1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, -C(=O)NR⁵R^5' и Het⁴;

Het⁴ представляет собой 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо, -C(=O)NR⁵R^5', -O-C_1-4алкила, -S(=O)₂-C_1-4алкила и C_1-4алкила, необязательно замещенного -O-C_1-4алкилом;

R¹⁷ представляет собой C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7' и -C(=O)NR⁸R^8';

каждый из n1, n2 и m1 независимо выбран из 1 и 2;

m2 равняется 0 или 1;

и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ выбран из группы, состоящей из CH₃, CH₂F, CHF₂ и CF₃;

Y¹ представляет собой N;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, CH₃, -OCH₃, -NH₂ и

-NH-CH₃;

Y² представляет собой CH₂;

A представляет собой ковалентную связь;

Q представляет собой водород;

--L-R³ выбран из (a), (b) или (c):

(a) --L-R³ представляет собой -NR^AR^1A, где

R^A выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^3a и -NR^4aR^4aa;

R^1A выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой атом фтора; и C_2-6алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1a и -NR^2aR^2aa,

где каждый из R^1a, R^2a, R^2aa, R^3a, R^4a и R^4aa независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и циклопропила;

или

(b) L выбран из группы, состоящей из -N(R^B)-, -N(R^B)-CR^1BR^1BB- и

-(NR^B)-CHR^1B-CHR^2B-; и R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; Het²; Het³; R¹⁷ и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы; где

R^B выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1b и -NR^2bR^2bb; при условии, что если R³ представляет собой R¹⁷, то R^B представляет собой водород;

где

каждый из R^1b, R^2b и R^2bb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и циклопропила;

R^1B выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; C_3-6циклоалкила;

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, гидрокси и -CN; C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^4B и -NR^5BR^5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; и R^1BB выбран из группы, состоящей из водорода и метила; или R^1B и R^1BB вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют C_3-6циклоалкил или связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

R^2B выбран из группы, состоящей из водорода; -OR^6B; -NR^7BR^7BB; CF₃,

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR^4B и -NR^5BR^5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где

каждый из R^4B, R^5B, R^5BB, R^6B, R^7B и R^7BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и

-C(=O)NR^9BR^9BB, и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^10B и -NR^11BR^11BB; где

каждый из R^9B, R^9BB, R^10B, R^11B и R^11BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

или

(c) --L-R³ выбран из группы, состоящей из -N(R^C)-COR^5C и

-N(R^C)-SO₂-R^13C, где

R^C выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1c и -NR^2cR^2cc;

каждый из R^5C и R^13C независимо выбран из группы, состоящей из водорода; Ar; Het¹; Het²; Het³; R¹⁷; 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы и C_1-4алкила, необязательно замещенного -NR^2cR^2cc, Ar, Het¹ или Het²; где

каждый из R^1c, R^2c и R^2cc независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5',

-C(=O)NR⁵R^5', Het⁴, -O-Het⁴, -NR⁵-Het⁴, -C(=O)-Het⁴, -S(=O)₂-Het⁴, -S(=O)₂-NR⁵R^5', -S(=O)₂-C_1-4алкила, R¹⁴, CF₃, C_3-5циклоалкила, необязательно замещенного -CN, и

C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, Het⁴, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7',

-S(=O)₂-C_1-4алкила и -C(=O)NR⁸R^8';

Het¹ представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 4- или 5-тиазолила, изотиазолила и изоксазолила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5', -C(=O)-Het⁴ и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, Het², -NR⁷R^7' и -C(=O)NR⁸R^8'; и

Het² представляет собой неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN,

-C(=O)-C_1-6алкила, -C(=O)Ar, -C(=O)Het¹, -C(=O)Het², -OR⁴, -NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора,

-CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', R¹² и -C(=O)NR⁸R^8';

где

R¹² представляет собой связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

каждый из R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R⁷, R^7', R⁸ и R^8' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; -C(=O)-C_1-4алкила; -S(=O)₂-C_1-4алкила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -C(=O)-C_1-4алкила, -S(=O)₂-C_1-4алкила, R^11'', R¹⁶ и -C(=O)NR⁹R^9'; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR¹⁰ и -NR¹¹R^11'; где

каждый из R⁹, R^9', R¹⁰, R¹¹, R^11' и R^11'' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила; -S(=O)₂-C_1-4алкила; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -S(=O)₂-C_1-4алкила, галогена, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного -O-C_1-4алкилом;

R¹⁶ представляет собой связанный посредством N 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом N и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -S(=O)₂-C_1-4алкила, галогена, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного -O-C_1-4алкилом;

R¹⁴ представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы;

Het³ выбран из группы, состоящей из заместителей, соответствующих формулам (b-1) и (b-2):

где кольцо B представляет собой фенил;

X¹ представляет собой CH₂, O или NH;

X² представляет собой NH или O;

X³ представляет собой NH или O;

X⁴ представляет собой CH или N;

X⁵ представляет собой CH или N;

где один атом C или один атом N в 5-членном кольце (b-1) или (b-2), включая подходящие атомы C и атомы N в определении X¹, X², X³, X⁴ и X⁵, могут быть замещены одной или, если возможно, двумя C_1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, -C(=O)NR⁵R^5' и Het⁴;

Het⁴ представляет собой 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо, -C(=O)NR⁵R^5', -O-C_1-4алкила, -S(=O)₂-C_1-4алкила и C_1-4алкила, необязательно замещенного -O-C_1-4алкилом;

R¹⁷ представляет собой C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7' и -C(=O)NR⁸R^8';

каждый из n1, n2 и m1 независимо выбран из 1 и 2;

m2 равняется 0 или 1;

и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ выбран из группы, состоящей из CF₃;

Y¹ представляет собой N;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, -OCH₃, -NH₂ и -NH-CH₃;

Y² представляет собой CH₂;

A представляет собой ковалентную связь или -CR^15aR^15b-;

R^15a и R^15b представляют собой водород;

Q представляет собой водород;

--L-R³ выбран из (a), (b) или (c):

(a) --L-R³ представляет собой -NR^AR^1A, где

R^A выбран из группы, состоящей из водорода или C_1-4алкила;

R^1A представляет собой C_1-6алкил;

или

(b) L выбран из группы, состоящей из -N(R^B)- и -N(R^B)-CR^1BR^1BB-; и R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; Het²; Het³ и R¹⁷; где

R^B представляет собой водород;

R^1B выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила; и

R^1BB выбран из группы, состоящей из водорода и метила; или R^1B и R^1BB вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют C_3-6циклоалкил;

или

(c) --L-R³ выбран из группы, состоящей из -N(R^C)-COR^5C и

-N(R^C)-SO₂-R^13C, где

R^C выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

каждый из R^5C и R^13C независимо выбран из группы, состоящей из водорода; Ar; Het³ и C_1-4алкила, необязательно замещенного Het²;

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5',

-C(=O)NR⁵R^5', Het⁴, -O-Het⁴, -NR⁵-Het⁴, -C(=O)-Het⁴, -S(=O)₂-Het⁴, -S(=O)₂-NR⁵R^5', -S(=O)₂-C_1-4алкила, R¹⁴, CF₃, C_3-5циклоалкила, необязательно замещенного -CN, и

C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Het⁴, -CN, -OR⁶, -S(=O)₂-C_1-4алкила и

-C(=O)NR⁸R^8';

Het¹ представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила,

2-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила и пиразолила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -CN, -OR⁴, -C(=O)NR⁵R^5', -C(=O)-Het⁴ и C_1-4алкила; и

Het² представляет собой неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора;

где

каждый из R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R⁸ и R^8' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; -C(=O)-C_1-4алкила; -S(=O)₂-C_1-4алкила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -S(=O)₂-C_1-4алкила и R¹⁶; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR¹⁰ и -NR¹¹R^11'; где

каждый из R¹⁰, R¹¹ и R^11' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила; -S(=O)₂-C_1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой -S(=O)₂-C_1-4алкил;

R¹⁶ представляет собой связанный посредством N 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом N и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя

заместителями, представляющими собой -S(=O)₂-C_1-4алкил;

R¹⁴ представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы;

Het³ выбран из группы, состоящей из заместителей, соответствующих формулам (b-1) и (b-2):

где кольцо B представляет собой фенил;

X¹ представляет собой CH₂, O или NH;

X² представляет собой NH или O;

X³ представляет собой NH или O;

X⁴ представляет собой CH или N;

X⁵ представляет собой CH или N;

где один атом C или один атом N в 5-членном кольце (b-1) или (b-2), включая подходящие атомы C и атомы N в определении X¹, X², X³, X⁴ и X⁵, могут быть замещены одной или, если возможно, двумя C_1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, -C(=O)NR⁵R^5' и Het⁴;

Het⁴ представляет собой 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из

-CN, оксо, -C(=O)NR⁵R^5', -O-C_1-4алкила, -S(=O)₂-C_1-4алкила и C_1-4алкила, необязательно замещенного -O-C_1-4алкилом;

R¹⁷ представляет собой C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями -NR⁵R^5';

каждый из n1, n2 и m1 независимо выбран из 1 и 2;

m2 равняется 0 или 1;

и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ выбран из группы, состоящей из CF₃;

Y¹ представляет собой N;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, -OCH₃ и -NH-CH₃;

Y² представляет собой CH₂;

A представляет собой ковалентную связь или -CR^15aR^15b-;

R^15a и R^15b представляют собой водород;

Q представляет собой водород;

--L-R³ выбран из (a), (b) или (c):

(a) --L-R³ представляет собой -NR^AR^1A, где

R^A представляет собой C_1-4алкил;

R^1A представляет собой C_1-6алкил;

или

(b) L выбран из группы, состоящей из -N(R^B)- и -N(R^B)-CR^1BR^1BB-; и R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; Het³ и R¹⁷; где

R^B представляет собой водород;

R^1B представляет собой водород; и

R^1BB выбран из группы, состоящей из водорода и метила;

или

(c) --L-R³ выбран из группы, состоящей из -N(R^C)-COR^5C и

-N(R^C)-SO₂-R^13C, где

R^C выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

каждый из R^5C и R^13C независимо выбран из группы, состоящей из водорода; Ar; Het³ и C_1-4алкила, необязательно замещенного Het²;

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5',

-C(=O)NR⁵R^5', Het⁴, -O-Het⁴, -NR⁵-Het⁴, -C(=O)-Het⁴, R¹⁴, CF₃ и

C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, представляющими собой -CN;

Het¹ представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила и пиразолила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -C(=O)NR⁵R^5' и C_1-4алкила; и

Het² представляет собой неароматический гетероциклил;

где

каждый из R⁴, R⁵ и R^5' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; -S(=O)₂-C_1-4алкила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой R¹⁶; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR¹⁰ и -NR¹¹R^11'; где

каждый из R¹⁰, R¹¹ и R^11' независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R¹⁶ представляет собой связанный посредством N 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом N и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

R¹⁴ представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы;

Het³ выбран из группы, состоящей из заместителей, соответствующих формулам (b-1) и (b-2):

где кольцо B представляет собой фенил;

X¹ представляет собой O или NH;

X² представляет собой NH;

X³ представляет собой NH;

X⁴ представляет собой N;

X⁵ представляет собой CH;

где один атом C или один атом N в 5-членном кольце (b-1) или (b-2), включая подходящие атомы C и атомы N в определении X¹, X², X³, X⁴ и X⁵, могут быть замещены одной или, если возможно, двумя C_1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой циано;

Het⁴ представляет собой 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой C_1-4алкил;

R¹⁷ представляет собой C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями -NR⁵R^5';

каждый из n1, n2 и m1 независимо выбран из 1 и 2;

m2 равняется 0 или 1;

и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой CF₃;

Y¹ представляет собой N;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, -OCH₃ и -NH-CH₃;

Y² представляет собой CH₂;

A представляет собой ковалентную связь;

Q представляет собой водород;

--L-R³ выбран из (a), (b) или (c):

(a) --L-R³ представляет собой -NR^AR^1A, где

R^A представляет собой C_1-4алкил;

R^1A представляет собой C_1-6алкил;

или

(b) L выбран из группы, состоящей из -N(R^B)- и -N(R^B)-CR^1BR^1BB-; и R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het³ и R¹⁷; где

R^B представляет собой водород;

R^1B представляет собой водород; и

R^1BB выбран из группы, состоящей из водорода и метила;

или

(c) --L-R³ выбран из группы, состоящей из -N(R^C)-COR^5C и

-N(R^C)-SO₂-R^13C, где

R^C выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

каждый из R^5C и R^13C независимо выбран из группы, состоящей из водорода; Ar; Het³ и C_1-4алкила, необязательно замещенного Het²;

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5',

-C(=O)NR⁵R^5', Het⁴, -O-Het⁴, -NR⁵-Het⁴, R¹⁴, CF₃ и

C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, представляющими собой -CN;

где

каждый из R⁴, R⁵ и R^5' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; -S(=O)₂-C_1-4алкила и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR¹⁰, -NR¹¹R^11' и R¹⁶;

где

каждый из R¹⁰, R¹¹ и R^11' независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R¹⁶ представляет собой связанный посредством N 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом N и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

R¹⁴ представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы;

Het³ выбран из группы, состоящей из заместителя, соответствующего формуле (b-1):

где кольцо B представляет собой фенил;

X¹ представляет собой O или NH;

X² представляет собой NH;

где один из атомов N в 5-членном кольце (b-1), включая подходящие атомы N в определении X¹ и X², может быть замещен одной C_1-4алкильной группой;

Het⁴ представляет собой 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой C_1-4алкил;

R¹⁷ представляет собой C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями -NR⁵R^5';

каждый из n1, n2 и m1 независимо выбран из 1 и 2;

m2 равняется 0 или 1;

и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой CF₃;

Y¹ представляет собой N;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, -OCH₃ и -NH-CH₃;

Y² представляет собой CH₂;

A представляет собой ковалентную связь;

Q представляет собой водород;

--L-R³ представляет собой (b):

(b) L выбран из группы, состоящей из -N(R^B)- и -N(R^B)-CR^1BR^1BB-; и R³ выбран из группы, состоящей из Ar и Het³; где

R^B представляет собой водород;

R^1B представляет собой водород; и

R^1BB выбран из группы, состоящей из водорода;

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OR⁴, -C(=O)NR⁵R^5', Het⁴,

-O-Het⁴, -NR⁵-Het⁴, R¹⁴ и C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, представляющими собой -CN;

где

каждый из R⁴, R⁵ и R^5' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; -S(=O)₂-C_1-4алкила и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR¹⁰, -NR¹¹R^11' и R¹⁶;

где

каждый из R¹⁰, R¹¹ и R^11' независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

где R¹⁶ представляет собой связанный посредством N 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом N и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

R¹⁴ представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы;

Het³ выбран из группы, состоящей из заместителя, соответствующего формуле (b-1):

где кольцо B представляет собой фенил;

X¹ представляет собой O или NH;

X² представляет собой NH;

где один из атомов N в 5-членном кольце (b-1), включая подходящие атомы N в определении X¹ и X², может быть замещен одной C_1-4алкильной группой;

Het⁴ представляет собой 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил замещен одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой C_1-4алкил;

каждый из n1, n2 и m1 независимо выбран из 1 и 2;

m2 равняется 0 или 1;

и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ выбран из группы, состоящей из CH₃, CH₂F, CHF₂ и CF₃;

Y¹ представляет собой N или CR^y;

если Y¹ представляет собой N, то R² выбран из группы, состоящей из водорода, CH₃,

-OCH₃, -NH₂ и -NH-CH₃;

если Y¹ представляет собой CR^y, то R² представляет собой водород;

R^y выбран из группы, состоящей из водорода, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного гидрокси, -O-C_1-4алкилом или -O-C_3-6циклоалкилом;

Y² представляет собой CH₂ или O;

A представляет собой ковалентную связь или -CR^15aR^15b-;

каждый из R^15a и R^15b независимо выбран из группы, состоящей из водорода или C_1-4алкила;

Q представляет собой водород или C_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом;

--L-R³ выбран из (a), (b), (c), (d), (e) или (f):

(a) --L-R³ представляет собой -NR^AR^1A, где

R^A выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^3a и -NR^4aR^4aa;

R^1A выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой атом фтора; и C_2-6алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1a и -NR^2aR^2aa,

где каждый из R^1a, R^2a, R^2aa, R^3a, R^4a и R^4aa независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и циклопропила;

или

(b) L выбран из группы, состоящей из -N(R^B)-, -N(R^B)-CR^1BR^1BB- и

-(NR^B)-CHR^1B-CHR^2B-; и R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; Het²; Het³ и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы; где

R^B выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1b и -NR^2bR^2bb;

где

каждый из R^1b, R^2b и R^2bb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и циклопропила;

R^1B выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; C_3-6циклоалкила;

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, гидрокси и -CN; C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^4B и -NR^5BR^5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; и R^1BB выбран из группы, состоящей из водорода и метила; или R^1B и R^1BB вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют C_3-6циклоалкил или связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

R^2B выбран из группы, состоящей из водорода; -OR^6B; -NR^7BR^7BB; CF₃,

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR^4B и -NR^5BR^5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где

каждый из R^4B, R^5B, R^5BB, R^6B, R^7B и R^7BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и

-C(=O)NR^9BR^9BB, и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^10B и -NR^11BR^11BB; где

каждый из R^9B, R^9BB, R^10B, R^11B и R^11BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

или

(c) --L-R³ выбран из группы, состоящей из -N(R^C)-COR^5C и

-N(R^C)-SO₂-R^13C, где

R^C выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1c и -NR^2cR^2cc;

каждый из R^5C и R^13C независимо выбран из группы, состоящей из водорода; Ar; Het¹; Het²; Het³; 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы и C_1-4алкила, необязательно замещенного -NR^2cR^2cc, Ar, Het¹ или Het²; где

каждый из R^1c, R^2c и R^2cc независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

или

(d) L выбран из -N(R^D)-CR^1DR^1DD- и -N(R^D)-CR^1DR^1DD-CR^2DR^2DD-; где

R^D выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из -OR^1d и

-NR^2dR^2dd; где

каждый из R^1d, R^2d и R^2dd независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

каждый из R^1D, R^1DD, R^2D и R^2DD независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила; и

R³ выбран из группы, состоящей из и ; где

каждый из R^3D, R^4D и R^5D независимо выбран из группы, состоящей из

C_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой -OH, -OC_1-6алкил или -NH₂;

или

(e) --L-R³ представляет собой , где

R^E выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^1E выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и C_1-4алкила; и

R^2E выбран из группы, состоящей из фтора, -OC_1-4алкила и C_1-4алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, представляющими собой атом фтора; или R^1E и R^2E связаны с одним и тем же атомом углерода и вместе образуют C_3-5циклоалкил или связанный посредством C 4-6-членный гетероциклил, содержащий атом кислорода; и

R^3E выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой атом фтора или -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^4E и -NR^5ER^5EE; где

каждый из R^4E, R^5E и R^5EE независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и -C(=O)NR^6ER^6EE; C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^7E и

-NR^8ER^8EE; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где

каждый из R^6E, R^6EE, R^7E, R^8E и R^8EE независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

или

(f) --L-R³ представляет собой радикал

;

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5',

-C(=O)NR⁵R^5', -S(=O)₂-NR⁵R^5', -S(=O)₂-C_1-4алкил, R¹⁴, CF₃, C_3-5циклоалкила, необязательно замещенного -CN, и

C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7',

-S(=O)₂-C_1-4алкила и -C(=O)NR⁸R^8';

Het¹ представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 4- или 5-тиазолила, изотиазолила и изоксазолила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, Het², -NR⁷R^7' и -C(=O)NR⁸R^8'; и

Het² представляет собой неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN,

-C(=O)-C_1-6алкила, -C(=O)Ar, -C(=O)Het¹, -C(=O)Het², -OR⁴, -NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора,

-CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', R¹² и -C(=O)NR⁸R^8';

где

R¹² представляет собой связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

каждый из R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R⁷, R^7', R⁸ и R^8' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; -C(=O)-C_1-4алкила; -S(=O)₂-C_1-4алкила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -C(=O)-C_1-4алкила, -S(=O)₂-C_1-4алкила, R^11'', R¹⁶ и -C(=O)NR⁹R^9'; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR¹⁰ и -NR¹¹R^11'; где

каждый из R⁹, R^9', R¹⁰, R¹¹, R^11' и R^11'' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила; -S(=O)₂-C_1-4алкила; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -S(=O)₂-C_1-4алкила, галогена, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного -O-C_1-4алкилом;

R¹⁶ представляет собой связанный посредством N 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом N и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -S(=O)₂-C_1-4алкила, галогена, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного -O-C_1-4алкилом;

R¹⁴ представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы;

Het³ выбран из группы, состоящей из заместителей, соответствующих формулам (b-1) и (b-2):

где кольцо B представляет собой фенил;

X¹ представляет собой CH₂, O или NH;

X² представляет собой NH или O;

X³ представляет собой NH или O;

X⁴ представляет собой CH или N;

X⁵ представляет собой CH или N;

где один атом C или один атом N в 5-членном кольце (b-1) или (b-2), включая подходящие атомы C и атомы N в определении X¹, X², X³, X⁴ и X⁵, могут быть замещены одной или, если возможно, двумя C_1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано и -C(=O)NR⁵R^5';

каждый из n1, n2 и m1 независимо выбран из 1 и 2;

m2 равняется 0 или 1;

и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ выбран из группы, состоящей из CH₃, CH₂F, CHF₂ и CF₃;

Y¹ представляет собой N или CR^y;

если Y¹ представляет собой N, то R² выбран из группы, состоящей из водорода, CH₃,

-OCH₃, -NH₂ и -NH-CH₃;

если Y¹ представляет собой CR^y, то R² представляет собой водород;

R^y выбран из группы, состоящей из водорода, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного гидрокси, -O-C_1-4алкилом или -O-C_3-6циклоалкилом;

Y² представляет собой CH₂ или O;

A представляет собой ковалентную связь или -CR^15aR^15b-;

каждый из R^15a и R^15b независимо выбран из группы, состоящей из водорода или C_1-4алкила;

Q представляет собой водород или C_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом;

--L-R³ выбран из (a), (b), (c), (d), (e) или (f):

(a) --L-R³ представляет собой -NR^AR^1A, где

R^A выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^3a и -NR^4aR^4aa;

R^1A выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой атом фтора; и C_2-6алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1a и -NR^2aR^2aa,

где каждый из R^1a, R^2a, R^2aa, R^3a, R^4a и R^4aa независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и циклопропила;

или

(b) L выбран из группы, состоящей из -N(R^B)-, -N(R^B)-CR^1BR^1BB- и

-(NR^B)-CHR^1B-CHR^2B-; и R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; Het²; Het³ и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы; где

R^B выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1b и -NR^2bR^2bb; где

каждый из R^1b, R^2b и R^2bb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и циклопропила;

R^1B выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; C_3-6циклоалкила;

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, гидрокси и -CN; C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^4B и -NR^5BR^5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; и R^1BB выбран из группы, состоящей из водорода и метила; или R^1B и R^1BB вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют C_3-6циклоалкил или связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

R^2B выбран из группы, состоящей из водорода; -OR^6B; -NR^7BR^7BB; CF₃,

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR^4B и -NR^5BR^5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где

каждый из R^4B, R^5B, R^5BB, R^6B, R^7B и R^7BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и

-C(=O)NR^9BR^9BB, и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^10B и -NR^11BR^11BB; где

каждый из R^9B, R^9BB, R^10B, R^11B и R^11BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

или

(c) --L-R³ выбран из группы, состоящей из -N(R^C)-COR^5C и

-N(R^C)-SO₂-R^13C, где

R^C выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1c и -NR^2cR^2cc;

каждый из R^5C и R^13C независимо выбран из группы, состоящей из водорода; Ar; Het¹; Het²; Het³; 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы и C_1-4алкила, необязательно замещенного -NR^2cR^2cc, Ar, Het¹ или Het²; где

каждый из R^1c, R^2c и R^2cc независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

или

(d) L выбран из -N(R^D)-CR^1DR^1DD- и -N(R^D)-CR^1DR^1DD-CR^2DR^2DD-; где

R^D выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из -OR^1d и

-NR^2dR^2dd; где

каждый из R^1d, R^2d и R^2dd независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

каждый из R^1D, R^1DD, R^2D и R^2DD независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила; и

R³ выбран из группы, состоящей из и ; где

каждый из R^3D, R^4D и R^5D независимо выбран из группы, состоящей из

C_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой -OH, -OC_1-6алкил или -NH₂;

или

(e) --L-R³ представляет собой , где

R^E выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^1E выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и C_1-4алкила; и

R^2E выбран из группы, состоящей из фтора, -OC_1-4алкила и C_1-4алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, представляющими собой атом фтора; или R^1E и R^2E связаны с одним и тем же атомом углерода и вместе образуют C_3-5циклоалкил или связанный посредством C 4-6-членный гетероциклил, содержащий атом кислорода; и

R^3E выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой атом фтора или -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^4E и -NR^5ER^5EE; где

каждый из R^4E, R^5E и R^5EE независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и -C(=O)NR^6ER^6EE; C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^7E и

-NR^8ER^8EE; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где

каждый из R^6E, R^6EE, R^7E, R^8E и R^8EE независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

или

(f) --L-R³ представляет собой радикал

;

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5',

-C(=O)NR⁵R^5', -S(=O)₂-NR⁵R^5', R¹⁴, CF₃ и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7' и

-C(=O)NR⁸R^8';

Het¹ представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 4- или 5-тиазолила, изотиазолила и изоксазолила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, Het²,

-NR⁷R^7' и -C(=O)NR⁸R^8'; и

Het² представляет собой неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN,

-C(=O)-C_1-6алкила, -C(=O)Ar, -C(=O)Het¹, -C(=O)Het², -OR⁴, -NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора,

-CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', R¹² и -C(=O)NR⁸R^8';

где

R¹² представляет собой связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

каждый из R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R⁷, R^7', R⁸ и R^8' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; -S(=O)₂-C_1-4алкила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -C(=O)-C_1-4алкила,

-S(=O)₂-C_1-4алкила, R^11'' и -C(=O)NR⁹R^9'; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR¹⁰ и -NR¹¹R^11'; где

каждый из R⁹, R^9', R¹⁰, R¹¹, R^11' и R^11'' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

R¹⁴ представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы;

Het³ выбран из группы, состоящей из заместителей, соответствующих формулам (b-1) и (b-2):

где кольцо B представляет собой фенил;

X¹ представляет собой CH₂, O или NH;

X² представляет собой NH или O;

X³ представляет собой NH или O;

X⁴ представляет собой CH или N;

X⁵ представляет собой CH или N;

где один атом C или один атом N в 5-членном кольце (b-1) или (b-2), включая подходящие атомы C и атомы N в определении X¹, X², X³, X⁴ и X⁵, могут быть замещены одной или, если возможно, двумя C_1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним, двумя или тремя атомами галогена;

каждый из n1, n2 и m1 независимо выбран из 1 и 2;

m2 равняется 0 или 1;

и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ выбран из группы, состоящей из CH₃, CH₂F, CHF₂ и CF₃;

Y¹ представляет собой N или CR^y;

если Y¹ представляет собой N, то R² выбран из группы, состоящей из водорода, CH₃,

-OCH₃, -NH₂ и -NH-CH₃;

если Y¹ представляет собой CR^y, то R² представляет собой водород;

R^y выбран из группы, состоящей из водорода, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного гидрокси, -O-C_1-4алкилом или -O-C_3-6циклоалкилом;

Y² представляет собой CH₂ или O;

A представляет собой ковалентную связь;

Q представляет собой водород или C_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом;

--L-R³ выбран из (a), (b), (c), (d), (e) или (f):

(a) --L-R³ представляет собой -NR^AR^1A, где

R^A выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^3a и -NR^4aR^4aa;

R^1A выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой атом фтора; и C_2-6алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1a и -NR^2aR^2aa,

где каждый из R^1a, R^2a, R^2aa, R^3a, R^4a и R^4aa независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и циклопропила;

или

(b) L выбран из группы, состоящей из -N(R^B)-, -N(R^B)-CR^1BR^1BB- и

-(NR^B)-CHR^1B-CHR^2B-; и R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; Het²; Het³ и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы; где

R^B выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1b и -NR^2bR^2bb; где

каждый из R^1b, R^2b и R^2bb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и циклопропила;

R^1B выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; C_3-6циклоалкила;

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, гидрокси и -CN; C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^4B и -NR^5BR^5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; и R^1BB выбран из группы, состоящей из водорода и метила; или R^1B и R^1BB вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют C_3-6циклоалкил или связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

R^2B выбран из группы, состоящей из водорода; -OR^6B; -NR^7BR^7BB; CF₃,

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR^4B и -NR^5BR^5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где

каждый из R^4B, R^5B, R^5BB, R^6B, R^7B и R^7BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и

-C(=O)NR^9BR^9BB, и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^10B и -NR^11BR^11BB; где

каждый из R^9B, R^9BB, R^10B, R^11B и R^11BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

или

(c) --L-R³ выбран из группы, состоящей из -N(R^C)-COR^5C и -N(R^C)-SO₂-R^13C, где

R^C выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1c и -NR^2cR^2cc;

каждый из R^5C и R^13C независимо выбран из группы, состоящей из водорода; Ar; Het¹; Het²; Het³; 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы и

C_1-4алкила, необязательно замещенного -NR^2cR^2cc, Ar, Het¹ или Het²; где

каждый из R^1c, R^2c и R^2cc независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

или

(d) L выбран из -N(R^D)-CR^1DR^1DD- и -N(R^D)-CR^1DR^1DD-CR^2DR^2DD-; где

R^D выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из -OR^1d и

-NR^2dR^2dd; где

каждый из R^1d, R^2d и R^2dd независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

каждый из R^1D, R^1DD, R^2D и R^2DD независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила; и

R³ выбран из группы, состоящей из и ; где

каждый из R^3D, R^4D и R^5D независимо выбран из группы, состоящей из

C_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой -OH, -OC_1-6алкил или -NH₂;

или

(e) --L-R³ представляет собой , где

R^E выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^1E выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и C_1-4алкила; и

R^2E выбран из группы, состоящей из фтора, -OC_1-4алкила и C_1-4алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, представляющими собой атом фтора; или R^1E и R^2E связаны с одним и тем же атомом углерода и вместе образуют C_3-5циклоалкил или связанный посредством C 4-6-членный гетероциклил, содержащий атом кислорода; и

R^3E выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой атом фтора или -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^4E и -NR^5ER^5EE; где

каждый из R^4E, R^5E и R^5EE независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и -C(=O)NR^6ER^6EE; C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^7E и

-NR^8ER^8EE; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где

каждый из R^6E, R^6EE, R^7E, R^8E и R^8EE независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

или

(f) --L-R³ представляет собой радикал

;

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5',

-C(=O)NR⁵R^5', -S(=O)₂-NR⁵R^5', R¹⁴, CF₃ и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7' и

-C(=O)NR⁸R^8';

Het¹ представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 4- или 5-тиазолила, изотиазолила и изоксазолила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, Het²,

-NR⁷R^7' и -C(=O)NR⁸R^8'; и

Het² представляет собой неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN,

-C(=O)-C_1-6алкила, -C(=O)Ar, -C(=O)Het¹, -C(=O)Het², -OR⁴, -NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', R¹² и -C(=O)NR⁸R^8';

где

R¹² представляет собой связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

каждый из R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R⁷, R^7', R⁸ и R^8' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; -S(=O)₂-C_1-4алкила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -C(=O)-C_1-4алкила, -S(=O)₂-C_1-4алкила, R^11'' и -C(=O)NR⁹R^9'; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR¹⁰ и -NR¹¹R^11'; где

каждый из R⁹, R^9', R¹⁰, R¹¹, R^11' и R^11'' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

R¹⁴ представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы;

Het³ выбран из группы, состоящей из заместителей, соответствующих формулам (b-1) и (b-2):

где кольцо B представляет собой фенил;

X¹ представляет собой CH₂, O или NH;

X² представляет собой NH или O;

X³ представляет собой NH или O;

X⁴ представляет собой CH или N;

X⁵ представляет собой CH или N;

где один атом C или один атом N в 5-членном кольце (b-1) или (b-2), включая подходящие атомы C и атомы N в определении X¹, X², X³, X⁴ и X⁵, могут быть замещены одной или, если возможно, двумя C_1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним, двумя или тремя атомами галогена;

каждый из n1, n2 и m1 независимо выбран из 1 и 2;

m2 равняется 0 или 1;

и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ выбран из группы, состоящей из CH₃, CH₂F, CHF₂ и CF₃;

Y¹ представляет собой N или CR^y;

если Y¹ представляет собой N, то R² выбран из группы, состоящей из водорода, CH₃,

-OCH₃, -NH₂ и -NH-CH₃;

если Y¹ представляет собой CR^y, то R² представляет собой водород;

R^y выбран из группы, состоящей из водорода, циано и C_1-4алкила, необязательно замещенного гидрокси, -O-C_1-4алкилом или -O-C_3-6циклоалкилом;

Y² представляет собой CH₂ или O;

A представляет собой -CR^15aR^15b-;

каждый из R^15a и R^15b независимо выбран из группы, состоящей из водорода или C_1-4алкила; в частности, R^15a и R^15b представляют собой водород;

Q представляет собой водород или C_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом;

--L-R³ выбран из (a), (b), (c), (d), (e) или (f):

(a) --L-R³ представляет собой -NR^AR^1A, где

R^A выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^3a и -NR^4aR^4aa;

R^1A выбран из группы, состоящей из C_1-6алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой атом фтора; и C_2-6алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1a и -NR^2aR^2aa,

где каждый из R^1a, R^2a, R^2aa, R^3a, R^4a и R^4aa независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и циклопропила;

или

(b) L выбран из группы, состоящей из -N(R^B)-,

-N(R^B)-CR^1BR^1BB- и -(NR^B)-CHR^1B-CHR^2B-; и R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; Het²; Het³ и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы; где

R^B выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1b и -NR^2bR^2bb; где

каждый из R^1b, R^2b и R^2bb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4алкила и циклопропила;

R^1B выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; C_3-6циклоалкила;

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, гидрокси и -CN; C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^4B и -NR^5BR^5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; и R^1BB выбран из группы, состоящей из водорода и метила; или R^1B и R^1BB вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют C_3-6циклоалкил или связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

R^2B выбран из группы, состоящей из водорода; -OR^6B; -NR^7BR^7BB; CF₃,

C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR^4B и -NR^5BR^5BB; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где

каждый из R^4B, R^5B, R^5BB, R^6B, R^7B и R^7BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и

-C(=O)NR^9BR^9BB, и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^10B и -NR^11BR^11BB; где

каждый из R^9B, R^9BB, R^10B, R^11B и R^11BB независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

или

(c) --L-R³ выбран из группы, состоящей из -N(R^C)-COR^5C и

-N(R^C)-SO₂-R^13C, где

R^C выбран из группы, состоящей из водорода; циклопропила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1c и -NR^2cR^2cc;

каждый из R^5C и R^13C независимо выбран из группы, состоящей из водорода; Ar; Het¹; Het²; Het³; 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы и

C_1-4алкила, необязательно замещенного -NR^2cR^2cc, Ar, Het¹ или Het²; где

каждый из R^1c, R^2c и R^2cc независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

или

(d) L выбран из -N(R^D)-CR^1DR^1DD- и -N(R^D)-CR^1DR^1DD-CR^2DR^2DD-; где

R^D выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора и -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из -OR^1d и

-NR^2dR^2dd; где

каждый из R^1d, R^2d и R^2dd независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

каждый из R^1D, R^1DD, R^2D и R^2DD независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила; и

R³ выбран из группы, состоящей из и ; где

каждый из R^3D, R^4D и R^5D независимо выбран из группы, состоящей из

C_1-6алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой -OH, -OC_1-6алкил или -NH₂;

или

(e) --L-R³ представляет собой , где

R^E выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R^1E выбран из группы, состоящей из водорода, фтора и C_1-4алкила; и

R^2E выбран из группы, состоящей из фтора, -OC_1-4алкила и C_1-4алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 заместителями, представляющими собой атом фтора; или R^1E и R^2E связаны с одним и тем же атомом углерода и вместе образуют C_3-5циклоалкил или связанный посредством C 4-6-членный гетероциклил, содержащий атом кислорода; и

R^3E выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой атом фтора или -CN; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^4E и -NR^5ER^5EE; где

каждый из R^4E, R^5E и R^5EE независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN и -C(=O)NR^6ER^6EE; C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^7E и

-NR^8ER^8EE; и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы; где

каждый из R^6E, R^6EE, R^7E, R^8E и R^8EE независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

или

(f) --L-R³ представляет собой радикал

;

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5',

-C(=O)NR⁵R^5', -S(=O)₂-NR⁵R^5', R¹⁴, CF₃ и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7' и

-C(=O)NR⁸R^8';

Het¹ представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 4- или 5-тиазолила, изотиазолила и изоксазолила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, Het²,

-NR⁷R^7' и -C(=O)NR⁸R^8'; и

Het² представляет собой неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN,

-C(=O)-C_1-6алкила, -C(=O)Ar, -C(=O)Het¹, -C(=O)Het², -OR⁴, -NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора,

-CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', R¹² и -C(=O)NR⁸R^8';

где

R¹² представляет собой связанный посредством C 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

каждый из R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R⁷, R^7', R⁸ и R^8' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; -S(=O)₂-C_1-4алкила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -C(=O)-C_1-4алкила,

-S(=O)₂-C_1-4алкила, R^11'' и -C(=O)NR⁹R^9'; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR¹⁰ и -NR¹¹R^11'; где

каждый из R⁹, R^9', R¹⁰, R¹¹, R^11' и R^11'' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила и связанного посредством C 4-7-членного неароматического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы;

R¹⁴ представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы;

Het³ выбран из группы, состоящей из заместителей, соответствующих формулам (b-1) и (b-2):

где кольцо B представляет собой фенил;

X¹ представляет собой CH₂, O или NH;

X² представляет собой NH или O;

X³ представляет собой NH или O;

X⁴ представляет собой CH или N;

X⁵ представляет собой CH или N;

где один атом C или один атом N в 5-членном кольце (b-1) или (b-2), включая подходящие атомы C и атомы N в определении X¹, X², X³, X⁴ и X⁵, могут быть замещены одной или, если возможно, двумя C_1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним, двумя или тремя атомами галогена;

каждый из n1, n2 и m1 независимо выбран из 1 и 2;

m2 равняется 0 или 1;

и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой CF₃;

Y¹ представляет собой N;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, CH₃ и -NH₂;

Y² представляет собой CH₂;

A представляет собой ковалентную связь или -CR^15aR^15b-;

R^15a и R^15b представляют собой водород;

Q представляет собой водород;

--L-R³ выбран из (a), (b), (c):

(a) --L-R³ представляет собой -NR^AR^1A, где

R^A представляет собой водород;

R^1A представляет собой C_1-6алкил;

или

(b) L выбран из группы, состоящей из -N(R^B)- и -N(R^B)-CR^1BR^1BB-; и

R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; и Het³; где

R^B представляет собой водород;

R^1B выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила; и

R^1BB выбран из группы, состоящей из водорода и метила;

или R^1B и R^1BB вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют

C_3-6циклоалкил;

или

(c) --L-R³ выбран из группы, состоящей из -N(R^C)-COR^5C и

-N(R^C)-SO₂-R^13C, где

R^C выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

каждый из R^5C и R^13C независимо выбран из группы, состоящей из Ar; Het³ и C_1-4алкила, необязательно замещенного Het²;

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -NR⁵R^5',

-C(=O)NR⁵R^5', R¹⁴, CF₃ и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой -CN;

Het¹ представляет собой пиразолил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой C_1-4алкил; и

Het² представляет собой неароматический гетероциклил;

где

каждый из R⁵ и R^5' независимо выбран из группы, состоящей из водорода;

-S(=O)₂-C_1-4алкила и C_1-4алкила;

R¹⁴ представляет собой пиразолил, в частности, пиразолил, присоединенный к остальной части молекулы посредством атома C;

Het³ выбран из группы, состоящей из заместителей, соответствующих формулам (b-1) и (b-2):

где кольцо B представляет собой фенил;

X¹ представляет собой O или NH;

X² представляет собой NH;

X³ представляет собой NH или O;

X⁴ представляет собой CH или N;

X⁵ представляет собой CH или N;

где один атом C или один атом N в 5-членном кольце (b-1) или (b-2), включая подходящие атомы C и атомы N в определении X¹, X², X³, X⁴ и X⁵, могут быть замещены одной или, если возможно, двумя C_1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним, двумя или тремя атомами галогена;

каждый из n1, n2 и m1 независимо выбран из 1 и 2;

m2 равняется 0 или 1;

и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой CF₃;

Y¹ представляет собой N;

R² представляет собой водород;

Y² представляет собой CH₂;

A представляет собой ковалентную связь или -CR^15aR^15b-;

R^15a и R^15b представляют собой водород;

Q представляет собой водород;

--L-R³ выбран из (a), (b), (c):

(a) --L-R³ представляет собой -NR^AR^1A, где

R^A представляет собой водород;

R^1A представляет собой C_1-6алкил;

или

(b) L выбран из группы, состоящей из -N(R^B)- и -N(R^B)-CR^1BR^1BB-; и

R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; и Het³; где

R^B представляет собой водород;

R^1B представляет собой водород; и

R^1BB выбран из группы, состоящей из водорода и метила;

или

(c) --L-R³ выбран из группы, состоящей из -N(R^C)-COR^5C и

-N(R^C)-SO₂-R^13C, где

R^C выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

каждый из R^5C и R^13C независимо выбран из группы, состоящей из Ar; Het³ и C_1-4алкила, необязательно замещенного Het²;

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -NR⁵R^5',

-C(=O)NR⁵R^5', R¹⁴, CF₃ и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, представляющим собой -CN;

Het¹ представляет собой пиразолил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой C_1-4алкил; и

Het² представляет собой неароматический гетероциклил;

где

каждый из R⁵ и R^5' независимо выбран из группы, состоящей из водорода;

-S(=O)₂-C_1-4алкила и C_1-4алкила;

R¹⁴ представляет собой пиразолил, в частности, пиразолил, присоединенный к остальной части молекулы посредством атома C;

Het³ выбран из группы, состоящей из заместителей, соответствующих формулам (b-1) и (b-2):

где кольцо B представляет собой фенил;

X¹ представляет собой O или NH;

X² представляет собой NH;

X³ представляет собой NH;

X⁴ представляет собой N;

X⁵ представляет собой CH;

каждый из n1, n2 и m1 независимо выбран из 1 и 2;

m2 равняется 0 или 1;

и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой CF₃;

Y¹ представляет собой N;

R² представляет собой водород;

Y² представляет собой CH₂;

A представляет собой ковалентную связь;

Q представляет собой водород;

--L-R³ представляет собой (b):

(b) L выбран из группы, состоящей из -N(R^B)- и -N(R^B)-CR^1BR^1BB-; и

R³ выбран из группы, состоящей из Ar и Het³; где

R^B представляет собой водород;

R^1B представляет собой водород; и

R^1BB представляет собой водород;

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный C_1-4алкилом, который необязательно замещен заместителем, представляющим собой -CN;

Het³ представляет собой (b-1):

где кольцо B представляет собой фенил;

X¹ представляет собой O;

X² представляет собой NH;

n1 равняется 1;

каждый из n2 и m1 независимо выбран из 1 и 2;

m2 равняется 0 или 1;

и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), определенным в данном документе, и к их таутомерам и стереоизомерным формам, где

R¹ представляет собой CF₃;

Y¹ представляет собой CR^y;

R² выбран из группы, состоящей из водорода, -OCH₃ и -NH-CH₃;

R^y представляет собой водород;

Y² представляет собой CH₂;

A представляет собой ковалентную связь;

Q представляет собой водород;

--L-R³ представляет собой (b):

(b) L выбран из группы, состоящей из -N(R^B)- и -N(R^B)-CR^1BR^1BB-;

и R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹ и Het³; где

R^B представляет собой водород;

R^1B представляет собой водород; и

R^1BB представляет собой водород;

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -OR⁴, -C(=O)NR⁵R^5', Het⁴,

-O-Het⁴, -NR⁵-Het⁴ и C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, представляющими собой -CN;

Het¹ представляет собой пиридил, который может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя

заместителями, представляющими собой -C(=O)NR⁵R^5';

где

каждый из R⁴, R⁵ и R^5' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила, замещенного заместителем, представляющим собой R¹⁶; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR¹⁰ и -NR¹¹R^11'; где

каждый из R¹⁰, R¹¹ и R^11' независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-4алкила;

R¹⁶ представляет собой связанный посредством N 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом N и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

R¹⁴ представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы;

Het³ выбран из группы, состоящей из заместителя, соответствующего формуле (b-1):

где кольцо B представляет собой фенил;

X¹ представляет собой O или NH;

X² представляет собой NH;

где один атом C или один атом N в 5-членном кольце (b-1), включая подходящие атомы C и атомы N в определении X¹ и X², могут быть замещены одной или, если возможно, двумя C_1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой циано;

Het⁴ представляет собой 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой C_1-4алкил;

каждый из n1, n2 и m1 независимо выбран из 1 и 2;

m2 равняется 0 или 1;

и к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

R¹ представляет собой CF₃;

R² представляет собой водород;

Y¹ представляет собой N;

Y² представляет собой CH₂.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

R¹ представляет собой CF₃;

R² представляет собой водород;

Y¹ представляет собой N.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где A представляет собой ковалентную связь.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где A представляет собой -CR^15aR^15b-.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где A представляет собой -CR^15aR^15b-;

R^15a и R^15b представляют собой водород.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где R^15a и R^15b представляют собой водород.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

--L-R³ выбран из (a), (b), (c), (d) или (e).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где --L-R³ представляет собой (a).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где --L-R³ представляет собой (b).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где --L-R³ представляет собой (c).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где --L-R³ представляет собой (d).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где --L-R³ представляет собой (e).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где --L-R³ представляет собой (f).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где --L-R³ представляет собой (b);

R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het³; R¹⁷ и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы;

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5',

-C(=O)NR⁵R^5', Het⁴, -O-Het⁴, -NR⁵-Het⁴, -C(=O)-Het⁴, -S(=O)₂-Het⁴, -S(=O)₂-NR⁵R^5', -S(=O)₂-C_1-4алкила, R¹⁴, CF₃ и C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, -CN,

-OR⁶, -NR⁷R^7', -S(=O)₂-C_1-4алкила и -C(=O)NR⁸R^8';

каждый из R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R⁷, R^7', R⁸ и R^8' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; -C(=O)-C_1-4алкила; -S(=O)₂-C_1-4алкила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -C(=O)-C_1-4алкила, -S(=O)₂-C_1-4алкила, R^11'' и -C(=O)NR⁹R^9'; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR¹⁰, -NR¹¹R^11' и R¹⁶;

где

каждый из R⁹, R^9', R¹⁰, R¹¹, R^11' и R^11" независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила и -S(=O)₂-C_1-4алкила;

R¹⁶ представляет собой связанный посредством N 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом N и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

R¹⁴ представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы;

Het³ выбран из группы, состоящей из заместителя, соответствующего формуле (b-1):

где кольцо B представляет собой фенил;

X¹ представляет собой O или NH;

X² представляет собой NH;

где один из атомов N в 5-членном кольце (b-1) или (b-2), включая подходящие атомы N в определении X¹ и X², может быть замещен одной или, если возможно, двумя C_1-4алкильными группами;

Het⁴ представляет собой 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой C_1-4алкил;

R¹⁷ представляет собой C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7' и -C(=O)NR⁸R^8'.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где --L-R³ представляет собой (b);

R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het³; R¹⁷ и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы;

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5',

-C(=O)NR⁵R^5', Het⁴, -O-Het⁴, -NR⁵-Het⁴, -C(=O)-Het⁴, -S(=O)₂-Het⁴, -S(=O)₂-NR⁵R^5', -S(=O)₂-C_1-4алкила, R¹⁴, CF₃ и C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, -CN,

-OR⁶, -NR⁷R^7', -S(=O)₂-C_1-4алкила и -C(=O)NR⁸R^8';

каждый из R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R⁷, R^7', R⁸ и R^8' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; -C(=O)-C_1-4алкила; -S(=O)₂-C_1-4алкила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -C(=O)-C_1-4алкила, -S(=O)₂-C_1-4алкила, R^11'' и -C(=O)NR⁹R^9'; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR¹⁰, -NR¹¹R^11' и R¹⁶;

где

каждый из R⁹, R^9', R¹⁰, R¹¹, R^11' и R^11" независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила и -S(=O)₂-C_1-4алкила;

R¹⁶ представляет собой связанный посредством N 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом N и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;

R¹⁴ представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы;

Het³ выбран из группы, состоящей из заместителя, соответствующего формуле (b-1):

где кольцо B представляет собой фенил;

X¹ представляет собой O или NH;

X² представляет собой NH;

где один из атомов N в 5-членном кольце (b-1) или (b-2), включая подходящие атомы N в определении X¹ и X², может быть замещен одной или, если возможно, двумя C_1-4алкильными группами;

Het⁴ представляет собой 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил замещен одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой C_1-4алкил;

R¹⁷ представляет собой C_3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7' и -C(=O)NR⁸R^8'.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где --L-R³ представляет собой (b);

R³ выбран из группы, состоящей из Ar и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где --L-R³ представляет собой (b);

R³ представляет собой Ar.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где --L-R³ представляет собой (b);

R³ представляет собой Ar;

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5',

-C(=O)NR⁵R^5', -S(=O)₂-NR⁵R^5', -S(=O)₂-C_1-4алкила, CF₃ и

C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', -S(=O)₂-C_1-4алкила и -C(=O)NR⁸R^8'.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где --L-R³ представляет собой (b);

R³ представляет собой Ar;

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5',

-C(=O)NR⁵R^5', -S(=O)₂-NR⁵R^5', -S(=O)₂-C_1-4алкила, CF₃ и

C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', -S(=O)₂-C_1-4алкила и -C(=O)NR⁸R^8';

каждый из R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R⁷, R^7', R⁸ и R^8' независимо выбран из группы, состоящей из водорода; -C(=O)-C_1-4алкила; -S(=O)₂-C_1-4алкила; C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -C(=O)-C_1-4алкила, -S(=O)₂-C_1-4алкила, R^11'' и -C(=O)NR⁹R^9'; и C_2-4алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR¹⁰ и -NR¹¹R^11'; где

каждый из R⁹, R^9', R¹⁰, R¹¹, R^11' и R^11" независимо выбран из группы, состоящей из водорода; C_1-4алкила и -S(=O)₂-C_1-4алкила.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где n1 равняется 2, n2 равняется 1, m1 равняется 1, и m2 равняется 0.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где n1 равняется 1, n2 равняется 1, m1 равняется 1, и m2 равняется 1.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het² представляет собой морфолинил, в частности, 1-морфонилил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het² представляет собой морфолинил, в частности, 1-морфонилил;

необязательно замещенный, как определено в любом из других вариантов осуществления.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het² представляет собой моноциклический неароматический гетероциклил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het² представляет собой моноциклический неароматический гетероциклил, необязательно замещенный, как определено в каком-либо из других вариантов осуществления.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het² представляет собой бициклический неароматический гетероциклил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het² представляет собой бициклический неароматический гетероциклил, необязательно замещенный, как определено в каком-либо из других вариантов осуществления.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het³ выбран из

где X¹, X², X³, X⁴ и X⁵ определены в любом из других вариантов осуществления, и которые могут быть замещены, как определено в любом из других вариантов осуществления.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het³ выбран из

X¹ представляет собой CH₂, O или NH;

X² представляет собой NH или O;

X³ представляет собой NH или O;

X⁴ представляет собой CH или N;

X⁵ представляет собой CH или N;

где один атом C или один атом N в 5-членном кольце, включая подходящие атомы C и атомы N в определении X¹, X², X³, X⁴ и X⁵, могут быть замещены одной или, если возможно, двумя C_1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано,

-C(=O)NR⁵R^5' и Het⁴.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het³ выбран из

где X¹ и X² определены в любом из других вариантов осуществления, и которые могут быть замещены, как определено в любом из других вариантов осуществления.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het³ выбран из

X¹ представляет собой CH₂, O или NH;

X² представляет собой NH или O;

где один атом C или один атом N в 5-членном кольце, включая подходящие атомы C и атомы N в определении X¹ и X², могут быть замещены одной или, если возможно, двумя C_1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, -C(=O)NR⁵R^5' и Het⁴.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het³ выбран из

,

где X³, X⁴ и X⁵ определены в любом из других вариантов осуществления, и которые могут быть замещены, как определено в любом из других вариантов осуществления.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het³ выбран из

X³ представляет собой NH или O;

X⁴ представляет собой CH или N;

X⁵ представляет собой CH или N;

где один атом C или один атом N в 5-членном кольце, включая подходящие атомы C и атомы N в определении X³, X⁴ и X⁵, могут быть замещены одной или, если возможно, двумя C_1-4алкильными группами, необязательно замещенными одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, -C(=O)NR⁵R^5' и Het⁴.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het⁴ всегда замещен.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het⁴ представляет собой 4-7-членный неароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы, где указанный гетероциклил замещен одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой C_1-4алкил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het⁴ представляет собой морфолинил, имидазолидинил, пиперидинил, морфолинил или оксазолидинил, в частности, 1-морфонилил, 1-имидазолидинил, 1-пиперидинил, 1-морфолинил или 3-оксазолидинил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het⁴ представляет собой морфолинил, имидазолидинил, пиперидинил, морфолинил или оксазолидинил, в частности, 1-морфонилил, 1-имидазолидинил, 1-пиперидинил, 1-морфолинил или 3-оксазолидинил;

каждый из которых может быть необязательно замещен, как определено в каком-либо из других вариантов осуществления.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где Het⁴ представляет собой морфолинил, имидазолидинил, пиперидинил, морфолинил или оксазолидинил, в частности, 1-морфонилил, 1-имидазолидинил, 1-пиперидинил, 1-морфолинил или 3-оксазолидинил;

каждый из которых замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, оксо, -C(=O)NR⁵R^5', -O-C_1-4алкила, -S(=O)₂-C_1-4алкила и C_1-4алкила, необязательно замещенного -O-C_1-4алкилом.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5',

-C(=O)NR⁵R^5', -S(=O)₂-NR⁵R^5', -S(=O)₂-C_1-4алкил, R¹⁴, CF₃, C_3-5циклоалкила, необязательно замещенного -CN, и

C_1-4алкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7',

-S(=O)₂-C_1-4алкила и -C(=O)NR⁸R^8';

Het¹ представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 4- или 5-тиазолила, изотиазолила и изоксазолила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5', и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, Het², -NR⁷R^7' и -C(=O)NR⁸R^8'.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где Q представляет собой водород.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

Q представляет собой водород, если A представляет собой -CR^15aR^15b-;

Q представляет собой водород или C_1-4алкил, необязательно замещенный фенилом, если A представляет собой ковалентную связь.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

Het¹ представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 4- или 5-тиазолила, изотиазолила и изоксазолила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5', -C(=O)-Het⁴ и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, Het^2a, -NR⁷R^7' и -C(=O)NR⁸R^8'; и

Het² представляет собой неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN,

-C(=O)-C_1-6алкила, -C(=O)Ar, -C(=O)Het^1a, -C(=O)Het^2a, -OR⁴, -NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора,

-CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', R¹² и -C(=O)NR⁸R^8';

Het^1a представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 4- или 5-тиазолила, изотиазолила и изоксазолила;

Het^2a представляет собой неароматический гетероциклил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

Het¹ представляет собой моноциклический гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, 4- или 5-тиазолила, изотиазолила и изоксазолила; каждый из которых может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5', -C(=O)-Het⁴ и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7' и -C(=O)NR⁸R^8'; и

Het² представляет собой неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -CN,

-C(=O)-C_1-6алкила, -C(=O)Ar, -OR⁴, -NR⁵R^5' и C_1-4алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора,

-CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', R¹² и -C(=O)NR⁸R^8'.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

Q представляет собой водород, если R^15a и R^15b представляют собой C_1-4алкил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где если --L-R³ представляет собой (b); то R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; Het³; R¹⁷ и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где если --L-R³ представляет собой (b); то R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; Het²; Het³ и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где если --L-R³ представляет собой (b); то R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; Het³ и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где если --L-R³ представляет собой (b); то R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; Het²; R¹⁷ и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где если --L-R³ представляет собой (b); то R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; Het² и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где --L-R³ представляет собой (b); и R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; Het³; R¹⁷ и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где --L-R³ представляет собой (b); R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; Het²; Het³ и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где --L-R³ представляет собой (b); и R³ выбран из группы, состоящей из Ar; Het¹; Het³ и 7-10-членной насыщенной спирокарбобициклической системы.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где R¹⁴ представляет собой 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий по меньшей мере один атом азота и необязательно 1 дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

X¹ представляет собой O или NH;

X² представляет собой NH;

X³ представляет собой NH;

X⁴ представляет собой N;

X⁵ представляет собой CH.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

X¹ представляет собой O или NH.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

A представляет собой ковалентную связь;

--L-R³ выбран из (a), (b) или (c).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, указанным в каком-либо из других вариантов осуществления, где

A представляет собой -CR^15aR^15b-;

каждый из R^15a и R^15b независимо выбран из группы, состоящей из водорода или C_1-4алкила;

--L-R³ выбран из (a), (b) или (c).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где A ограничен ковалентной связью, называемым в данном документе соединениями формулы (I-x):

где все переменные определены для соединений формулы (I) или какой-либо их подгруппы, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где A ограничен -CR^15aR^15b-, называемым в данном документе соединениями формулы (I-xx):

где все переменные определены для соединений формулы (I) или какой-либо их подгруппы, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где соединения формулы (I) ограничены соединениями формулы (I-y):

,

где все переменные определены для соединений формулы (I) или какой-либо их подгруппы, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам или к какой-либо их подгруппе, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления, где соединения формулы (I) ограничены соединениями формулы (I-z):

,

где все переменные определены для соединений формулы (I) или какой-либо их подгруппы, которые указаны в каком-либо из других вариантов осуществления.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из любых приведенных в качестве примера соединений,

их таутомеров и стереоизомерных форм

и их свободных оснований, любых фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов.

Предполагается, что все возможные комбинации вышеуказанных вариантов осуществления попадают в объем настоящего изобретения.

Способы получения соединений формулы (I)

В этом разделе, как и во всех других разделах, если контекст не указывает на иное, ссылки к формуле (I) также включают все другие подгруппы и их примеры, как определено в данном документе.

Общие способы получения некоторых типичных примеров соединений формулы (I) описаны в данном документе и в конкретных примерах, и, как правило, их получают из исходных веществ, являющихся либо коммерчески доступными, либо получаемыми с помощью стандартных способов синтеза, обычно применяемых специалистами в данной области техники. Подразумевается, что следующие схемы только представляют примеры настоящего изобретения и ни в коей мере не ограничивают настоящее изобретение.

В качестве альтернативы, соединения по настоящему изобретению можно также получать с помощью протоколов реакций, аналогичных описанным на общих схемах, приведенных ниже, в комбинации со стандартными способами синтеза, обычно применяемыми специалистами в области органической химии.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что в реакциях, описанных на схемах, хотя это не всегда явно показано, может потребоваться защита реакционноспособных функциональных групп (например гидрокси-, амино- или карбоксигрупп), если они необходимы в конечном продукте, для того, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Например, на схеме 1 фрагмент NH в промежуточном соединении (III) может быть защищен с помощью трет-бутоксикарбонильной защитной группы. В целом, можно применять традиционные защитные группы в соответствии со стандартной практикой. Защитные группы можно удалять на подходящей последующей стадии с применением способов, известных из уровня техники. Это проиллюстрировано в конкретных примерах.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что в реакциях, описанных на схемах, возможно, будет целесообразно или необходимо проводить реакцию в инертной атмосфере, такой как, например, атмосфера газообразного N₂.

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что может быть необходимым охлаждать реакционную смесь перед выделением продукта реакции (касается ряда манипуляций, необходимых для выделения и очистки продукта(продуктов) химической реакции, таких как, например, гашение, колоночная хроматография, экстракция).

Специалисту в данной области техники будет понятно, что нагревание реакционной смеси при перемешивании может увеличить выход реакции. В некоторых реакциях можно применять нагревание с помощью микроволнового излучения вместо традиционного нагревания для сокращения общего времени реакции.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что другая последовательность химических реакций, показанная на схемах ниже, может также обеспечивать в результате необходимое соединение формулы (I).

Специалисту в данной области техники будет понятно, что промежуточные соединения и конечные соединения, показанные на схемах ниже, можно дополнительно функционализировать в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области техники. Промежуточные соединения и соединения, описанные в данном документе, можно выделять в свободной форме или в виде соли.

Схемы 1-16 относятся, в частности, к соединениям/промежуточным соединениям, где переменная "A" представляет собой ковалентную связь.

СХЕМА 1

В целом, соединения формулы (I), где R² ограничен H или Me (метилом), и Y¹ ограничен N и C-CN, где R^1A' выбран из группы, состоящей из C_0-5алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой фтор; и C_1-5алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1a и -NR^2aR^2aa, и где все другие переменные определены в соответствии с объемом настоящего изобретения, называемые в данном документе соединениями формулы (I-a), можно получать в соответствии со следующей реакционной схемой 1. На схеме 1 каждый из LG¹ и LG² представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген (подходящий галоген) или метансульфонил; PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-бутилоксикарбонил; R^1A-PG² представляет собой R^1A, определенный в формуле (I), с подходящей защитной группой, такой как, например, трет-бутилоксикарбонил, все другие переменные на схеме 1 определены в соответствии с объемом настоящего изобретения.

На схеме 1 применены следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, такой как в диапазоне от к.т. до 90°C, в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил, или изопропанол, или этанол (EtOH), или дихлорметан (DCM);

2: если PG¹ представляет собой трет-бутилоксикарбонил - в подходящем температурном диапазоне, таком как, например, от 0°C до комнатной температуры, в присутствии подходящих условий расщепления, таких как, например, кислота, такая как HCl или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, или DCM, или метанол (MeOH);

в качестве альтернативы, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота;

3: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура или 90°C, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил или диметилсульфоксид (DMSO);

4: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура или 90°C, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил или DMSO;

5: в подходящем температурном диапазоне, таком как, например, от 0°C до комнатной температуры, в присутствии подходящих условий расщепления, таких как, например, кислота, такая как HCl или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил или DCM, если PG² представляет собой трет-бутилоксикарбонил;

6: при подходящей температуре, например, комнатной температуре, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, триацетоксиборогидрид натрия (NaBH(OAc)₃), декаборан или борогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как DCM, DCE, метанол или тетрагидропиран, с подходящей кислотой, такой как, например, уксусная кислота, или без нее;

8: при подходящей температуре, такой как, например, при 90°C, в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил, или изопропанол, или DCM. На стадии 8 реагенты формулы (XI) являются либо коммерчески доступными, либо получены в соответствии со схемой 3 посредством способов, известных специалисту в данной области техники, из коммерчески доступных исходных веществ, например, посредством соответствующих стадий введения защитной группы/удаления защитной группы и взаимопревращения функциональных групп, из исходных веществ, таких как 2-азаспиро[4.5]декан-2-карбоновая кислота, 8-амино-1,1-диметилэтиловый сложный эфир (CAS[1363381-61-6]).

СХЕМА 2

Промежуточные соединения формулы (II), где R² представляет собой метил, и Y¹ представляет собой N, называемые в данном документе промежуточным соединением формулы (XIII), можно получать в соответствии со следующей реакционной схемой 2, где LG¹ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген или метансульфонил. Все остальные переменные на схеме 2 определены в соответствии с объемом настоящего изобретения.

На схеме 2 применены следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, такой как, например, температура образования флегмы, в присутствии уксусного ангидрида и подходящего основания, такого как, например, триметиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, толуол;

2: при подходящей температуре, такой как, например, температура образования флегмы, в присутствии

подходящего основания, такого как гидроксид калия, в подходящем растворителе, таком как, например, EtOH;

3: при подходящих условиях реакции для образования уходящей группы, такой как, например, хлор, например, путем проведения реакции с трихлоридом фосфора при подходящей температуре, такой как 110°C.

СХЕМА 3

Промежуточные соединения формулы (III) и (XI), где PG³ представляет собой подходящую защитную группу, ортогональную к PG¹, такую как, например, бензилоксикарбонил, можно получать в соответствии со следующей реакционной схемой 3. Все остальные переменные на схеме 3 определены выше или в соответствии с объемом настоящего изобретения.

На схеме 3 применены следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, например, 80°C, в подходящем растворителе, таком как EtOH или тетрагидрофуран (THF);

2: в случае если Q отличается от водорода, при подходящей температуре, такой как, например, 0°C, в присутствии подходящих литийорганических (Q-Li) реагентов или реагентов Гриньяра (Q-Mg-галоген), которые либо являются коммерчески доступными, либо их можно получать посредством способов, известных специалисту в данной области техники, в подходящем растворителе, таком как, например, THF;

в качестве альтернативы, в случае если Q представляет собой водород, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, триацетоксиборогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, THF или MeOH;

в случае если Q представляет собой водород, то стадию 1 и 2 можно проводить в одно и то же время;

3a: при подходящей температуре, например, комнатной температуре, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, триацетоксиборогидрид натрия (NaBH(OAc)₃), декаборан или борогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как DCM, DCE, метанол или тетрагидропиран, с подходящей кислотой, такой как, например, уксусная кислота, или без нее;

3: при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин, в подходящем растворителе, таком как DCM;

4: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле (Pd/C), в присутствии подходящей атмосферы водорода, в подходящем растворителе, таком как, например, EtOH или смесь EtOH и THF.

СХЕМА 4

В качестве альтернативы, если Q ограничен водородом, то промежуточные соединения формулы (III) и (XI), называемые в данном документе промежуточными соединениями формулы (IIIa) и (XIa), можно также получать в соответствии со схемой 4.

На схеме 4 применены следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, например, комнатной температуре, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, триацетоксиборогидрид натрия (NaBH(OAc)₃), декаборан или борогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, DCM, DCE, метанол или тетрагидропиран, с подходящей кислотой, такой как, например, уксусная кислота, или без нее;

2: при подходящей температуре, такой как комнатная температура, в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин, в подходящем растворителе, таком как DCM;

3: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd/C, в присутствии подходящей атмосферы водорода, в подходящем растворителе, таком как, например, EtOH или смесь EtOH и THF.

Схема 5

Промежуточные соединения формулы (II), где R² представляет собой H, и Y¹ представляет собой C-CN, называемые в данном документе промежуточным соединением формулы (XXVIII), можно получать в соответствии со следующей реакционной схемой 5.

На схеме 5 применены следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, такой как, например, 135°C;

2: при подходящей температуре, такой как, например, 40°C, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид лития, в подходящем растворителе, таком как, например, смесь THF и воды;

3: при подходящей температуре, такой как, например, 135%, в подходящей кислоте, такой как полифосфорная кислота (PPA);

4: при подходящей температуре, такой как, например, 40°C, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, смесь MeOH и воды;

5: a) при подходящей температуре, такой как, например, 70°C, в присутствии подходящего хлорирующего реагента, такого как, например, оксалилхлорид, каталитического количества диметилформамида, в подходящем растворителе, таком как, например, хлороформ;

b) при подходящей температуре, такой как, например, 25°C, в присутствии аммиака, в подходящем растворителе, таком как, например, DCM;

6: при подходящей температуре, такой как, например, 0°C, в присутствии подходящего реагента, такого как, например, трифторуксусный ангидрид, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, DCM.

СХЕМА 6

В целом, соединения формулы (I), где R² ограничен H или Me, и Y¹ ограничен N и C-CN, где R^1A' выбран из группы, состоящей из C_0-5алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой фтор; и C_1-5алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1a и -NR^2aR^2aa и где все другие переменные определены в соответствии с объемом настоящего изобретения, называемые в данном документе соединениями формулы (Ib), (Ica) и (Icb), можно получать в соответствии со следующей реакционной схемой 1. В схеме 6 LG² в каждом случае представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген или метансульфонил; PG¹ представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, трет-бутилоксикарбонил; все другие переменные в схеме 1 определены в соответствии с объемом настоящего изобретения.

На схеме 6 применены следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, такой как, например, 70°C, в присутствии подходящего хлорирующего реагента, такого как, например, оксалилхлорид, каталитического количества диметилформамида, в подходящем растворителе, таком как, например, хлороформ;

2: при подходящей температуре, такой как в диапазоне от к.т. до 90°C, в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил, или изопропанол, или EtOH, или DCM.

3: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, DCM.

4: при подходящей температуре, например, комнатной температуре, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, NaBH(OAc)₃, декаборан или борогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как DCM, DCE, метанол или тетрагидропиран, с подходящей кислотой, такой как, например, уксусная кислота, или без нее;

5: при подходящей температуре, такой как, например, -78°C, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, гидрид диизобутилалюминия, в подходящем растворителе, таком как, например, DCM;

6: при подходящей температуре, такой как, например, 0°C, в присутствии подходящего депротонирующего средства, такого как, например, гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, THF или диметилформамид.

Схема 7

В целом, соединения формулы, (I) где R² ограничен H или Me, и Y¹ ограничен N и C-CN, и где все другие переменные определены в соответствии с объемом настоящего изобретения, называемые в данном документе соединениями формулы (Id), (Ie) и (If), можно получать в соответствии со следующей реакционной схемой 7. На схеме 7 LG² представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген или метансульфонил;

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что промежуточное соединение (Vc) можно получать, следуя пути, подобному тому, который применялся для получения промежуточного соединения (V) и указан на схеме 1.

На схеме 7 применены следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, например, комнатной температуре, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, NaBH(OAc)₃, декаборан или борогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как DCM, DCE, метанол или тетрагидропиран, с подходящей кислотой, такой как, например, уксусная кислота, или без нее;

или в качестве альтернативы и последовательно

а) при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура или 45°C, в присутствии этоксида титана(IV) или изопропоксида титана(IV), в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидропиран, DCE или смесь DCE и MeOH;

b) при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, борогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидропиран, DCE или смесь DCE и MeOH;

стадии a и b можно осуществлять в виде процедуры, осуществляемой в одном реакторе;

2: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура или 90°C, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил или DMSO.

Схема 8

В целом, соединения формулы (I), где R² ограничен H или Me, и Y¹ ограничен N и C-CN, Q ограничен водородом, и где все другие переменные определены в соответствии с объемом настоящего изобретения, называемые в данном документе соединениями формулы (Ih) и (Ii), можно получать в соответствии со следующей реакционной схемой 8. На схеме 8 LG¹ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген или метансульфонил;

s

На схеме 8 применены следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, такой как в диапазоне от к. т. до 90°C, в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил, или изопропанол, или EtOH, или DCM.

2: при подходящей температуре, например, комнатной температуре, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, NaBH(OAc)₃, декаборан или борогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как DCM, DCE, метанол или тетрагидропиран, с подходящей кислотой, такой как, например, уксусная кислота, или без нее;

или в качестве альтернативы и последовательно

а) при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура или 45°C, в присутствии этоксида титана(IV) или изопропоксида титана(IV), в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидропиран, DCE или смесь DCE и MeOH;

b) при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, борогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидропиран, DCE или смесь DCE и MeOH;

стадии a и b можно осуществлять в виде процедуры, осуществляемой в одном реакторе.

Схема 9

В целом, соединения формулы (I), где R² ограничен H или Me, Y¹ ограничен N и C-CN, R^3aa ограничен Ar; Het¹ или Het³, R^3b ограничен Het² и R¹⁷, и R^3c ограничен Het¹, называемые в данном документе соединениями формулы (Ij), (Ik) и (Ika), можно получать в соответствии со следующей реакционной схемой 9. На схеме 9 галоген представляет собой подходящий атом галогена, такой как, например, хлор, бром или йод, галоген1 представляет собой подходящий атом галогена, такой как, например, хлор или фтор, и все другие переменные определены в соответствии с объемом настоящего изобретения.

На схеме 9 применены следующие условия реакции:

1: при микроволновом излучении, при подходящей температуре, такой как, например, 130°C, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), подходящего лиганда, такого как, например, 2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан;

2: при подходящей температуре, например, комнатной температуре, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, NaBH(OAc)₃, декаборан или борогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как DCM, DCE, метанол или тетрагидропиран, с подходящей кислотой, такой как, например, уксусная кислота, или без нее;

или в качестве альтернативы и последовательно

а) при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура или 45°C, в присутствии этоксида титана(IV) или изопропоксида титана(IV), в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидропиран, DCE или смесь DCE и MeOH;

b) при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, борогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидропиран, DCE или смесь DCE и MeOH;

стадии a и b можно осуществлять в виде процедуры, осуществляемой в одном реакторе;

3: при подходящей температуре, такой как, например, 100°C, в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, изопропанол.

Схема 10

В целом, соединения формулы (I), где R² ограничен H или Me, Y¹ ограничен N и C-CN, и Q ограничен водородом, называемые в данном документе соединениями формулы (Im), можно получать в соответствии со следующей реакционной схемой 10. На схеме 10 все переменные определены в соответствии с вышеуказанным или в соответствии с объемом настоящего изобретения.

На схеме 10 применены следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, например, комнатной температуре, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, NaBH(OAc)₃, декаборан или борогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как DCM, DCE, метанол или тетрагидропиран, с подходящей кислотой, такой как, например, уксусная кислота, или без нее;

или в качестве альтернативы и последовательно

а) при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура или 45°C, в присутствии этоксида титана(IV) или изопропоксида титана(IV), в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидропиран, DCE или смесь DCE и MeOH;

b) при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, борогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидропиран, DCE или смесь DCE и MeOH;

стадии a и b можно осуществлять в виде процедуры, осуществляемой в одном реакторе;

2: в подходящем температурном диапазоне, таком как, например, от 0°C до комнатной температуры, в присутствии подходящих условий расщепления, таких как, например, кислота, такая как HCl или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, или DCM, или MeOH, или этилацетат;

3: при подходящей температуре, такой как в диапазоне от к. т. до 90°C, в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил, или изопропанол, или EtOH, или DCM.

Схема 11

В целом, соединения формулы (I), где R² ограничен NH₂, и Y¹ ограничен N, называемые в данном документе соединениями формулы (In), можно получать в соответствии со следующей реакционной схемой 11. На схеме 11 все переменные определены в соответствии с вышеуказанным или в соответствии с объемом настоящего изобретения.

На схеме 11 применены следующие условия реакции:

1: при микроволновом излучении, при подходящей температуре, такой как, например, 160°C, в подходящем растворителе, таком как, например, диглим;

2: при подходящей температуре, такой как, например, 40°C, в присутствии подходящего средства для реакции сочетания, такого как, например, (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (BOP), подходящего основания, такого как, например, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), в подходящем растворителе, таком как, например, DMF;

3: если PG¹ представляет собой трет-бутилоксикарбонил - в подходящем температурном диапазоне, таком как, например, от 0°C до комнатной температуры, в присутствии подходящих условий расщепления, таких как, например, кислота, такая как HCl или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, или DCM, или MeOH;

в качестве альтернативы, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота;

4: при подходящей температуре, например, при комнатной температуре, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, NaBH(OAc)₃ или борогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как DCM, DCE или тетрагидропиран, с подходящей кислотой, такой как, например, уксусная кислота, или без нее.

Схема 12

В целом, соединения формулы (I), где R² ограничен NHMe, и Y¹ ограничен N, называемые в данном документе соединениями формулы (Io), можно получать в соответствии со следующей реакционной схемой 12. На схеме 12 все переменные определены в соответствии с вышеуказанным или в соответствии с объемом настоящего изобретения.

На схеме 12 применены следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре в диапазоне от -60°C до 180°C, в присутствии подходящего реагента, такого как, например, изоцианат хлорсульфурила или мочевина;

2: при подходящей температуре, такой как 115°C, в подходящем хлорирующем реагенте, таком как, например, фосфонилтрихлорид;

3: при подходящей температуре, такой как в диапазоне от к. т. до 90°C, в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил, или изопропанол, или EtOH, или DCM.

4: при микроволновом излучении или без него, при подходящей температуре, такой как, например, 100°C, в подходящем растворителе, таком как, например, THF или диметилформамид;

5: если PG¹ представляет собой трет-бутилоксикарбонил - в подходящем температурном диапазоне, таком как, например, от 0°C до комнатной температуры, в присутствии подходящих условий расщепления, таких как, например, кислота, такая как HCl или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, или DCM, или MeOH;

в качестве альтернативы, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота;

6: при подходящей температуре, например, комнатной температуре, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, NaBH(OAc)₃ или борогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как DCM, DCE или тетрагидропиран, с подходящей кислотой, такой как, например, уксусная кислота, или без нее.

Схема 13

В целом, соединения формулы (I), где R² ограничен OMe, и Y¹ ограничен N, где R^1A' выбран из группы, состоящей из C_0-5алкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, представляющими собой фтор; и C_1-5алкила, замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из -OR^1a и -NR^2aR^2aa, называемые в данном документе соединениями формулы (Ip), можно получать в соответствии со следующей реакционной схемой 13. На схеме 13 все переменные определены в соответствии с вышеуказанным или в соответствии с объемом настоящего изобретения.

На схеме 13 применены следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, такой как, например, 100°C или 110°C, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия, подходящего лиганда, такого как, например, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, в подходящем растворителе, таком как, например, толуол;

2: если PG¹ представляет собой трет-бутилоксикарбонил - в подходящем температурном диапазоне, таком как, например, от 0°C до комнатной температуры, в присутствии подходящих условий расщепления, таких как, например, кислота, такая как HCl или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, или DCM, или MeOH;

в качестве альтернативы, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота;

3: при подходящей температуре, например, при комнатной температуре, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, NaBH(OAc)₃ или борогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как DCM, DCE или тетрагидропиран, с подходящей кислотой, такой как, например, уксусная кислота, или без нее.

СХЕМА 14

В целом, соединения формулы (I), где R² ограничен H или Me, и Y¹ ограничен N и C-CN, и где R³ ограничен

, называемые в данном документе соединениями формулы (Iq), можно получать в соответствии со следующей реакционной схемой 14. На схеме 14 все переменные определены в соответствии с вышеуказанным или в соответствии с объемом настоящего изобретения.

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что промежуточное соединение (Va) можно получать, следуя пути, подобному тому, который применялся для получения промежуточного соединения V и указан на схеме 1.

На схеме 14 применены следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего средства для кислотного сочетания, такого как, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-бензотриазолия гексафторфосфат-(1-)3-оксид (HBTU) или 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), в присутствии подходящего основания, такого как, например, N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропанамин (DIPEA), в подходящем растворителе, таком как N, N-диметилформамид (DMF).

СХЕМА 15

В целом, соединения формулы (I), где R² ограничен H или Me, и Y¹ ограничен N и C-CN, называемые в данном документе соединениями формулы (Iv), можно получать в соответствии со следующей реакционной схемой 15. На схеме 15 все переменные определены в соответствии с вышеуказанным или в соответствии с объемом настоящего изобретения.

На схеме 15 применены следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, например, при комнатной температуре, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил или DCM.

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что промежуточное соединение (Vb) можно получать, следуя пути, подобному тому, который применялся для получения промежуточного соединения V и указан на схеме 1.

СХЕМА 16

В целом, соединения формулы (I), где R² ограничен H или Me, и Y¹ ограничен N и C-CN, называемые в данном документе соединениями формулы (Is), можно получать в соответствии со следующей реакционной схемой 16. На схеме 16 все переменные определены в соответствии с вышеуказанным или в соответствии с объемом настоящего изобретения.

На схеме 16 применены следующие условия реакции:

1: в случае с (LXa) - при подходящей температуре, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, DCM;

в случае (LXb) - при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего средства для реакции кислотного сочетания, такого как, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-бензотриазолия гексафторфосфат-(1-)3-оксид (HBTU), или 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), или N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), необязательно в присутствии подходящего реагента, такого как, например, 1-гидроксибензотриазол, в присутствии подходящего основания, такого как, например, N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропанамин (DIPEA) или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как N, N-диметилформамид (DMF) или DCM.

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что превращение, изображенное на схеме 15 и 16, может применяться к другим промежуточным соединениям, таким как, например, промежуточные соединения (LVII), изображенные на схеме 13.

Схемы 17-19 относятся, в частности, к соединениям/промежуточным соединениям, где переменная "A" представляет собой

-CR^15aR^15b-.

СХЕМА 17

В целом, соединения формулы (I), где Q, R^15a и R^15b ограничены H, и Y¹ ограничен N и C-CN, называемые в данном документе соединениями формулы (It), можно получать в соответствии со следующей реакционной схемой 17. На схеме 17 все переменные определены в соответствии с вышеуказанным или в соответствии с объемом настоящего изобретения.

На схеме 17 применены следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре, такой как в диапазоне от 0°C до комнатной температуры, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, алюмогидрид лития, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран;

2: при подходящей температуре, такой как, например, -78°C, в присутствии подходящих реагентов, таких как, например, оксалилхлорид, диметилсульфоксид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан;

3: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, цианоборогидрид натрия, с подходящей кислотой, такой как, например, уксусная кислота, или без нее, в подходящем растворителе, таком как, например, метанол;

4: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан или этилацетат;

5: при подходящей температуре, такой как в диапазоне от к. т. до 90°C, в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил, или изопропанол, или этанол (EtOH), или дихлорметан (DCM).

СХЕМА 18

В целом, соединения формулы (I), где R^15a и R^15b ограничены H, и Y¹ ограничен N и C-CN, называемые в данном документе соединениями формулы (Iu), можно получать в соответствии со следующей реакционной схемой 18. На схеме 18 все переменные определены в соответствии с вышеуказанным или в соответствии с объемом настоящего изобретения.

На схеме 18 применены следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре в диапазоне от -78°C до комнатной температуры, в присутствии подходящего депротонирующего средства, такого как, например, гидрид натрия или диизопропиламид лития, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран;

2: при подходящей температуре, такой как в диапазоне от 0°C до комнатной температуры, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, алюмогидрид лития, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран;

3: при подходящей температуре, такой как, например, -78°C, в присутствии подходящих реагентов, таких как, например, оксалилхлорид, диметилсульфоксид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан;

4: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, цианоборогидрид натрия, с подходящей кислотой, такой как, например, уксусная кислота, или без нее, в подходящем растворителе, таком как, например, метанол;

5: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан или этилацетат;

6: при подходящей температуре, такой как в диапазоне от к.т. до 90°C, в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил, или изопропанол, или этанол (EtOH), или дихлорметан (DCM).

СХЕМА 19

В целом, соединения формулы (I), где Q ограничен H, и Y¹ ограничен N и C-CN, называемые в данном документе соединениями формулы (Iv), можно получать в соответствии со следующей реакционной схемой 19. На схеме 19 галоген представляет собой подходящий галоген, LG³ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, метансульфонил или 4-толуолсульфонил, и все другие переменные определены в соответствии с вышеуказанным или в соответствии с объемом настоящего изобретения,

На схеме 19 применены следующие условия реакции:

1: при подходящей температуре в диапазоне, например, от комнатной температуры до 60°C, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид лития или гидроксид натрия; в подходящем растворителе, таком как, например, смесь тетрагидрофурана и воды;

2: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего средства для кислотного сочетания, такого как, например, 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-бензотриазолия гексафторфосфат-(1-)3-оксид (HBTU) или 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида гексафторфосфат (HATU), в присутствии подходящего основания, такого как, например, N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропанамин (DIPEA), в подходящем растворителе, таком как N, N-диметилформамид (DMF);

3: при подходящей температуре, такой как, например, -78°C, 0°C или комнатная температура, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран;

4: при подходящей температуре, такой как, например, -78°C, 0°C или комнатная температура, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран;

5: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или диизопропиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или дихлорметан;

6: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, цианоборогидрид натрия, с подходящей кислотой, такой как, например, уксусная кислота, или без нее, в подходящем растворителе, таком как, например, метанол;

7: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан или этилацетат;

8: при подходящей температуре, такой как в диапазоне от к. т. до 90°C, в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин или триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил, или изопропанол, или этанол (EtOH), или дихлорметан (DCM).

Специалисту в данной области техники будет очевидно, что химия схем 1-16 может также применяться в отношении промежуточных соединений, изображенных на схемах 17-19.

Следует понимать, что если имеются соответствующие функциональные группы, соединения различных формул или какие-либо промежуточные соединения, используемые для их получения, можно дополнительно дериватизировать с помощью одного или нескольких стандартных способов синтеза с применением реакций конденсации, замещения, окисления, восстановления или расщепления. Определенные подходы относительно замещения включают традиционные процедуры алкилирования, арилирования, гетероарилирования, ацилирования, сульфонилирования, галогенирования, нитрования, формилирования и сочетания.

Соединения формулы (I) можно синтезировать в виде рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга, следуя известным из уровня техники процедурам разделения. Рацемические соединения формулы (I), содержащие основный атом азота, можно превращать в соответствующие формы диастереомерных солей посредством реакции с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерных солей затем разделяют, например, с помощью селективной или фракционной кристаллизации, а энантиомеры выделяют оттуда с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получать из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически.

При получении соединений по настоящему изобретению может быть необходимым обеспечение защиты удаленной функциональной группы (например, первичного или вторичного амина) промежуточных соединений. Потребность в обеспечении такой защиты будет изменяться в зависимости от природы отдельной функциональной группы и от условий способов получения. Подходящие защитные группы для аминогруппы (NH-Pg) включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Необходимость такой защиты легко определит специалист в данной области техники. Для общего описания защитных групп и их применения см. T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4^th ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007.

Фармакология

Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению блокируют взаимодействие менина с белками MLL и онкогенными белками слияния на основе MLL. Следовательно, соединения в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, могут быть пригодными для лечения или предупреждения, в частности лечения, заболеваний, таких как рак, миелодиспластический синдром (MDS) и диабет.

В частности, соединения в соответствии с настоящим изобретением и фармацевтические композиции на их основе могут быть пригодными в лечении или предупреждении рака. В соответствии с одним вариантом осуществления виды рака, для которых лечение с помощью ингибиторов менин-MLL по настоящему изобретению может быть целесообразным, включают виды лейкоза, миелому или рак, представляющий собой солидную опухоль (например, рак предстательной железы, рак легкого, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак печени, меланому и глиобластому и т.д.). В некоторых вариантах осуществления виды лейкоза включают виды острого лейкоза, виды хронического лейкоза, виды миелоидного лейкоза, виды миелогенного лейкоза, виды лимфобластного лейкоза, виды лимфоцитарного лейкоза, виды острого миелогенного лейкоза (AML), виды хронического миелогенного лейкоза (CML), виды острого лимфобластного лейкоза (ALL), виды хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), виды T-клеточного пролимфоцитарного лейкоза (T-PLL), лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов, волосатоклеточный лейкоз (HCL), виды лейкоза с перестройкой MLL, виды лейкоза, ассоциированные с MLL-PTD, виды лейкоза с амплификацией MLL, виды MLL-положительного лейкоза, виды лейкоза, характеризующиеся профилями экспрессии генов HOX/MEIS1 и т.д.

Следовательно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, а также к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам для применения в качестве лекарственного препарата.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), его таутомера или стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением для изготовления лекарственного препарата.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), его таутомеру или стереоизомерной форме, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или к фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением для применения в лечении, предупреждении, уменьшении интенсивности, контроле или снижении риска развития нарушений, ассоциированных с взаимодействием менина с белками MLL и онкогенными белками слияния на основе MLL, у млекопитающего, в том числе у человека, лечение или предупреждение которых зависит от блокирования взаимодействия менина с белками MLL и онкогенными белками слияния на основе MLL или облегчается им.

Также, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I), его таутомера или стереоизомерной формы, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением для изготовления лекарственного препарата для лечения, предупреждения, уменьшения интенсивности, контроля или снижения риска развития нарушений, ассоциированных с взаимодействием менина с белками MLL и онкогенных белков слияния на основе MLL, у млекопитающего, в том числе человека, лечение или предупреждение которых зависит от блокирования взаимодействия менина с белками MLL и онкогенными белками на основе MLL или облегчается им.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), его таутомеру или стереоизомерной форме или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в лечении или предупреждении какого-либо из заболеваний, упомянутых в данном документе выше.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), его таутомеру или стереоизомерной форме или к его фармацевтически приемлемой соли или сольвату для применения в лечении или предупреждении какого-либо из заболеваний, упомянутых в данном документе выше.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), его таутомера или стереоизомерной формы или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для изготовления лекарственного препарата для лечения или предупреждения какого-либо из болезненных состояний, упомянутых в данном документе выше.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения любого из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.

С учетом применимости соединений формулы (I), их таутомеров и стереоизомерных форм и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов, предусмотрен способ лечения теплокровных животных, в том числе людей, страдающих каким-либо из заболеваний, упомянутых выше в данном документе.

Указанный способ включает введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его таутомера или стереоизомерной формы или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата теплокровным животным, в том числе людям.

Вследствие этого настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения какого-либо из заболеваний, упомянутых в данном документе выше, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением нуждающемуся в этом пациенту.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что терапевтически эффективным количеством соединений по настоящему изобретению является количество, достаточное для обладания терапевтической активностью, и что это количество изменяется inter alias в зависимости от типа заболевания, концентрации соединения в терапевтическом составе и состояния пациента. Как правило, количество соединения по настоящему изобретению, подлежащего введению в качестве терапевтического средства для лечения нарушений, указанных в данном документе, будет определяться в каждом конкретном случае лечащим врачом.

Специалисты в области лечения таких заболеваний смогут определить эффективное терапевтическое суточное количество из результатов испытаний, представленных ниже в данном документе. Эффективное суточное терапевтическое количество будет составлять от приблизительно 0,005 мг/кг до 100 мг/кг, в частности, от 0,005 мг/кг до 50 мг/кг, в частности, от 0,01 мг/кг до 50 мг/кг веса тела, более конкретно от 0,01 мг/кг до 25 мг/кг веса тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 15 мг/кг, более предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, еще более предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,05 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг веса тела. Конкретное эффективное суточное терапевтическое количество может составлять 1 мг/кг веса тела, 2 мг/кг веса тела, 4 мг/кг веса тела или 8 мг/кг веса тела. Количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, также называемого в данном документе как активный ингредиент, которое необходимо для достижения терапевтического эффекта, может изменяться в каждом конкретном случае, например, для определенного соединения, пути введения, возраста и состояния реципиента, а также конкретного нарушения или заболевания, подлежащего лечению. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента согласно схеме от одного до четырех введений в сутки. В данных способах лечения соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно составляют перед введением. Как описано в данном документе ниже, подходящие фармацевтические составы получают с помощью известных процедур с применением хорошо известных и общедоступных ингредиентов.

В настоящем изобретении также предусмотрены композиции для предупреждения или лечения нарушений, указанных в настоящем документе. Указанные композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его таутомера или стереоизомерной формы или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Хотя активный ингредиент можно вводить отдельно, предпочтительно, если он представлен в виде фармацевтической композиции. Следовательно, в настоящем изобретении дополнительно предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение в соответствии с настоящим изобретением вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Носитель или разбавитель должны быть "приемлемыми" с точки зрения совместимости с остальными ингредиентами композиции и не должны являться вредными для получающих их пациентов.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получать любыми способами, хорошо известными в области фармации, например с помощью таких способов, как описанные в Gennaro et al. Remington’s Pharmaceutical Sciences (18^th ed., Mack Publishing Company, 1990, см. в особенности Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Терапевтически эффективное количество конкретного соединения, в форме основания или в форме соли, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать ряд форм в зависимости от формы препарата, необходимого для введения. Желательно, чтобы данные фармацевтические композиции находились в стандартной лекарственной форме, предпочтительно подходящей для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или для местного введения, как, например, с помощью ингаляции, назального спрея, глазных капель или с помощью крема, геля, шампуня и т.п. Например, при получении композиций в виде лекарственной формы для перорального введения можно использовать любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, настойки и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря своей простоте введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественные стандартные лекарственные формы для перорального введения, в случае которых, несомненно, используют твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального введения носитель обычно будет содержать стерильную воду, по меньшей мере в значительной степени, хотя может включать и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит средство, улучшающее проникновение, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают никаких существенных вредных воздействий на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения требуемых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например, посредством трансдермального пластыря, путем точечного нанесения или в виде мази.

Особенно преимущественно для простоты введения и однородности дозирования составлять вышеупомянутые фармацевтические композиции в виде стандартной лекарственной формы. Стандартные лекарственные формы в контексте данного описания и формулы изобретения относятся к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единиц дозирования, при этом каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта, совместно с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые таблетки или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошкообразным продуктом, пластинки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки с верхом, столовые ложки с верхом и т.п., а также их отдельные кратные количества.

Соединения по настоящему изобретению можно применять для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или для местного введения, как, например, с помощью ингаляции, назального спрея, глазных капель или с помощью крема, геля, шампуня или т.п. Соединения предпочтительно вводят перорально. Точная доза и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, массы, пола, степени тяжести нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого медикаментозного лечения, которое индивидуум может получать, что хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить сами по себе или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Комбинированная терапия включает введение единого дозированного фармацевтического состава, который содержит соединение в соответствии с настоящим изобретением и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, а также введение соединения в соответствии с настоящим изобретением и каждого дополнительного терапевтического средства в своем собственном отдельном дозированном фармацевтическом составе. Например, соединение в соответствии с настоящим изобретением и терапевтическое средство можно вводить пациенту вместе, в единой пероральной дозированной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждое средство можно вводить по отдельности в дозированных составах для перорального введения.

Следовательно, вариант осуществления настоящего изобретения относится к продукту, содержащему в качестве первого активного ингредиента соединение в соответствии с настоящим изобретением, а в качестве дополнительного активного ингредиента - одно или несколько противораковых средств, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих раком.

Одно или несколько других медицинских средств и соединение в соответствии с настоящим изобретением можно вводить одновременно (например, в отдельных или единичных композициях) или последовательно в произвольном порядке. В последнем случае, два или более соединений будут введены на протяжении периода и в количестве и способом, которые являются достаточными для гарантирования того, что достигнут преимущественный или синергический эффект. Следует понимать, что предпочтительный способ и порядок введения и соответствующие величины доз и режимы для каждого компонента комбинации будут зависеть от конкретного другого медицинского средства и соединения по настоящему изобретению, подлежащих введению, их пути введения, конкретного состояния, в частности опухоли, подлежащего лечению, и конкретного хозяина, подлежащего лечению. Оптимальный способ и порядок введения, а также величины доз и схема могут быть легко определены специалистами в данной области техники с применением стандартных способов и с учетом информации, изложенной в данном документе.

Весовое соотношение соединения в соответствии с настоящим изобретением и одного противоракового средства или нескольких других противораковых средств, вводимых в виде комбинации, может быть определено специалистом в данной области техники. Указанное соотношение, точная дозировка и частота введения зависят от конкретного применяемого соединения в соответствии с настоящим изобретением и другого противоракового(противораковых) средства(средств), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, массы тела, пола, рациона, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения, а также от другого медикаментозного лечения, которые индивидуум может получать, что хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что эффективное суточное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки лечащего врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Конкретное весовое соотношение для данного соединения формулы (I) и другого противоракового средства может находиться в диапазоне от 1/10 до 10/1, более конкретно, от 1/5 до 5/1, еще более конкретно, от 1/3 до 3/1.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение.

Примеры

Некоторые способы получения соединений по настоящему изобретению проиллюстрированы в следующих примерах. Если не указано иное, все исходные вещества получали от коммерческих поставщиков и применяли без дополнительной очистки, или, в качестве альтернативы, они могут быть синтезированы специалистом в данной области техники с применением общеизвестных способов.

Далее в данном документе термины: "ACN", "MeCN" или "AcCN" означает ацетонитрил, "DCM" означает дихлорметан, "DEA" означает диэтиламин, "DIPEA" или "DIEA" означает N, N-диизопропилэтиламин, "ч" означает час (часы), "мин" означает минуту(минуты), "DMF" означает диметилформамид, "TEA" или "Et₃N" означает триэтиламин, "EtOAc" или "EA" означает этилацетат, "EtOH" означает этанол, "HPLC" означает высокоэффективную жидкостную хроматографию, "преп. HPLC" означает препаративную HPLC, "преп. TLC" означает препаративную TLC, "iPrOH", "IPA", "ⁱPA", "i-PrOH" или "ⁱPrOH" означает изопропиловый спирт, "LC/MS" означает жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию, "MeOH" означает метанол, "MeNH₂" означает метиламин, "ЯМР" означает ядерный магнитный резонанс, "к.т." или "К.Т." означает комнатную температуру, "SFC" означает сверхкритическую флюидную хроматографию, "AcOH" означает уксусную кислоту, "BOC" или "Boc" означает трет-бутилоксикарбонил, "EDCI" или "EDCi" означает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, "экв." означает эквивалент(эквиваленты), "HOBT" или "HOBt" означает N-гидроксибензотриазола моногидрат, "iPrNH₂" означает изопропиламин, "PE" означает петролейный эфир, "NaBH(OAc)₃" означает триацетоксиборогидрид натрия, "R_t" означает время удерживания, "SFC" означает сверхкритическую флюидную хроматографию, "T" означает температуру, "FA" означает муравьиную кислоту, "TFA" означает трифторуксусную кислоту, "TFAA" означает трифторуксусный ангидрид, "THF" означает тетрагидрофуран, "BrettPhos" означает 2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2′,4′,6′-триизопропил-1,1′-бифенил, "^tBuONa" или "t-BuONa" означает трет-бутоксид натрия, "Ts" означает тозил; "Pd₂(dba)₃" означает трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), "TLC" означает тонкослойную хроматографию, "преп. TLC" означает препаративную TLC, "DCE" означает дихлорэтан, "Et₂O" означает диэтиловый эфир, "HBTU" означает 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-бензотриазолия гексафторфосфат-(1-)3-оксид, "SFC" означает сверхкритическую флюидную хроматографию, "(Boc)₂O" означает ангидрид трет-бутоксикарбонила, "ee" означает энантиомерный избыток, "Pd₂(dba)₃" означает трис(дибензилиденацетон)дипалладий, "Pd(dppf)Cl₂" означает [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), "Pd(OAc)₂" означает ацетат палладия(II), "BINAP" означает [1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[дифенилфосфин] (рацемический),

"Ti(i-PrO)₄" означает изопропоксид титана, "DMA" означает N, N-диметилацетамид, "18-краун-6" означает 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан, "CDI" означает 1,1'-карбонилдиимидазол, "HATU" означает 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-1-ий-3-оксида гексафторфосфат, "DMSO" означает диметилсульфоксид, "FCC" означает колоночную флэш-хроматографию, "DBU" означает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, "NMP" означает 1-метил-2-пирролидинон, "MW" означает обработку микроволнами или молекулярную массу (ясно из контекста), "T₃P" означает пропилфосфоновый ангидрид, "DME" означает 1,2-диметоксиэтан, "перйодинан Десса-Мартина" или "DMP" означает 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1H)-он, "BPR" означает противодавление, "DIBAL-H" означает гидрид диизобутилалюминия, "фунты/кв. дюйм" означает фунт-силу на квадратный дюйм, "об./об." означает отношение объема к объему, "конц." означает концентрированный, "Ph₃P" означает трифенилфосфин, "DEAD" означает диэтилазодикарбоксилат, "DEGDME" означает диметиловый простой эфир диэтиленгликоля, "BOP" означает бензотриазол-1-ил-N-окси-трис(пирролидино)фосфония гексафторфосфат, "Hep" означает н-гептан, "MsCl" означает мезилхлорид, "Zn(OAc)₂⋅2H₂O" означает дигидрат ацетата цинка, "TMSCN" означает триметилсилилцианид, "сложный эфир Ганча" означает диэтил-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединения, синтезируемые с использованием указанных протоколов, могут существовать в виде сольвата, например, гидрата, и/или могут содержать остаточный растворитель или незначительные примеси. Соединения, выделенные в форме соли, могут иметь целочисленную стехиометрию, т.е. моно- или дисоли, или промежуточную стехиометрию. Если промежуточное соединение или соединение в экспериментальной части ниже указано как "соль HCl", "формиатная соль" или "соль TFA" без указания числа эквивалентов HCl, формиата или TFA, это означает, что число эквивалентов HCl, формиата или TFA не определяли.

Стереохимическую конфигурацию для центров в некоторых соединениях можно обозначать "R" или "S", если смесь (смеси) разделяли; для некоторых соединений стереохимическая конфигурация при указанных центрах была обозначена как "*R" (элюированное первым из колонки в случае описанных в протоколе синтеза условий для колонки, и если присутствует или указан только один стереоцентр) или "*S" (элюированное вторым из колонки в случае описанных в протоколе синтеза условий для колонки, и если присутствует или указан только один стереоцентр), если абсолютная стереохимия не определена (даже если связи нарисованы стереоспецифично), хотя соединение само по себе было выделено в виде одного стереоизомера и является энантиомерно чистым.

Например, будет понятно, что соединение 46

, представляет собой

.

Для соединений, где стереохимическая конфигурация двух стереоцентров указана с помощью * (например, *R или *S), абсолютная стереохимия стереоцентров не определена (даже если связи нарисованы стереоспецифично), хотя соединение само по себе было выделено в виде одного стереоизомера и является энантиомерно чистым. В данном случае конфигурация первого стереоцентра не зависит от конфигурации второго стереоцентра в том же соединении.

Например, для соединения 3,

это означает, что соединение представляет собой

Как указано выше, заместители при двухвалентных циклических насыщенных или частично насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации; например, если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут находиться в цис- или транс-конфигурации.

Для некоторых соединений формулы (I) кольцо, содержащее Y², представляет собой циклобутил (Y² представляет собой CH₂, m1 равняется 1, m2 равняется 0) или циклогексил (Y² представляет собой CH₂, m1 равняется 2, m2 равняется 1). Стереохимическая конфигурация спиро-фрагмента такого соединения может быть указана как "цис или транс" либо "транс или цис". Это означает, что абсолютная стереохимическая конфигурация спиро-фрагмента не определена, хотя соединение само по себе было выделено в виде одного изомера.

Например, соединение ниже

, представляет собой

.

Абзацы выше про стереохимические конфигурации также применимы к промежуточным соединениям.

Термин "энантиомерно чистый", применяемый в данном документе, означает, что продукт содержит по меньшей мере 80% по весу одного энантиомера и 20% по весу или меньше другого энантиомера. Предпочтительно продукт содержит по меньшей мере 90% по весу одного энантиомера и 10% по весу или меньше другого энантиомера. В наиболее предпочтительном варианте осуществления термин "энантиомерно чистый" означает, что композиция содержит по меньшей мере 99% по весу одного энантиомера и 1% или меньше другого энантиомера.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что, даже если это не указано явно в экспериментальных протоколах ниже, как правило, после очистки посредством колоночной хроматографии необходимые фракции собирали и растворитель выпаривали.

В случае если не указывается стереохимия для спироцикла, обозначаемого как L1, то это означает, что он представляет собой смесь стереоизомеров, если иное не указано или четко не следует из контекста.

Если стереоцентр обозначается "RS", то это означает, что получали рацемическую смесь (или рацемат) при указанном центре, если не указано иное. В контексте данной экспериментальной части "рацемическая смесь" (или "рацемат") означает смесь в соотношении, определенном с помощью способов аналитической хиральной HPLC, описанных в данном документе, как правило, в диапазоне соотношений от 40/60 до 60/40, предпочтительно в диапазоне соотношений от 45/55 до 55/45, более предпочтительно в диапазоне соотношений от 48/52 до 52/48, наиболее предпочтительно в соотношении 50/50.

Значения чистоты, указанные в экспериментальной части ниже, основаны на результате HPLC (254 нм или 214 нм).

A. Получение промежуточных соединений

Что касается промежуточных соединений, которые применяли на следующей стадии реакции в виде неочищенного или частично очищенного промежуточного соединения, в некоторых случаях для такого промежуточного соединения мольные количества не указаны на следующей стадии реакции, или, в качестве альтернативы, рассчитанные мольные количества или теоретические мольные количества для такого промежуточного соединения указаны в протоколах реакции, описанных ниже.

Пример A1

Получение промежуточного соединения 1

В раствор трет-бутил-(2-азаспиро[3.4]октан-6-ил)карбамата (2,70 г, 11,9 ммоль) в изопропаноле (20 мл) добавляли DIPEA (4,60 г, 35,8 ммоль) и 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин (3,00 г, 11,9 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с получением промежуточного соединения 1 (4,30 г).

Получение промежуточного соединения 2

В раствор промежуточного соединения 1 (4,60 г, 10,4 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли конц. HCl (5,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 2 (3,0 г) в виде соли HCl, которую применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточные соединения, приведенные в таблице ниже, получали с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 2, начиная с соответствующих исходных веществ.

Номер промежуточного соединения Структура Промежуточное соединение 3 (TFA применяли для удаления защитной Boc-группы) Промежуточное соединение 3a

Пример A2

Получение промежуточного соединения 4

Добавляли трифторацетат 2-азаспиро[3.4]октан-6-она (промежуточное соединение 16b) (180 мг), DIPEA (486 мг, 3,76 ммоль) и 2-пропанол (5 мл) в круглодонную колбу объемом 50 мл. Реакционную смесь обрабатывали 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидином (190 мг, 0,752 ммоль), после чего перемешивали при 20°C в течение 12 ч Затем смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл × 2). Органические экстракты промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: петролейный эфир:этилацетат, от 1:0 до 0:1) с получением промежуточного соединения 4 (140 мг, выход 49,1%) в виде желтого масла.

Промежуточное соединение, приведенное в таблице ниже, получали с помощью протокола реакции, аналогичного описанному выше для получения промежуточного соединения 4, начиная с соответствующих исходных веществ.

Номер промежуточного соединения Структура Промежуточное соединение 5

Альтернативное получение промежуточного соединения 4

Разбавляли промежуточное соединение 16 (215 мг; 1,33 ммоль), 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин (269 мг; 1,07 ммоль) и DIPEA (516,5 мг; 4,0 ммоль) в изопропаноле (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 80°C. Растворитель удаляли с получением желтого твердого вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: DCM/MeOH, от 100/0 до 10:1) с получением 200 мг (43%) промежуточного соединения 4 в виде желтого твердого вещества.

Промежуточное соединение 5, в качестве альтернативы, также получали с помощью протокола реакции, аналогичного альтернативному получению промежуточного соединения 4, начиная с соответствующих исходных веществ.

Номер промежуточного соединения Структура Промежуточное соединение 5 (из 6-азаспиро[3.4]октан-2-она (CAS[1803350-94-8]) и 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина)

Получение промежуточного соединения 16

Добавляли 2-Boc-6-оксо-2-азаспиро[3.4]октан (300 мг, 1,33 ммоль) в 4 н. HCl в диоксане (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали до сухого состояния с получением 280 мг промежуточного соединения 16 и соли HCl.

Специалисту в данной области техники будет понятно, что соль TFA и промежуточного соединения 16 также можно получить аналогичным способом (соль TFA представляет собой промежуточное соединение 16b).

Пример A3

Получение промежуточного соединения 6

В раствор трет-бутил-8-амино-2-азаспиро[4.5]декан-2-карбоксилата (300 мг, 1,18 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли бензальдегид (125 мг, 1,18 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч Затем в смесь добавляли NaBH₃CN (148 мг, 2,36 ммоль) и ее перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали, разбавляли с помощью EtOAc и H₂O, разделяли и дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные экстракты концентрировали in vacuo с получением промежуточного соединения 6 (360 мг, выход 88,6%), которое применяли как таковое на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 7

В раствор промежуточного соединения 6 (360 мг, 1,05 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли конц. HCl (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь концентрировали, разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью H₂O, экстракты объединяли и концентрировали с получением промежуточного соединения 7 в виде соли HCl (216 мг), которую применяли как таковую на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение, приведенное в таблице ниже, получали с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 7, начиная с соответствующих исходных веществ.

Номер промежуточного соединения Структура Промежуточное соединение 8

Пример A4

Получение промежуточного соединения 9

В раствор трет-бутил-2-формил-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (200 мг, 0,836 ммоль) и анилина (78 мг, 0,836 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли CH₃COOH (5 мг) и NaBH₃CN (158 мг, 2,51 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли раствором NH₄Cl, экстрагировали с помощью EA, промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (PE/EA=10/1) с получением промежуточного соединения 9 (230 мг, выход 76%).

Получение промежуточного соединения 10

В раствор промежуточного соединения 9 (230 мг, 0,727 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 10 в виде соли TFA (157 мг, неочищенное вещество), которую применяли как таковую на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточные соединения, приведенные в таблице ниже, получали с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 10, начиная с соответствующих исходных веществ. Для промежуточных соединений 11-12-13 применяли HCl для удаления защитной Boc-группы. Исходные вещества для промежуточных соединений 11, 12 и 13 получали с помощью протокола реакции, аналогичного применяемому для промежуточного соединения 9.

Промежуточное соединение 11 Промежуточное соединение 12 Промежуточное соединение 13

Пример A5

Получение промежуточного соединения 14

В раствор трет-бутил-7-амино-2-азаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (50,0 мг, 0,208 ммоль) и TEA (63,0 мг, 0,624 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли бензолсульфонилхлорид (48,0 мг, 0,271 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 5 ч в реакционную смесь добавляли воду (20 мл) и ее экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения 14 (60 мг), которое применяли как таковое на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 15

В раствор неочищенного промежуточного соединения 14 (60 мг) в MeOH (5 мл) добавляли конц. HCl (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 15 (35 мг), которое применяли как таковое на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A6

Получение промежуточного соединения 17

Перемешивали смесь 2,4-дихлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина и трет-бутил-6-азаспиро[3.4]октан-2-илкарбамата гидрохлорида (2,63 г, 10 ммоль) и DIPEA (3,87 г, 30 ммоль) в изопропаноле (30 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=1/1) с получением промежуточного соединения 17 (4,7 г, выход 100%) в виде светло-оранжевого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 18

В смесь промежуточного соединения 17 (954 мг, 2,0 ммоль), Pd(OAc)₂ (56,0 мг, 0,20 ммоль), BINAP (150 мг, 0,24 ммоль) и Cs₂CO₃ (978 мг, 3,0 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли MeOH (384 мг, 12 ммоль). После перемешивания при 110°C в течение ночи в атмосфере Ar смесь разбавляли с помощью H₂O (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (40 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=3/1) с получением промежуточного соединения 18 (810 мг, выход 86%) в виде желтого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 19

Добавляли TFA (2 мл) в смесь промежуточного соединения 18 (трет-бутил-(6-(2-метокси-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-2-ил)карбамата) (400 мг, 0,88 ммоль) в DCM (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью ионообменной смолы Amberlyst A-21 в MeOH (5 мл) в течение 10 минут, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 19 (300 мг, выход 96%) в виде белого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 20

Перемешивали раствор промежуточного соединения 17 (трет-бутил-(6-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-2-ил)карбамата) (200 мг, 0,419 ммоль) в HCl/MeOH (4 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали с помощью ионообменной смолы (Amberlyst A-21) с получением промежуточного соединения 20 (150 мг), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 21

В раствор промежуточного соединения 20 (6-(2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-2-амина) (169 мг, 0,448 ммоль), бензальдегида (95 мг, 0,895 ммоль) и тетраизопропанолата титана (127 мг, 0,448 ммоль) в DCE (5 мл) добавляли порциями NaBH(OAc)₃ (285 мг, 1,34 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь гасили водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали с помощью DCM (20 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EtOAc=3:1~1:1) с получением промежуточного соединения 21 (250 мг) в виде белого твердого вещества.

Пример A7

Получение промежуточного соединения 22

В раствор 4-амино-N-метилбензамида (150 мг, 1,00 ммоль) в MeOH (4 мл) добавляли трет-бутил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (292 мг, 1,3 ммоль) и декаборан (42,7 мг, 0,35 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 22 (350 мг, неочищенное вещество, выход 95%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 23

В раствор промежуточного соединения 22 (трет-бутил-2-((4-(метилкарбамоил)фенил)амино)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата) (350 мг, неочищенное вещество) в DCM (10 мл) добавляли TFA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 23 (250 мг, неочищенная соль TFA, выход 98%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 24

В смесь 2,4-дихлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидина (300 мг, 1,04 ммоль) и промежуточного соединения 23 (250 мг, неочищенное вещество) в ⁱPrOH (5 мл) добавляли DIPEA (404 мг, 3,12 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. TLC (DCM: MeOH=20:1) с получением промежуточного соединения 24 (200 мг, выход 39% за 3 стадии).

Пример A8

Получение промежуточного соединения 25

В раствор метил-4-амино-3-фтор-N-метилбензамида (200 мг, 1,19 ммоль) и трет-бутил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (268 мг, 1,19 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли декаборан (44 мг, 0,357 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE/EA=5/1) с получением промежуточного соединения 25 (400 мг, выход 89%) в виде белого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 26

В раствор промежуточного соединения 25 (трет-бутил-2-((2-фтор-4-(метилкарбамоил)фенил)амино)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата) (400 мг, 1,06 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TFA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь регулировали до pH>7 с помощью NaHCO₃ и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл × 2) и высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE:EA=10:1) с получением промежуточного соединения 26 (200 мг, выход 68%) в виде масла.

Пример A9

Получение промежуточного соединения 27

В раствор 4-амино-3-хлор-N-метилбензамида (485 мг, 2,635 ммоль) и трет-бутил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (592 мг, 2,635 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли декаборан (112 мг, 0,922 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения 27 в виде желтого масла.

Получение промежуточного соединения 28

В раствор промежуточного соединения 27 (трет-бутил-2-((2-хлор-4-(метилкарбамоил)фенил)амино)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата) (350 мг, 0,890 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляли TFA (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 28 (260 мг, неочищенное вещество), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A10

Получение промежуточного соединения 29

В раствор трет-бутил-2-амино-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (200 мг, 0,88 ммоль) и метил-6-фторникотината (178 мг, 1,15 ммоль) в i-PrOH (2 мл) добавляли DIPEA (342 мг, 2,65 ммоль). После перемешивания при 100°C в течение 12 ч смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. TLC (DCM: MeOH=30:1) с получением промежуточного соединения 29 (220 мг, выход 69%).

Получение промежуточного соединения 30

В раствор промежуточного соединения 29 (трет-бутил-2-((5-(метоксикарбонил)пиридин-2-ил)амино)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата) (200 мг, 0,55 ммоль) в THF (4 мл) добавляли водн. раствор NaOH (2 н., 2 мл). После перемешивания при 80°C в течение 2 ч полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, регулировали до pH~4 с помощью 1 н. HCl и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 30 (150 мг, выход 78%).

Получение промежуточного соединения 31

Перемешивали раствор промежуточного соединения 30 (6-((6-(трет-бутоксикарбонил)-6-азаспиро[3.4]октан-2-ил)амино)никотиновой кислоты) (100 мг, 0,288 ммоль), CH₃NH₂^.HCl (29 мг, 0,432 ммоль), HOBT (78 мг, 0,576 ммоль), EDCI (110 мг, 0,576 ммоль) и DIPEA (111 мг, 0,864 ммоль) в DCM (5 мл) при комнатной температуре в течение 12 ч Смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью преп. TLC (DCM: MeOH=20:1) с получением промежуточного соединения 31 (100 мг, выход 97%).

Получение промежуточного соединения 32

Раствор промежуточного соединения 31 (трет-бутил-2-((5-(метилкарбамоил)пиридин-2-ил)амино)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата) (100 мг, 0,277 ммоль) и TFA (2 мл) в DCM (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 32 (100 мг, неочищенная соль TFA), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A11

Получение промежуточного соединения 33

В раствор трет-бутил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (2,00 г, 8,89 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли 4-аминобензойную кислоту (1,20 г, 8,89 ммоль) и декаборан (380 мг, 3,11 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 33 (3,10 г, выход 100%) в виде бесцветного масла, которое применяли на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 34

В раствор промежуточного соединения 33 (4-((6-(трет-бутоксикарбонил)-6-азаспиро[3.4]октан-2-ил)амино)бензойной кислоты) (3,10 г, 8,89 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TFA (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 34 (2,20 г, соль TFA) в виде коричневого масла, которое применяли на следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 35

В раствор промежуточного соединения 34 (соли TFA и (4-((6-азаспиро[3.4]октан-2-ил)амино)бензойной кислоты) (2,20 г, 8,89 ммоль) в i-PrOH (20 мл) добавляли по каплям 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин (2,20 г, 8,89 ммоль) и DIPEA (5,70 г, 44,45 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое масло разбавляли в водном растворе NH₄Cl при перемешивании в течение ночи. Суспензию фильтровали и высушивали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, с элюированием смесью DCM/MeOH (от 30/1 до 20/1), с получением промежуточного соединения 35 (2,30 г, выход 56%) в виде желтого твердого вещества.

Пример A12

Получение промежуточного соединения 36

В раствор 4-амино-2-(2-(диметиламино)этокси)бензойной кислоты (450 мг, неочищенное вещество) в MeOH (5 мл) добавляли трет-бутил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (398 мг, 1,77 ммоль) и декаборан (75,58 мг, 0,62 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч смесь концентрировали, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 36 (800 мг, неочищенное вещество) в виде желтого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 37

В раствор промежуточного соединения 36 (4-((6-(трет-бутоксикарбонил)-6-азаспиро[3.4]октан-2-ил)амино)-2-(2-(диметиламино)этокси)бензойной кислоты) (800 мг, неочищенное вещество) в MeOH (5 мл) добавляли HCl/диоксан (10 мл, 4 М). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 37 (700 мг, неочищенная соль HCl) в виде желтого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 38

В раствор промежуточного соединения 37 (соли HCl и 4-(6-азаспиро[3.4]октан-2-иламино)-2-(2-(диметиламино)этокси)бензойной кислоты) (700 мг, неочищенное вещество) в ⁱPrOH (10 мл) добавляли 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин (480 мг, 1,89 ммоль) и DIEA (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов полученную смесь разбавляли с помощью EA (30 мл), промывали солевым раствором (15 мл × 2), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью преп. TLC (DCM: MeOH=10:1) с получением промежуточного соединения 38 (250 мг, выход 23% за 4 стадии) в виде белого твердого вещества.

Пример A13

Получение промежуточного соединения 39

Перемешивали смесь 4-амино-2-бромбензонитрила (440 мг, 2,2 ммоль), трет-бутил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (495 мг, 2,2 ммоль) и декаборана (43 мг, 0,35 ммоль) в MeOH (20 мл) при 50°C в течение ночи в атмосфере Ar. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=3/1) с получением промежуточного соединения 39 (406 мг, выход 45%) в виде белого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 40

Перемешивали смесь промежуточного соединения 39 (трет-бутил-2-((3-бром-4-цианофенил)амино)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата) (406 мг, 1,0 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (335 мг, 1,5 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (73 мг, 0,1 ммоль) и Cs₂CO₃ (489 мг, 1,5 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и H₂O (4 мл) при 110°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=20/1) с получением промежуточного соединения 40 (380 мг, выход 90%) в виде коричневого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 41

Перемешивали смесь промежуточного соединения 40, представляющего собой трет-бутил-2-((4-циано-3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)амино)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (380 мг, 0,9 ммоль), и Pd/C (380 мг) в MeOH (20 мл) при 50°C в течение 4 ч в атмосфере H₂. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением промежуточного соединения 41 (340 мг, неочищенное вещество) в виде оранжевого масла.

Получение промежуточного соединения 42

Перемешивали смесь промежуточного соединения 41 (трет-бутил-2-((4-циано-3-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил)амино)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата) (340 мг, неочищенное вещество) и TFA (2 мл) в DCM (2 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч Смесь концентрировали под давлением с получением промежуточного соединения 42 (280 мг, соль TFA) в виде оранжевого масла, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A14

Получение промежуточного соединения 43

В раствор 2-гидрокси-4-нитробензонитрила (500 мг, 3,05 ммоль) в 50 мл CH₃CN добавляли K₂CO₃ (1,30 г, 9,15 ммоль) и 4-бром-1-метилпиперидин (2,20 г, 12,2 ммоль). После перемешивания при 80°C в течение ночи реакционную смесь концентрировали и остаток фильтровали через слой силикагеля (DCM/MeOH=15:1). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 43 (400 мг; неочищенное вещество), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 44

В раствор промежуточного соединения 43 (2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)-4-нитробензонитрила) (400 мг, неочищенное вещество) в MeOH (3 мл) добавляли Pd/C (40 мг). После перемешивания при 50°C в течение 2 ч в атмосфере H₂ реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали с помощью MeOH. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 44 (500 мг, выход 70% за 2 стадии), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 45

В раствор промежуточного соединения 44 (4-амино-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)бензонитрила) (500 мг, неочищенное вещество, чистота примерно 90%) в MeOH (10 мл) добавляли трет-бутил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (300 мг, 1,33 ммоль) и декаборан (56 мг, 0,46 ммоль). После перемешивания при 50°C в течение ночи смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=10/1) с получением промежуточного соединения 45 (500 мг).

Получение промежуточного соединения 46

В раствор промежуточного соединения 45 (трет-бутил-2-((4-циано-3-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)фенил)амино)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата) (500 мг, неочищенное вещество) в DCM (10 мл) добавляли TFA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 46 (500 мг, неочищенная соль TFA) в виде масла.

Пример A15

Получение промежуточного соединения 47

Перемешивали смесь трет-бутил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (№ по CAS: 203661-71-6) (675 мг, 3,0 ммоль), 4-амино-2-фторбензонитрила (408 мг, 3,0 ммоль) и декаборана (128 мг, 1,05 ммоль) в MeOH (10 мл) при 50°C в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=3/1) с получением промежуточного соединения 47 (500 мг, выход 48%) в виде белого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 48

Перемешивали смесь промежуточного соединения 47 (трет-бутил-2-((4-циано-3-фторфенил)амино)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата) (345 мг, 1,0 ммоль), 1-метилпиперидин-4-амина (570 мг, 5,0 ммоль) и K₂CO₃ (690 мг, 5,0 ммоль) в DMF (5 мл) при 120°C в течение 12 ч в закрытой пробирке в атмосфере Ar. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=10/1) с получением промежуточного соединения 48 (50 мг, выход 11%) в виде желтого масла.

Получение промежуточного соединения 49

Перемешивали смесь промежуточного соединения 48 (трет-бутил-2-((4-циано-3-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)фенил)амино)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата) (50 мг, 0,11 ммоль) и TFA (2 мл) в DCM (0,5 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 49 (60 мг, соль TFA), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A16

Получение промежуточного соединения 50

В раствор 3-фтор-4-нитробензонитрила (3,00 г, 18,1 ммоль) и ACN (40 мл) добавляли TEA (10,0 мл, 72,2 ммоль) и гидрохлорид глицинамида (2,00 г, 18,1 ммоль). После перемешивания при 80°C в течение 4 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и смесь фильтровали с получением желтого твердого вещества, которое промывали водой (10 мл × 3). Желтое твердое вещество концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного промежуточного соединения 50 (4,30 г, выход 92%) в виде желтого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 51

В раствор промежуточного соединения 50 (2-((4-циано-2-нитрофенил)амино)ацетамида) (3,00 г, 11,6 ммоль), DMF (124 мл) и воды (50 мл) добавляли FeCl₃ (1,77 г, 10,9 ммоль) и цинк (17,8 г, 272 ммоль). После перемешивания при 50°C в течение 4 ч реакционную смесь фильтровали и фильтрат разбавляли с помощью EtOAc (1000 мл). Органический слой промывали водой (400 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 51 (3,00 г, выход 82%) в виде желтого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 52

Перемешивали раствор промежуточного соединения 51 (2-((2-амино-4-цианофенил)амино)ацетамида) (1,50 г, 4,73 ммоль), CDI (3,83 г, 23,6 ммоль) и DMF (15 мл) при 20°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (60 мл × 3). Объединенные органические фазы концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью преп. HPLC (Gilson 281, колонка Xtimate C18 150 × 25 мм × 5 мкм (элюент: от 8% до 38% (об./об.) вода (0,225% FA)-ACN)). Чистые фракции собирали и выпаривали при пониженном давлении с получением остатка, который лиофилизировали до сухого состояния с получением промежуточного соединения 52 (400 мг, выход 35%) в виде белого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 53

Перемешивали смесь промежуточного соединения 52 (2-(5-циано-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)ацетамида) (200 мг, 0,833 ммоль), Ni Ренея (100 мг), аммиака (2,6 мл, 7 М в MeOH) и MeOH (30 мл) при 25°C в течение 12 ч в атмосфере H₂ (40-50 фунтов/кв. дюйм). Смесь фильтровали через Celite® и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 53 (200 мг, выход 93%) в виде коричневого твердого вещества.

Пример A17

Получение промежуточного соединения 54

В раствор соединения 53 (2-(2-оксо-5-(((2-(6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-азаспиро[3.4]октан-6-ил)амино)метил)-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)ацетамида) (70,0 мг, 0,128 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли Et₃N (39,0 мг, 0,385 ммоль) и (Boc)₂O (56,0 мг, 0,257 ммоль) при 0°C. Затем смесь нагревали и перемешивали при 50°C в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 54 (70 мг, неочищенное вещество), которое применяли на следующей стадии без очистки.

Получение промежуточного соединения 55

В раствор промежуточного соединения 54 (трет-бутил-((1-(2-амино-2-оксоэтил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)метил)-(2-(6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-азаспиро[3.4]октан-6-ил)карбамата) (70,0 мг, неочищенное вещество) в DCM (1,5 мл) добавляли Et₃N (33,0 мг, 0,325 ммоль) при 0°C. Затем в раствор добавляли по каплям раствор TFAA (46,0 мг, 0,217 ммоль) в DCM (0,5 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 10°C в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 55 (60 мг, неочищенное вещество) в виде белого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A19

Получение промежуточного соединения 58

В раствор промежуточного соединения 5 (6-(6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-2-она) (1000 мг, 2,93 ммоль), трет-бутил-4-аминобензоата (750 мг, 3,88 ммоль), цианоборогидрида натрия (365 мг, 5,81 ммоль) и MeOH (28,0 мл) добавляли раствор уксусной кислоты (365 мг, 6,08 ммоль) в MeOH (2,0 мл). После перемешивания при 40°C в течение 14 ч смесь концентрировали при пониженном давлении, затем разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением неочищенного остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (PE:EA от 100:0 до 50:50) с получением промежуточного соединения 58 (680 мг, выход 43%) в виде оранжевого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 59 (соли TFA и промежуточного соединения 35)

Перемешивали раствор промежуточного соединения 58 (трет-бутил-4-((6-(6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-2-ил)амино)бензоата) (100 мг, 0,193 ммоль), TFA (1 мл) и CH₂Cl₂ (1 мл) при 20°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного промежуточного соединения 59 (180 мг, выход 97%) в виде желтого твердого вещества.

Пример A20

Получение промежуточных соединений 60, 61 и 62

Промежуточное соединение 60, промежуточное соединение 61 и промежуточное соединение 62 получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 17, промежуточного соединения 18 и промежуточного соединения 20 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A21

Получение промежуточных соединений 63, 64 и 65

Промежуточное соединение 63, промежуточное соединение 64 и промежуточное соединение 65 получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 79, промежуточного соединения 80 и промежуточного соединения 17 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A23

Получение промежуточного соединения 66

В перемешиваемый раствор метил-3-фтор-4-нитробензоата (№ по CAS: 185629-31-6) (3,00 г, 15,1 ммоль) в DMF (30 мл) при комнатной температуре добавляли гидрохлорид метиламина (1,20 г, 18,1 ммоль) и K₂CO₃ (2,70 г, 19,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (200 мл), промывали водн. раствором HCl (1 М) (100 мл), солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 66 (3,20 г, неочищенное вещество), которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 67

В раствор промежуточного соединения 66 (3,20 г, примерно 15,2 ммоль) в MeOH (32 мл) добавляли 10% Pd/C (320 мг). После перемешивания в атмосфере H₂ при комнатной температуре в течение ночи смесь фильтровали через слой SiO₂ и осадок на фильтре промывали с помощью MeOH. Объединенный фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 67 (2,70 г, неочищенное вещество), которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 68

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 67 (2,70 г, примерно 15,0 ммоль) в THF (65 мл) при комнатной температуре добавляли CDI (3,60 г, 22,5 ммоль). После перемешивания при 70°C в течение ночи охлажденную реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью THF и петролейного эфира. Осадок на фильтре высушивали в вакууме с получением промежуточного соединения 68 (1,80 г, неочищенное вещество), которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 69

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 68 (1,80 г, примерно 8,74 ммоль) в сухом THF (180 мл) в атмосфере Ar при -78°C добавляли по каплям DIBAL-H (1,5 М в толуоле) (35 мл, 52,5 ммоль). После добавления обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и ее перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и гасили по каплям с помощью MeOH. После перемешивания при комнатной температуре в течение еще 15 минут смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью MeOH. Объединенный фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл × 2), промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 69 (1,10 г, неочищенное вещество), которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 70

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 69 (1,10 г, примерно 6,18 ммоль) в сухом THF (110 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (5,20 г, 12,4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт промывали с помощью EtOAc (50 мл × 3), фильтровали и высушивали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 70 (400 мг, выход примерно 37%) в виде коричневого твердого вещества.

Пример A24

Получение промежуточного соединения 71

В раствор промежуточного соединения 60 (600 мг, 1,26 ммоль) в DME (15 мл) в атмосфере Ar при комнатной температуре добавляли триметилбороксин (№ по CAS: 823-96-1) (1,26 г, 5,03 ммоль), K₂CO₃ (522 мг, 0,38 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (93 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ar при 100°C в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой (60 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (60 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали водой (60 мл × 3), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, с элюированием смесью PE/EA (2/1, об./об.), с получением промежуточного соединения 71 (390 мг, выход 68%).

Получение промежуточного соединения 72

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 71 (390 мг, 0,86 ммоль) в MeOH (4 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (4 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток обрабатывали ионообменной смолой с получением указанного в заголовке соединения, представляющего собой промежуточное соединение 72 (304 мг, выход 100%), которое применяли непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A25

Получение промежуточного соединения 73

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 60 (500 мг, 1,05 ммоль) в DCM (9 мл) при 0°C медленно добавляли TFA (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали. Соль TFA и необходимого промежуточного соединения обрабатывали ионообменной смолой с получением промежуточного соединения 73 в виде желтого твердого вещества (400 мг, неочищенное вещество), которое применяли для следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 74

В перемешиваемую смесь промежуточного соединения 73 (400 мг, 1,05 ммоль), 3-(1H-пиразол-3-ил)бензальдегида (№ по CAS: 179057-26-2) (235 мг, 1,36 ммоль) и Ti(i-PrO)₄ (300 мг, 1,05 ммоль) в DCE (10 мл) при 0°C добавляли порциями NaBH(OAc)₃ (668 мг, 3,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь гасили с помощью NaHCO₃ и полученное вещество экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, с элюированием смесью DCM/MeOH (от 50:1 до 30:1, об./об.), с получением промежуточного соединения 74 (380 мг, выход: 68%) в виде белого твердого вещества.

Пример A26

Получение промежуточного соединения 75

Перемешивали раствор промежуточного соединения 60 (700 мг, 1,47 ммоль) в метанамине (2 М в THF) (10 мл) в автоклаве при 100°C в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного необходимого промежуточного соединения 75 (800 мг), которое применяли для следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 76

Перемешивали раствор промежуточного соединения 75 (800 мг, неочищенный продукт, примерно 1,70 ммоль) в HCl/MeOH (12 мл) при комнатной температуре в течение 10 ч Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный продукт обрабатывали ионообменной смолой с получением необходимого промежуточного соединения 76 в виде желтого твердого вещества (700 мг, неочищенный продукт), которое применяли для следующей стадии непосредственно без дополнительной очистки.

Пример A27

Получение промежуточного соединения 77

В перемешиваемую смесь 1-фенилциклопропан-1-амина (№ по CAS: 41049-53-0) (400 мг, 3 ммоль) и трет-бутил-6-оксо-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (№ по CAS: 1363382-39-1) (1,0 г, 4,5 ммоль) в THF (10 мл) при комнатной температуре добавляли AcOH (180 мг, 3 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч добавляли порциями NaBH(OAc)₃ (1,91 г, 9,01 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью H₂O (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: PE/EA=3/1, об./об.) с получением промежуточного соединения 77 (240 мг, выход 23%) в виде желтой смолы.

Получение промежуточного соединения 78

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 77 (240 мг, 0,7 ммоль) в EtOAc (3 мл) при 0°C добавляли HCl (4 М в 1,4-диоксане) (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 78 (330 мг, неочищенная соль HCl) в виде желтой смолы, которую применяли непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A28

Получение промежуточного соединения 79

В перемешиваемый раствор трет-бутил-6-оксо-2-азаспиро[3.4]октан-2-карбоксилата (№ по CAS: 1363382-39-1) (225 мг, 1,0 ммоль) и 2-(3-аминофенил)ацетонитрила (№ по CAS: 4623-24-9) (136 мг, 1,03 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли декаборан (№ по CAS: 17702-41-9) (43 мг, 0,35 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: PE/EtOAc=3/1, об./об.) с получением промежуточного соединения 79 (340 мг, выход 99%) в виде белого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 80

В раствор промежуточного соединения 79 (340 мг, 1,0 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 80 (300 мг, неочищенная соль TFA), которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A30

Получение промежуточного соединения 81

В перемешиваемую суспензию 2-(3-аминофенил)ацетонитрила (№ по CAS: 4623-24-9) (300 мг, 2,28 ммоль) в 20 вес. % водн. растворе HCl (3 мл), охлажденную с помощью ледяной бани, добавляли по каплям раствор NaNO₂ (156 мг, 2,28 ммоль) в H₂O (3 мл). Смесь перемешивали при охлаждении на ледяной бане в течение 2 ч с получением раствора соли диазония.

Перемешиваемый раствор AcOH (9 мл) и H₂O (2 мл), охлажденный с помощью ледяной бани, барботировали с помощью SO₂ (1,16 г, 18,2 ммоль). В полученный перемешиваемый раствор медленно добавляли CuCl (57 мг, 0,57 ммоль) и раствор соли диазония. Реакционную смесь перемешивали и охлаждали с помощью ледяной бани в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение еще 1 ч Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью DCM (100 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водн. раствором NaHCO₃, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 81 (70 мг, выход 14%), которое применяли непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 82

В перемешиваемый раствор трет-бутил-7-амино-2-азаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (№ по CAS: 1341037-08-8) (75 мг, 0,32 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли промежуточное соединение 81 (70 мг, 0,32 ммоль) и Et₃N (65 мг, 0,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 82 (130 мг, неочищенное вещество), которое применяли непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 83

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 82 (130 мг, неочищенный продукт, примерно 0,31 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли TFA (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 83 (150 мг, неочищенная соль TFA) в виде коричневого масла, которое применяли непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A31

Получение промежуточных соединений 84 и 85

Промежуточное соединение 84 и промежуточное соединение 85 (соль HCl) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 82 и промежуточного соединения 83 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ. Для получения промежуточного соединения 85 в качестве кислоты применяли HCl вместо TFA.

Пример A32

Получение промежуточного соединения 86

В перемешиваемый раствор трет-бутил-7-амино-2-азаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (№ по CAS: 1341037-08-8) (50 мг, 0,21 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли 4-(цианометил)бензойную кислоту (№ по CAS: 50685-26-2) (34 мг, 0,21 ммоль), HATU (119 мг, 0,31 ммоль) и DIPEA (54 мг, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл × 3), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 86 (70 мг, выход 86%), которое применяли непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 87

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 86 (70 мг, 0,183 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли TFA (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 87 (90 мг, неочищенная соль TFA) в виде коричневого масла, которое применяли непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A33

Получение промежуточных соединений 88 и 89

Промежуточное соединение 88 и промежуточное соединение 89 (соль TFA) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 86 и промежуточного соединения 87 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A34

Получение промежуточного соединения 90

В перемешиваемый раствор трет-бутил-7-амино-2-азаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (№ по CAS: 1341037-08-8) (50 мг, 0,21 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли бензоилхлорид (44 мг, 0,31 ммоль) и Et₃N (42 мг, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 90 (70 мг, неочищенный продукт, выход 100%) в виде коричневого масла, которое применяли непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 91

Промежуточное соединение 91 (соль TFA) получали с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 87, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A35

Получение промежуточного соединения 92

В перемешиваемый раствор трет-бутил-7-оксо-2-азаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (№ по CAS: 1319716-42-1) (60 мг, 0,251 ммоль) и 2-(4-амино-2-фторфенил)ацетонитрила (№ по CAS: 180146-78-5) (38 мг, 0,251 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли AcOH (одну каплю). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли NaBH₃CN (32 мг, 0,502 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, с элюированием смесью PE/EA (4/1, об./об.), с получением промежуточного соединения 92 (56 мг, 60%) в виде желтого масла.

Получение промежуточного соединения 93

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 92 (56 мг, 0,150 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли смесь HCl/1,4-диоксан (4 М) (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 93 (40 мг, неочищенная соль HCl), которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A36

Получение промежуточных соединений 94, 95, 96, 97, 98 и 99

Промежуточные соединения 94, 95, 96, 97, 98 и 99 получали из их соответствующих исходных веществ за 2 стадии с применением протоколов реакций, аналогичных описанным для получения промежуточного соединения 93 (с помощью промежуточного соединения 92), начиная с трет-бутил-7-оксо-2-азаспиро[4.4]нонан-2-карбоксилата (№ по CAS: 1319716-42-1) и соответствующих аминов.

Номер промежуточного соединения (исходные вещества) Применяемый способ Структура промежуточного соединения промежуточное соединение 94 (из 2-(4-аминофенил)-2-метилпропаннитрила, № по CAS: 115279-57-7) Стадия 1: промежуточное соединение 92 Стадия 2: промежуточное соединение 93 промежуточное соединение 95 (из 1-(4-аминофенил)циклопропан-1-карбонитрила, № по CAS: 108858-86-2) Стадия 1: промежуточное соединение 92 Стадия 2: промежуточное соединение 93 промежуточное соединение 96 (из 3-аминобензонитрила, № по CAS: 2237-30-1) Стадия 1: промежуточное соединение 92 Стадия 2: промежуточное соединение 93 промежуточное соединение 97 (из 4-амино-N-метилбензамида, № по CAS: 6274-22-2) Стадия 1: промежуточное соединение 92 Стадия 2: промежуточное соединение 93 промежуточное соединение 97a Стадия 1: промежуточное соединение 92 Стадия 2: промежуточное соединение 93 (в качестве кислоты применяли TFA) промежуточное соединение 98 (из 4-(1H-пиразол-3-ил)анилина, № по CAS: 89260-45-7) Стадия 1: промежуточное соединение 92 Стадия 2: промежуточное соединение 93 промежуточное соединение 98a Стадия 1: промежуточное соединение 92 Стадия 2: промежуточное соединение 93 (в качестве кислоты применяли TFA) промежуточное соединение 99 (из 2-(4-аминофенил)ацетонитрила, № по CAS: 3544-25-0) Стадия 1: промежуточное соединение 92 Стадия 2: промежуточное соединение 93 с применением TFA для удаления защитной Boc-группы

Пример A37

Получение промежуточного соединения 100

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 35 (200 мг, 0,43 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли трет-бутил-4-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат (№ по CAS: 144222-22-0) (92 мг, 0,43 ммоль), HATU (196 мг, 0,52 ммоль) и DIPEA (168 мг, 1,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл × 3), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, с элюированием смесью DCM/MeOH (20/1, об./об.), с получением промежуточного соединения 100 (238 мг, выход 84%).

Получение промежуточного соединения 101

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 100 (238 мг, 0,36 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 101 (218 мг, неочищенная соль TFA, выход 100%) в виде коричневого масла, которое применяли непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A38

Получение промежуточного соединения 102

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 35 (300 мг, 0,65 ммоль) в DMF (10 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (247 мг, 0,65 ммоль) и DIPEA (251 мг, 1,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут и добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (№ по CAS: 57260-71-6) (145 мг, 0,78 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выливали в H₂O (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали с помощью H₂O, солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением промежуточного соединения 102 (279 мг, выход 68%) в виде желтого масла.

Пример A39

Получение промежуточного соединения 103

В перемешиваемую суспензию трет-бутил-4-(2-аминоэтил)пиперазин-1-карбоксилата (№ по CAS: 192130-34-0) (297 мг, 1,68 ммоль) и промежуточного соединения 35 (600 мг, 1,29 ммоль) в DMF (4 мл) при комнатной температуре добавляли HOBT (350 мг, 2,59 ммоль), EDCI (498 мг, 2,59 ммоль) и DIPEA (502 мг, 3,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью насыщенного водного раствора NH₄Cl (50 мл), при этом осаждалось твердое вещество. Полученную смесь фильтровали. Осадок на фильтре собирали и высушивали с получением промежуточного соединения 103 (600 мг, выход 68%).

Получение промежуточного соединения 104

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 103 (600 мг, 0,89 ммоль) в MeOH (12 мл) добавляли HCl/1,4-диоксан (4 М) (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 104 (600 мг, неочищенная соль HCl), которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A40

Получение промежуточных соединений 105 и 106

Промежуточное соединение 105 и промежуточное соединение 106 (соль HCl) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 100 и промежуточного соединения 104 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A41

Получение промежуточных соединений 107 и 108

Промежуточное соединение 107 и промежуточное соединение 108 (соль HCl) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 100 и промежуточного соединения 104 соответственно, с применением смеси HCl/MeOH (3 М) вместо смеси HCl/1,4-диоксан (4 М) для удаления защитной Boc-группы, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A42

Получение промежуточных соединений 109 и 110

Получение промежуточного соединения 109

Перемешивали раствор 3-(N-Boc-аминометил)азетидина (№ по CAS: 91188-15-7) (300 мг, 1,612 ммоль), метансульфонилхлорида (202 мг, 1,774 ммоль) и Et₃N (488 мг, 4,836 ммоль) в DCM (10 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью CH₂Cl₂/MeOH (20/1, об./об.) с получением промежуточного соединения 109 (357 мг, выход 84%) в виде желтого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 110

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 109 (357 мг, 1,352 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TFA (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали с получением промежуточного соединения 110 (220 мг, неочищенная соль TFA), которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A43

Получение промежуточных соединений 111 и 112

Получение промежуточного соединения 111

В перемешиваемый раствор трет-бутил-2-формил-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (№ по CAS: 203662-55-9) (150 мг, 0,627 ммоль) и диметиламина (2 М в MeOH) (0,63 мл, 1,26 ммоль) в MeOH (4 мл) при комнатной температуре добавляли NaBH₃CN (118 мг, 1,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения 111 (120 мг), которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 112

В перемешиваемый раствор неочищенного промежуточного соединения 111 (120 мг, примерно 0,627 ммоль) в MeOH (5 мл) при комнатной температуре добавляли конц. HCl (12 М, 3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния с получением промежуточного соединения 112 (100 мг, неочищенная соль HCl), которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A44

Получение промежуточных соединений 113 и 114

Получение промежуточного соединения 113

В перемешиваемый раствор N,1-диметил-1H-пиразол-4-амина (№ по CAS: 948572-94-9) (50 мг, 0,450 ммоль) в MeOH (1 мл) при комнатной температуре добавляли трет-бутил-2-формил-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (№ по CAS: 203662-55-9) (162 мг, 0,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли NaBH₃CN (57 мг, 0,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл × 3), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения 113 (150 мг), которое применяли непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 114

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 113 (150 мг, неочищенный продукт, примерно 0,450 ммоль) в MeOH (2 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 114 (160 мг, неочищенная соль TFA) в виде коричневого масла, которое применяли непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A45

Получение промежуточных соединений 115 и 116

Получение промежуточного соединения 115

В перемешиваемый раствор трет-бутил-2-формил-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (№ по CAS: 203662-55-9) (120 мг, 0,501 ммоль) в MeOH (3,0 мл) при комнатной температуре добавляли 5-амино-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-он (№ по CAS: 95-23-8) (85 мг, 1,0 ммоль) и декаборан (11 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (20 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали in vacuo с получением неочищенного промежуточного соединения 115 (220 мг), которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 116

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 115 (220 мг, неочищенный продукт, примерно 0,501 ммоль) в MeOH (4,0 мл) добавляли смесь HCl/1,4-диоксан (4 М) (4,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали in vacuo с получением необходимого промежуточного соединения 116 (250 мг, неочищенная соль HCl), которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A46

Получение промежуточных соединений 117 и 118

Получение промежуточного соединения 117

В перемешиваемый раствор 2-(4-амино-2-фторфенил)ацетонитрила (№ по CAS: 180146-78-5) (220 мг, 1,47 ммоль) и трет-бутил-2-формил-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (№ по CAS: 203662-55-9) (330 мг, 1,46 ммоль) в MeOH (4 мл) при комнатной температуре добавляли декаборан (53 мг, 0,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью PE/EA (10/1, об./об.) с получением промежуточного соединения 117 (380 мг, выход 72%) в виде белого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 118

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 117 (380 мг, 1,06 ммоль) в DCM (2 мл) при комнатной температуре добавляли смесь HCl/1,4-диоксан (4 М) (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 118 (250 мг, неочищенная соль HCl, выход 91%) в виде белого твердого вещества.

Пример A47

Получение промежуточных соединений 119 и 120

Получение промежуточного соединения 119

В перемешиваемый раствор трет-бутил-2-формил-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (№ по CAS: 203662-55-9) (225 мг, 1,0 ммоль) и 2-(3-аминофенил)ацетонитрила (№ по CAS: 4623-24-9) (136 мг, 1,03 ммоль) в MeOH (10 мл) при комнатной температуре добавляли декаборан (43 мг, 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, с элюированием смесью PE/EtOAc (3/1, об./об.), с получением промежуточного соединения 119 (340 мг, выход 99%) в виде желтого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 120

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 119 (340 мг, 1,0 ммоль) в DCM (2 мл) при комнатной температуре добавляли TFA (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 120 (400 мг, неочищенная соль TFA), которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A48

Получение промежуточных соединений 121 и 122

Промежуточное соединение 121 и промежуточное соединение 122 получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 119 и промежуточного соединения 120 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ. Промежуточное соединение 122 получали в виде свободного основания (повышали основность реакционной смеси с помощью водного раствора NaHCO₃).

Пример A49

Получение промежуточных соединений 123 и 124

Промежуточное соединение 123 и промежуточное соединение 124 (соль TFA) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 119 и промежуточного соединения 120 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A50

Получение промежуточных соединений 125 и 126

Промежуточное соединение 125 и промежуточное соединение 126 (соль HCl) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 119 и промежуточного соединения 112 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A51

Получение промежуточных соединений 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133 и 134

Промежуточные соединения 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133 и 134 получали из их соответствующих исходных веществ за 2 стадии (восстановительное аминирование и затем удаление защитной группы) с применением протоколов реакций, аналогичных описанным для получения промежуточного соединения 120 или промежуточного соединения 116, начиная с соответствующих исходных веществ.

Номер промежуточного соединения (исходные вещества) Применяемый способ Структура промежуточного соединения промежуточное соединение 127 (из трет-бутил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, № по CAS: 203661-71-6, и 2-(4-амино-3-хлорфенил)ацетонитрила, № по CAS: 80199-02-6) Стадия 1: промежуточное соединение 119 Стадия 2: промежуточное соединение 120 промежуточное соединение 128 (из трет-бутил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, № по CAS: 203661-71-6, и 2-(4-амино-2-хлорфенил)ацетонитрила, № по CAS: 180150-18-9) Стадия 1: промежуточное соединение 119 Стадия 2: промежуточное соединение 116 промежуточное соединение 129 (из трет-бутил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, № по CAS: 203661-71-6, и 4-амино-N,3-диметилбензамида, № по CAS: 926263-13-0) Стадия 1: промежуточное соединение 119 Стадия 2: промежуточное соединение 116 промежуточное соединение 130 (из трет-бутил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, № по CAS: 203661-71-6, и 4-амино-2-хлор-N-метилбензамида, № по CAS: 926203-17-0) Стадия 1: промежуточное соединение 119 Стадия 2: промежуточное соединение 116 промежуточное соединение 131 (из трет-бутил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, № по CAS: 203661-71-6, и 3-метилбензо[d]изоксазол-6-амина, № по CAS: 157640-14-7) Стадия 1: промежуточное соединение 119 Стадия 2: промежуточное соединение 120 промежуточное соединение 132 (из трет-бутил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, № по CAS: 203661-71-6, и 1-метил-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-6-амина, № по CAS: 26861-23-4) Стадия 1: промежуточное соединение 119 Стадия 2: промежуточное соединение 120 промежуточное соединение 133 (из трет-бутил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, № по CAS: 203661-71-6, и 5-амино-N-метилпиколинамида, № по CAS: 941284-74-8) Стадия 1: промежуточное соединение 119 Стадия 2: промежуточное соединение 116 промежуточное соединение 134 (из трет-бутил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата, № по CAS: 203661-71-6, и 4-(морфолиносульфонил)анилина, № по CAS: 21626-70-0) Стадия 1: промежуточное соединение 119 Стадия 2: промежуточное соединение 120

Пример A52

Получение промежуточных соединений 135, 136, 137 и 138

Получение промежуточного соединения 135

В перемешиваемый раствор 5-нитро-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-она (№ по CAS: 93-84-5) (1,00 г, 5,58 ммоль), 2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этанола (CAS: 72388-13-7) (1,16 г, 5,58 ммоль) и Ph₃P (2,93 г, 11,16 ммоль) в THF (20 мл) в атмосфере Ar при 0°C добавляли DEAD (1,94 г, 11,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ar при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE/EA=5/1, об./об.) с получением неочищенного необходимого продукта (500 мг), который дополнительно очищали с помощью преп. HPLC (Waters 2767/Qda, колонка: SunFire 19 × 250 мм, 10 мкм, подвижная фаза A: 0,1% TFA/H₂O, B: ACN). Повышали основность полученных фракций с помощью NaHCO₃ (твердое вещество), их экстрагировали с помощью ErOAc (10 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (20 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением необходимого продукта (смесь двух изомеров, примерно 180 мг) в виде белого твердого вещества. Затем продукт разделяли с помощью SFC (SFC80, Waters; IA-H (2,5 × 25 см, 2,5 × 25 см, 10 мкм; A: сверхкритический CO₂, подвижная фаза B: MeOH/NH₃ (100/0,1); A:B=67/33; расход: 60 мл/мин ; температура колонки (T): 25°C; противодавление (BPR): 100 бар) с получением промежуточного соединения 135 (86 мг, выход 4%, пик 2) в виде белого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 136

В раствор промежуточного соединения 135 (86 мг, 0,233 ммоль) в MeOH (5 мл) при комнатной температуре добавляли 10% Pd/C (10 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H₂ при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением промежуточного соединения 136 (65 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Промежуточное соединение 137 и промежуточное соединение 138 (соль HCl) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 119 и промежуточного соединения 116 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A53

Получение промежуточных соединений 139, 140, 141 и 142

Получение промежуточного соединения 139

В перемешиваемый раствор трет-бутил-6-нитро-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-1-карбоксилата (№ по CAS: 438200-95-4) (630 мг, 2,26 ммоль), 2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)этанола (№ по CAS: 72388-13-7) (940 мг, 4,52 ммоль) и PPh₃ (11186 мг, 4,52 ммоль) в THF (30 мл) в атмосфере Ar при 0°C добавляли DEAD (984 мг, 5,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ar при 50°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью H₂O (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 × 50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE: EA=1:1, об./об.). Фракции концентрировали. Остаток растворяли в смеси PE/EA (3/1, об./об., 20 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, и в это время образовывался белый осадок. Смесь фильтровали и осадок на фильтре собирали с получением промежуточного соединения 139 (1,36 г, выход 59%) в виде белого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 140

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 139 (600 мг, 1,28 ммоль) в THF (10 мл) при комнатной температуре добавляли NH₄Cl (410 мг, 7,68 ммоль) и Zn (498 мг, 7,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE: EA=1:1) с получением промежуточного соединения 140 (230 мг, выход 40%) в виде белого твердого вещества.

Промежуточное соединение 141 и промежуточное соединение 142 (соль HCl) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 119 и промежуточного соединения 116 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A55

Получение промежуточных соединений 146, 147, 148 и 149

Получение промежуточного соединения 146

Перемешивали смесь 2-(бромметил)-4-нитробензонитрила (№ по CAS: 852203-01-1) (310 мг, 1,29 ммоль), морфолина (336 мг, 3,86 ммоль) и K₂CO₃ (532 мг, 3,86 ммоль) в CH₃CN (6 мл) в атмосфере Ar при 80°C в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, с элюированием смесью PE/EtOAc (от 10:1 до 5:1, об./об.), с получением промежуточного соединения 146 (300 мг, выход 94%) в виде желтого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 147

Суспензию промежуточного соединения 146 (300 мг, 1,21 ммоль) и 10% Pd/C (30 мг) в MeOH (10 мл) перемешивали в атмосфере H₂ при 30°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через Celite и фильтрат концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения 147 в виде белого твердого вещества (250 мг, выход: 95%), которое применяли для следующей стадии непосредственно.

Промежуточное соединение 148 и промежуточное соединение 149 (соль TFA) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 119 и промежуточного соединения 120 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A56

Получение промежуточных соединений 150, 151, 152 и 153

Промежуточное соединение 150, промежуточное соединение 151, промежуточное соединение 152 и промежуточное соединение 153 (соль TFA) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 146, промежуточного соединения 147, промежуточного соединения 119 и промежуточного соединения 120 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A57

Получение промежуточных соединений 154, 155 и 156

Получение промежуточного соединения 154

В перемешиваемый раствор 4-амино-2,3-дифторбензойной кислоты (№ по CAS: 194804-85-8) (500 мг, 2,89 ммоль) в DMF (10 мл) при комнатной температуре добавляли HOBt (585 мг, 4,34 ммоль), EDCI (832 мг, 4,34 ммоль), Et₃N (1,2 г, 11,56 ммоль) и гидрохлорид метиламина (MeNH₂·HCl) (390 мг, 5,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл × 3), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, с элюированием смесью DCM/MeOH (от 30/1 до 20/1, об./об.), с получением промежуточного соединения 154 (360 мг, выход 67%) в виде коричневого твердого вещества.

Промежуточное соединение 155 и промежуточное соединение 156 (соль TFA) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 119 и промежуточного соединения 120 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A58

Получение промежуточных соединений 157, 158 и 159

Получение промежуточного соединения 157

Перемешивали смесь 4-амино-3,5-дифторбензойной кислоты (№ по CAS: 500577-99-1) (500 мг, 2,89 ммоль), гидрохлорида метиламина (393 мг, 5,78 ммоль), HATU (1098 мг, 2,89 ммоль) и Et₃N (875 мг, 8,67 ммоль) в THF (10 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюировали с помощью PE/EtOAc (3/1, об./об.) с получением промежуточного соединения 157 (400 мг, 74%) в виде белого твердого вещества.

Промежуточное соединение 158 и промежуточное соединение 159 (соль HCl) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 119 и промежуточного соединения 116 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A59

Получение промежуточных соединений 160, 161, 162, 163, 164 и 165

Получение промежуточного соединения 160

В раствор метил-2-бром-4-нитробензоата (№ по CAS: 100959-22-6) (2,00 г, 7,69 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли H₂O (10 мл), Cs₂CO₃ (5,00 г, 15,38 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (№ по CAS: 454482-11-2) (2,60 г, 11,54 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (562 мг, 0,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ar при 90°C в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали водой (200 мл × 3), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: DCM/MeOH, от 40/1 до 30/1, об./об.) с получением промежуточного соединения 160 (2,1 г, выход 99%) в виде коричневого масла.

Получение промежуточного соединения 161

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 160 (2,10 г, 7,61 ммоль) в THF (14 мл) добавляли водный раствор LiOH (2 М, 7 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч Реакционную смесь концентрировали. Остаток суспендировали в воде (20 мл) и подкисляли с помощью водного раствора HCl (5 М) до значения pH, равного 4. Полученный осадок собирали путем фильтрации и высушивали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 161 (1,10 г, выход 55%) в виде коричневого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 162

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 161 (500 мг, 1,91 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли гидрохлорид метиламина (644 мг, 9,54 ммоль), HATU (1,50 г, 3,82 ммоль) и DIPEA (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл × 3), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 162 (524 мг, выход 100%) в виде коричневого твердого вещества, которое применяли непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 163

В раствор промежуточного соединения 162 (715 мг, 2,60 ммоль) в MeOH (7 мл) добавляли PtO₂ (70 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H₂ при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью MeOH. Объединенный фильтрат концентрировали с получением промежуточного соединения 163 (642 мг, выход 100%), которое применяли непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 164 и промежуточное соединение 165 (соль TFA) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 119 и промежуточного соединения 120 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A60

Получение промежуточных соединений 166, 167, 168 и 169

Получение промежуточного соединения 166

В суспензию промежуточного соединения 161 (310 мг, 1,34 ммоль) и морфолина (349 мг, 4,00 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре добавляли HATU (1,05 г, 2,67 ммоль) и DIPEA (861 мг, 6,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл). Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрации и высушивали с получением промежуточного соединения 166 (450 мг, чистота 75%).

Получение промежуточного соединения 167

В раствор промежуточного соединения 166 (300 мг, неочищенный продукт, примерно 0,89 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляли 10% Pd/C (30 мг) и PtO₂ (30 мг, 10%). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H₂ при 40°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением промежуточного соединения 167 (400 мг, неочищенное вещество), которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 168 и промежуточное соединение 169 (соль TFA) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 119 и промежуточного соединения 120 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A61

Получение промежуточных соединений 170, 171 и 172

Получение промежуточного соединения 170

В раствор 2-метил-2-(4-нитрофенил)малононитрила (№ по CAS: 70877-27-9) (350 мг, неочищенный продукт) в THF (5 мл) добавляли NH₄Cl (932 мг, 17,41 ммоль) и Zn (1,1 г, 17,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток в виде темного масла очищали с помощью преп. TLC (PE: EA=1:1, об./об.) с получением промежуточного соединения 170 (150 мг) в виде белого твердого вещества.

Промежуточное соединение 171 и промежуточное соединение 172 (соль TFA) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 119 и промежуточного соединения 120 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A62

Получение промежуточного соединения 173, 174, 175, 176 и 177

Получение промежуточного соединения 173

В перемешиваемый раствор 2-бром-4-нитробензойной кислоты (№ по CAS: 16426-64-5) (1,23 г, 5 ммоль) в DCM (15 мл) при комнатной температуре добавляли EDCI (1,43 г, 7,5 ммоль), HOBt (1,02 г, 7,5 ммоль), DIPEA (1,9 г, 15 ммоль) и гидрохлорид метанамина (502 мг, 7,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc (20 мл), промывали с помощью H₂O (10 мл) и солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: PE: EA=4:1, об./об.) с получением промежуточного соединения 173 (1,1 г, выход 84%) в виде желтого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 174

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 173 (1,1 г, 4,24 ммоль) в THF (10 мл) в атмосфере Ar при комнатной температуре добавляли Et₃N (10 мл), Pd(PPh₃)₄ (300 мг) и N, N-диметилпроп-2-ин-1-амин (№ по CAS: 7223-38-3) (527 мг, 6,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc (20 мл), промывали с помощью H₂O (10 мл) и солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 174 (600 мг, выход 54%) в виде белого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 175

В раствор промежуточного соединения 174 (600 мг, 2 ммоль) в MeOH (20 мл) при комнатной температуре добавляли Pd(OH)₂ (100 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H₂ (15 фунтов/кв. дюйм) при 60°C в течение 5 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением промежуточного соединения 175 (400 мг, выход 85%).

Промежуточное соединение 176 и промежуточное соединение 177 (соль HCl) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 119 и промежуточного соединения 116 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A63

Получение промежуточных соединений 178, 179, 180 и 181

Промежуточное соединение 178 получали с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 119, начиная с соответствующих исходных веществ.

Получение промежуточного соединения 179

Перемешивали смесь промежуточного соединения 178 (561 мг, 1,5 ммоль) и NaOH (1,20 г, 30 ммоль) в THF (10 мл), H₂O (10 мл) и MeOH (10 мл) при 50°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и подкисляли с помощью конц. HCl, пока значение pH не становилось равным 2. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 179 (480 мг, выход 89%) в виде желтого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 180

Перемешивали смесь промежуточного соединения 179 (480 мг, 1,3 ммоль), гидрохлорида метанамина (174 мг, 2,6 ммоль), HOBT (270 мг, 1,95 ммоль), EDCI (384 мг. 1,95 ммоль) и Et₃N (525 мг, 5,2 ммоль) в DMF (20 мл) при 50°C в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь разбавляли с помощью H₂O (60 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 180 (410 мг, выход 84%) в виде бесцветного масла.

описано для получения промежуточного соединения 120, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A64

Получение промежуточных соединений 182, 183 и 184

Промежуточное соединение 182 получали с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 119, начиная с соответствующих исходных веществ.

Получение промежуточного соединения 183

Смесь промежуточного соединения 182 (300 мг, 0,796 ммоль), N¹,N¹-диметилэтан-1,2-диамина (700 мг, 7,96 ммоль) и K₂CO₃ (329 мг, 2,387 ммоль) в DMSO (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, с элюированием смесью CH₂Cl₂/MeOH (3/1), с получением промежуточного соединения 183 (328 мг, выход 92%) в виде желтого масла.

Промежуточное соединение 184 (соль TFA) получали с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 120, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A65

Получение промежуточных соединений 185, 186 и 187

Промежуточное соединение 185 получали с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 119, начиная с соответствующих исходных веществ.

Получение промежуточного соединения 186

Перемешивали смесь промежуточного соединения 185 (345 мг, 1,0 ммоль), 1-метилпиперазина (500 мг, 5,0 ммоль) и K₂CO₃ (690 мг, 5,0 ммоль) в DMF (5 мл) при 120°C в течение 12 ч в закрытой пробирке в атмосфере Ar. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH=10/1, об./об.) с получением промежуточного соединения 186 (60 мг, выход 14%) в виде желтого масла.

Промежуточное соединение 187 (соль TFA) получали с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 120, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A66

Получение промежуточных соединений 188, 189, 190, 191, 192 и 193

Получение промежуточного соединения 188

В перемешиваемый раствор 2-гидрокси-4-нитробензонитрила (№ по CAS: 39835-14-8) (500 мг, 3,05 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли Cs₂CO₃ (1,5 г, 4,57 ммоль) и трет-бутил-4-(бромметил)пиперидин-1-карбоксилат (№ по CAS: 158407-04-6) (1,0 г, 3,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали водой (50 мл × 3), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, с элюированием смесью PE/EtOAc (от 5/1 до 3/1, об./об.), с получением промежуточного соединения 188 (364 мг, выход 33%) в виде желтого твердого вещества.

Промежуточное соединение 189 (соль TFA) получали с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 120, начиная с соответствующих исходных веществ.

Получение промежуточного соединения 190

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 189 (312 мг, 1,20 ммоль) в MeOH (5 мл) и DCM (5 мл) добавляли HCHO (37% в H₂O, 485 мг, 5,98 ммоль) и AcOH (108 мг, 1,79 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч с последующим добавлением NaBH(OAc)₃ (507 мг, 2,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью DCM (50 мл × 3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 190 (329 мг, выход 100%).

Промежуточное соединение 191, промежуточное соединение 192 и промежуточное соединение 193 (соль TFA) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 44, промежуточного соединения 119 и промежуточного соединения 120 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A67

Получение промежуточных соединений 194, 195, 196 и 197

Промежуточные соединения 194, 195, 196 и 197 (соль TFA) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточных соединений 119, 179, 180 и промежуточного соединения 120 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A68

Получение промежуточных соединений 198, 199, 200 и 201

Промежуточное соединение 198 получали с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 119, начиная с соответствующих исходных веществ.

Получение промежуточного соединения 199

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 198 (800 мг, 2,02 ммоль) в THF (10 мл) при комнатной температуре добавляли водный раствор NaOH (2 М, 6,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали. Полученное вещество подкисляли с помощью водного раствора HCl (1 М), пока значение pH не становилось равным 4. Полученную смесь фильтровали и осадок на фильтре высушивали с получением промежуточного соединения 199 в виде белого твердого вещества (600 мг, выход 77%), которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение 200 и промежуточное соединение 201 (соль TFA) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 166 и промежуточного соединения 120 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A69

Получение промежуточных соединений 202, 203, 204, 205, 206 и 207

Получение промежуточного соединения 202

В перемешиваемый раствор малононитрила (3,0 г, 45,45 ммоль) в DMF (40 мл) в атмосфере Ar при 0°C добавляли порциями NaH (2,6 г, 68,18 ммоль). После того, как газ не образовывался, и цвет изменился с розового на желтый, в смесь добавляли 2-бром-1-фтор-4-нитробензол (№ по CAS: 701-45-1) (5,0 г, 22,73 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и медленно добавляли водный раствор HCl (5~6 М). Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (500 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo с получением неочищенного промежуточного соединения 202 (6,2 г) в виде коричневого масла. Продукт применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 203

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 202 (6,2 г, неочищенный продукт) в DMF (4 мл) при 0°C добавляли порциями NaH (1,3 г, 34,05 ммоль). После перемешивания в течение 0,5 ч в смесь добавляли CH₃I (3,2 г, 22,70 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Смесь охлаждали и разбавляли водн. раствором HCl (6 М, 100 мл). Полученное вещество экстрагировали с помощью EtOAc (500 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением необходимого продукта в виде коричневого масла. Масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (DCM: MeOH=10:1, об./об.) с получением промежуточного соединения 203 (4,1 г, выход 64% за 2 стадии) в виде желтого масла.

Промежуточные соединения 204, 205, 206 и 207 (соль TFA) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточных соединений 170, 119, 160 и 120 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A70

Получение промежуточных соединений 208, 209, 210 и 211

Промежуточные соединения 208, 209, 210 (соль TFA) и 211 получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения следующих промежуточных соединений в колонке "Применяемый способ", начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A71

Получение промежуточных соединений 212, 213 и 214

Промежуточные соединения 212, 213 и 214 (соль HCl) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения следующих промежуточных соединений в колонке "Применяемый способ".

Пример A72

Получение промежуточного соединения 215

Промежуточное соединение 215 получали с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения соединения 249, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A73

Получение промежуточных соединений 216, 217, 218, 219 и 220

Получение промежуточного соединения 216

В перемешиваемый раствор 3-хлорпроп-1-ина (№ по CAS: 624-65-7) (500 мг, 6,7 ммоль) в MeCN (10 мл) при комнатной температуре добавляли 1-(метилсульфонил)пиперазин (№ по CAS: 55276-43-2) (1,1 г, 6,7 ммоль) и K₂CO₃ (2,8 г, 20,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью EA (100 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (DCM:MeOH=от 20:1 до 10:1, об./об.) с получением промежуточного соединения 216 (1,1 г, выход 81%) в виде белого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 217

Перемешивали смесь промежуточного соединения 216 (1,6 г, 8,1 ммоль), метил-2-бром-4-нитробензоата (№ по CAS: 100959-22-6) (2,1 г, 8,1 ммоль), CuI (308 мг, 1,62 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (592 мг, 0,81 ммоль) и Et₃N (2,46 г, 24,3 ммоль) в DMF (60 мл) при 60°C в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью EA (50 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: PE:EA, от 5:1 до 1:1, об./об.) с получением промежуточного соединения 217 (2,6 г, выход 84%) в виде белого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 218

В раствор промежуточного соединения 217 (200 мг, 0,52 ммоль) в MeOH (5 мл) при комнатной температуре добавляли 10% Pd/C (50 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере H₂ при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения 218 (200 мг) в виде белого твердого вещества, которое применяли непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 219

В перемешиваемый раствор промежуточного соединения 218 (100 мг, 0,28 ммоль) в MeOH (10 мл) при комнатной температуре добавляли водн. раствор KOH (5 М) (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч. Охлажденную реакционную смесь непосредственно очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (C18, 100% H₂O об./об.) с получением промежуточного соединения 219 (100 мг, неочищенное вещество) в виде бесцветного масла.

Получение промежуточного соединения 220

Перемешивали смесь промежуточного соединения 219 (100 мг, примерно 0,3 ммоль), гидрохлорида метиламина (102 мг, 1,5 ммоль), HATU (171 мг, 0,45 ммоль) и DIPEA (232 мг, 1,8 ммоль) в DMF (5 мл) при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью EA (10 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью преп. TLC (DCM:MeOH=10:1) с получением промежуточного соединения 220 (30 мг) в виде белого твердого вещества.

Пример A75

Получение промежуточных соединений 226, 227, 228 и 229

Получение промежуточного соединения 226

Перемешивали смесь метил-6-фторникотината (№ по CAS: 1427-06-1) (106 мг, 0,69 ммоль), трет-бутил-2-амино-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (№ по CAS: 1239319-94-8) (155 мг, 0,69 ммоль) и K₂CO₃ (283 мг, 2,06 ммоль) в DMF (2 мл) при 120°C в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью EtOAc (15 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 226 (453 мг, выход 84%) в виде светло-желтого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 227

Перемешивали смесь промежуточного соединения 226 (200 мг, 0,55 ммоль), NaOH (90 мг, 1,66 ммоль) и THF/H₂O (5:1, 6 мл) при 50°C в течение 5 часов. Смесь разбавляли водой (5 мл) и регулировали до pH=4~5 с помощью 1 н. водного раствора HCl, экстрагировали с помощью EtOAc (15 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 227 (188 мг, выход 98%) в виде белого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 228

В раствор промежуточного соединения 227 (190 мг, 0,55 ммоль) в DMF (2,5 мл) добавляли HATU (481 мг, 1,1 ммоль) и DIPEA (245 мг, 1,64 ммоль) в атмосфере Ar. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин добавляли N¹,N¹-диметилэтан-1,2-диамин (56 мг, 0,55 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 30 мин. Смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью EtOAc (15 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 228 (200 мг, выход 88%) в виде коричневого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 229

Перемешивали смесь промежуточного соединения 228 (200 мг, 0,48 ммоль) в 4 М смеси HCl/диоксан (2 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли с помощью вакуума с получением указанного в заголовке соединения, представляющего собой промежуточное соединение 229 в виде соли HCl (160 мг, выход 95%), которую применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A77

Получение промежуточных соединений 236, 237, 238 и 239

Получение промежуточного соединения 236

В раствор трет-бутил-2-амино-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (№ по CAS: 1239319-94-8) (1,86 г, 10 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли 2-хлорпиримидин-5-карбоксилат (№ по CAS: 89793-12-4) (2,26 г, 10 ммоль) и DIEA (2,52 г, 20 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания при 90°C в течение 24 ч реакционную смесь концентрировали, промывали с помощью H₂O (30 мл), экстрагировали с помощью EA (3 × 10 мл). Объединенный органический слой концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (PE: EA=4:1) с получением промежуточного соединения 236 (1,2 г, 46,10%) в виде белого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 237

В раствор промежуточного соединения 236, представляющего собой трет-бутил-2-((5-(этоксикарбонил)пиримидин-2-ил)амино)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (1,2 г, 3,19 ммоль), в THF (10 мл) и H₂O (10 мл) добавляли LiOH^.H₂O (2,30 г, 9,57 ммоль). После перемешивания при 20°C в течение 2 ч смесь концентрировали. Полученное вещество подкисляли с помощью водн. HCl (1 М), пока значение pH не становилось равным 4. Осадок собирали и высушивали с получением промежуточного соединения 237 (1,0 г, выход 90%) в виде белого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 238

В раствор промежуточного соединения 237, представляющего собой 2-((6-(трет-бутоксикарбонил)-6-азаспиро[3.4]октан-2-ил)амино)пиримидин-5-карбоновую кислоту (720 мг, 3 ммоль), в DCM (3 мл) добавляли EDCI (859 мг, 4,5 ммоль), HOBt (612 мг, 4,5 ммоль) и DIEA (1,16 г, 9 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч смесь концентрировали, остаток разбавляли с помощью EA (20 мл), промывали с помощью H₂O (10 мл) и солевого раствора (10 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 238 (500 мг, выход 69%).

Получение промежуточного соединения 239

Перемешивали раствор промежуточного соединения 238 (500 мг, 1,21 ммоль) в смеси HCl/1,4-диоксан (4 М, 10 мл) при 25°C в течение 2 ч Реакционную смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 239 (400 мг, неочищенная соль HCl) в виде желтого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A78

Получение промежуточных соединений 240 и 241

Получение промежуточного соединения 240

Перемешивали смесь промежуточного соединения 237 (348 мг, 1,0 ммоль), морфолина (344 мг, 4,0 ммоль), HOBT (203 мг, 1,5 ммоль), EDCI (288 мг, 1,5 ммоль) и Et₃N (202 мг, 2,0 ммоль) в DMF (20 мл) при 50°C в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь разбавляли с помощью H₂O (60 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 240 (410 мг, выход 98%) в виде желтого масла.

Получение промежуточного соединения 241

Перемешивали смесь промежуточного соединения 240, представляющего собой трет-бутил-2-((5-(морфолин-4-карбонил)пиримидин-2-ил)амино)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (410 мг, 0,98 ммоль), и TFA (2 мл) в DCM (2 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции смесь концентрировали с получением промежуточного соединения 241 (430 мг, соль TFA) в виде оранжевого масла, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A80

Получение промежуточных соединений 243 и 244

Получение промежуточного соединения 243

Перемешивали смесь промежуточного соединения 17 (600 мг, 1,26 ммоль), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (790 мг, 6,30 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (88 мг, 0,12 ммоль) и Cs₂CO₃ (822 мг, 2,52 ммоль) в толуоле (20 мл) и H₂O (4 мл) в атмосфере Ar при 110°C в течение 2 ч Охлажденную реакционную смесь разбавляли с помощью H₂O (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (40 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=3/1, об./об.) с получением промежуточного соединения 243 (400 мг, выход 70%) в виде белого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 244

Добавляли TFA (2 мл) в смесь промежуточного соединения 243 (400 мг, 0,88 ммоль) в DCM (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч Реакционную смесь концентрировали. Остаток обрабатывали с помощью ионообменной смолы Amberlyst A-21 в MeOH (5 мл) в течение 10 минут, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 244 (300 мг, выход 96%) в виде белого твердого вещества.

Пример A81

Получение промежуточных соединений 245, 246, 247 и 248

Получение промежуточного соединения 245

В перемешиваемый раствор метил-2-цианоацетата (№ по CAS: 105-34-0) (22,0 г, 220 ммоль) и 4,4,4-трифторбутаналя (№ по CAS: 406-87-1) (25,0 г, 200 ммоль) в MeOH (16 мл) добавляли DIPEA (42,0 г, 340 ммоль) и серу (7,1 г, 220 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: PE: EA=10:1, об./об.) с получением промежуточного соединения 245 (31,0 г, выход 64%) в виде светло-желтого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 246

Перемешивали суспензию промежуточного соединения 245 (200 мг, 0,84 ммоль) и карбамимидхлорида (№ по CAS: 29671-92-9) (106 мг, 0,92 ммоль) в диметиловом эфире диэтиленгликоля (DGEDME) (2 мл) при 160°C в течение 3 ч при микроволновом облучении. Затем охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и фильтровали с получением промежуточного соединения 246 (110 мг) в виде белого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 247

Перемешивали раствор промежуточного соединения 246 (110 мг, 0,441 ммоль), трет-бутил-6-азаспиро[3.4]октан-2-илкарбамата (№ по CAS: 1341038-64-9) (200 мг, 0,882 ммоль), BOP (293 мг, 0,661 ммоль) и DBU (201 мг, 1,32 ммоль) в DMF/DMSO (2 мл/2 мл) при 60°C в течение 2 ч. Затем охлажденную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, с элюированием смесью DCM/MeOH (от 100:1 до 50:1), с получением промежуточного соединения 247 (200 мг, выход 68%) в виде желтого твердого вещества.

Получение промежуточного соединения 248

Раствор промежуточного соединения 247 (200 мг, 0,437 ммоль) в HCl/MeOH (3 М) (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток обрабатывали с помощью ионообменной смолы Amberlyst A-21 с получением промежуточного соединения 248 в виде желтого твердого вещества (160 мг), которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A82

Получение промежуточных соединений 249, 250 и 251

Получение промежуточного соединения 249

Растворяли смесь анилина (100 мг, 1,07 ммоль) и трет-бутил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (№ по CAS: 203661-71-6) (242 мг, 1,07 ммоль) в DCE (4 мл) и добавляли Ti(i-PrO)₄ (305 мг, 1,07 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли NaBH(OAc)₃ (684 мг, 3,21 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой и экстрагировали с помощью EA (20 мл × 3). Объединенные органические экстракты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного промежуточного соединения 249, которое применяли для следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 250

Промежуточное соединение 250 (соль TFA) и промежуточное соединение 251 получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 120 и промежуточного соединения 24 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A83

Получение промежуточных соединений 252, 253 и 254

Получение промежуточного соединения 252

Перемешивали смесь 6-фторникотиновой кислоты (№ по CAS: 403-45-2) (200 мг, 1,41 ммоль), DIPEA (364 мг, 2,82 ммоль), трет-бутил-(3-аминопропил)карбамата (№ по CAS: 75178-96-0) (246 мг, 1,41 ммоль) и HATU (643 мг, 1,68 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (5 мл × 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 252 (250 мг, выход 60%) в виде белого твердого вещества, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 253

Перемешивали смесь промежуточного соединения 3 (482 мг, 1,41 ммоль; соль TFA), DIPEA (546 мг, 4,23ммоль) и промежуточного соединения 252 (419 мг, 1,41 ммоль) в DMSO (10 мл) при 80°C в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь выливали в воду и суспензию фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой, высушивали в вакууме с получением промежуточного соединения 253 (448 мг, выход 51%) в виде белого твердого вещества.

Промежуточное соединение 254 (соль HCl) получали с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 116, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A84

Получение промежуточного соединения 255

Промежуточное соединение 255 получали с помощью способа, указанного на схеме ниже.

Пример A85

Промежуточное соединение 256 получали с помощью способа, указанного на схеме ниже.

Пример A85

Получение промежуточного соединения 258

Промежуточное соединение 258 соответствует № по CAS: 73778-92-4.

Пример A86

Получение промежуточных соединений 259 и 260

Промежуточное соединение 259 соответствует № по CAS: 114474-26-9. В результате гидрогенизации нитрогруппы в соответствии с общеизвестными способами получали промежуточное соединение 260.

Пример A87

Получение промежуточного соединения 261

Промежуточное соединение 261 получали аналогично процедуре, описанной в European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 46(7), 2917-2929.

Пример A88

Получение промежуточного соединения 262

Промежуточное соединение 262 получали с помощью способа, указанного на схеме ниже.

Пример A89

Получение промежуточного соединения 263

Промежуточное соединение 263 получали аналогично процедуре, описанной в European Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 117, 197-211.

Пример A90

Получение промежуточного соединения 264

Промежуточное соединение 264 получали аналогично процедуре, описанной в Tetrahedron Letters, 2010, 51(24), 3232-3235.

Пример A91

Получение промежуточного соединения 265

Промежуточное соединение 265 соответствует № по CAS: 99068-33-4.

Пример A92

Получение промежуточного соединения 266

Промежуточное соединение 266 получали с помощью способа, указанного на схеме ниже, с применением общеизвестных процедур синтеза.

Пример A93

Получение промежуточного соединения 267

Промежуточное соединение 267 получали с помощью способа, указанного на схеме ниже.

Пример A94

Получение промежуточного соединения 268

Промежуточное соединение 268 получали с помощью способа, указанного на схеме ниже.

Пример A95

Получение промежуточного соединения 269

Промежуточное соединение 269 получали с помощью способа, указанного на схеме ниже.

Пример A96

Получение промежуточного соединения 270

Промежуточное соединение 270 получали с помощью способа, указанного на схеме ниже.

Пример A97

Получение промежуточного соединения 271

Промежуточное соединение 271 получали аналогично процедуре, описанной в WO 201314162.

Пример A98

Получение промежуточных соединений 301, 302 и 272

Промежуточное соединение 301 получали из 5-нитро-1,3-дигидро-2H-бензо[d]имидазол-2-она (№ по CAS: 984-5) и бромацетамида (№ по CAS: 683-57-8) с помощью способа, указанного на схеме ниже.

Промежуточное соединение 272 получали из промежуточного соединения 301 с помощью способа, указанного на схеме ниже.

Промежуточное соединение 302 получали из промежуточного соединения 301 с помощью способа, указанного на схеме ниже.

Пример A99

Получение промежуточного соединения 273

Промежуточное соединение 273 получали с помощью способа, указанного на схеме ниже.

Пример A100

Получение промежуточного соединения 274

Промежуточное соединение 274 получали с помощью способа, указанного на схеме ниже.

Пример A101

Получение промежуточного соединения 275

Промежуточное соединение 275 получали аналогично процедуре, описанной в WO 201657834.

Пример A102

Получение промежуточных соединений 276 и 277

Получение промежуточного соединения 276

Добавляли трет-бутил-2-оксо-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (800 мг, 3,55 ммоль), 2-(4-аминофенил)ацетонитрил (563 мг, 4,26 ммоль), уксусную кислоту (426 мг, 7,09 ммоль) и ацетонитрил (20 мл) в стеклянный сосуд объемом 40 мл. Полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 1 часа и затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (3,01 г, 14,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 40°C в течение еще 1 часа. Реакционную смесь выливали в DCM (100 мл), после чего промывали водой (50 мл × 3). Органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью FCC (элюент: петролейный эфир:этилацетат, от 1:0 до 0:1) с получением промежуточного соединения 276 (800 мг, выход 64,5%) в виде желтого масла.

Получение промежуточного соединения 277

Добавляли промежуточное соединение 276, представляющее собой трет-бутил-2-((4-(цианометил)фенил)амино)-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (400 мг, 1,17 ммоль), трифторуксусную кислоту (2 мл) и сухой дихлорметан (5 мл) в круглодонную колбу объемом 100 мл. Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 277 (500 мг, неочищенная соль TFA) в виде желтого масла.

Пример A103-a

Получение промежуточного соединения 279

Промежуточное соединение 278 и промежуточное соединение 279 (соль TFA) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения соединения 277 и промежуточного соединения 120 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A103-b

Получение промежуточных соединений 280 и 281

Промежуточное соединение 280 (соль TFA) и промежуточное соединение 281 получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 120 и соединения 377 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A104-a

Получение промежуточных соединений 282 и 283

Промежуточное соединение 282 и промежуточное соединение 283 (соль TFA) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 276 и промежуточного соединения 80 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A104-b

Получение промежуточных соединений 284 и 285

Получение промежуточного соединения 284

Добавляли 2,4-дихлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин (№ по CAS: 2055107-43-0) (850 мг, 2,96 ммоль), 6-азаспиро[3.4]октан-2-она гидрохлорид (479 мг, 2,96 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (1,92 г, 14,9 ммоль) и сухой THF (10 мл) в круглодонную колбу объемом 50 мл, в которой обеспечивали перемешивание при 75°C в течение 5 ч Смесь охлаждали до 25°C и разбавляли в дихлорметане (50 мл), промывали водой (20 мл × 3), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью FCC (этилацетат/петролейный эфир=от 0% до 70%) с получением промежуточного соединения 284 (1,20 г, чистота 90,0% в соответствии с ¹H ЯМР, выход 97,0%) в виде белого порошка.

Получение промежуточного соединения 285

Добавляли промежуточное соединение 284 (1,20 г, 3,19 ммоль) и N-метил-2-пирролидон (5 мл) в пробирку для микроволновой обработки, после чего в смесь добавляли метанамин (1,98 г, 63,8 ммоль, 30-40% в этаноле). Закрытую пробирку нагревали при 100°C в течение 30 мин при микроволновом облучении. Смесь охлаждали до 25°C и разбавляли в дихлорметане (40 мл), промывали водой (20 мл × 3), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое очищали с помощью FCC (этилацетат/петролейный эфир=от 0% до 70%) с получением промежуточного соединения 285 (500 мг, выход 40,2%) в виде светло-желтого порошка.

Пример A105

Получение промежуточных соединений 286 и 287

Промежуточное соединение 286 и промежуточное соединение 287 получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 284 и промежуточного соединения 285 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

Пример A106

Получение промежуточных соединений 288 и 289

Получение промежуточного соединения 288

Растворяли промежуточное соединение 245 (3 г, 12,54 ммоль) в MeCN (75 мл). Добавляли HCl (в 1,4-диоксане) (75 мл, 300 ммоль) при 25°C и перемешивали при к.т. в течение 1,5 часа. Затем смесь перемешивали при 100°C в течение 4 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного промежуточного соединения 288, которое применяли непосредственно для следующей стадии без дополнительной очистки.

Получение промежуточного соединения 289

Добавляли промежуточное соединение 288 (4,5 г, 18,129 ммоль) в круглодонную колбу объемом 250 мл. В колбу добавляли порциями фосфорилхлорид (40 г,260,872 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который растворяли в EtOAc (200 мл). Слой на основе EtOAc выливали на лед и pH регулировали до 10-11 с помощью NaHCO₃ (насыщ. водн.). Органический слой промывали водой (100 мл × 3), солевым раствором (100 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью FCC (EA:PE=от 0 до 5%) с получением промежуточного соединения 289 в виде желтого твердого вещества.

Пример A107

Получение промежуточных соединений 290 и 291

Получение промежуточного соединения 290

Добавляли трет-бутил-2-амино-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилат (№ по CAS: 1239319-94-8) (100 мг, 0,442 ммоль), 3-цианобензол-1-сульфонилхлорид (178 мг, 0,883 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (172 мг, 1,33 ммоль) и сухой дихлорметан (4 мл) в стеклянный флакон объемом 40 мл, полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч Смесь разбавляли в дихлорметане (50 мл). Органическое вещество промывали водой (20 мл × 3), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое очищали с помощью преп. TLC (петролейный эфир/этилацетат=1/1, R_f=0,2) с получением промежуточного соединения 290 (150 мг, чистота 90,0%, выход 78,0%) в виде светло-желтого порошка.

Получение промежуточного соединения 291

Добавляли промежуточное соединение 290 (150 мг, 0,383 ммоль), ацетонитрил (4 мл) и смесь хлористоводородная кислота/этилацетат (10,0 мл, 40,0 ммоль) в круглодонную колбу объемом 100 мл, в которой перемешивали при 25°C в течение 1 ч Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 291 (120 мг, соль HCl, чистота 90,0%, выход 86,0%) в виде белого порошка.

Пример A108

Получение промежуточного соединения 292 и промежуточного соединения 293

Промежуточные соединения 292 (соль HCl) и 293 (соль HCl) получали из их соответствующих исходных веществ за 2 стадии с применением протоколов реакций, аналогичных описанным для получения промежуточного соединения 291 (с помощью промежуточного соединения 290), начиная с трет-бутил-2-амино-6-азаспиро[3.4]октан-6-карбоксилата (№ по CAS: 1239319-94-8) и соответствующих сульфонилхлоридов.

Номер промежуточного соединения (исходные вещества) Применяемый способ Структура промежуточного соединения промежуточное соединение 292 (из 3-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида, № по CAS: 777-44-6) Стадия 1: промежуточное соединение 290 Стадия 2: промежуточное соединение 291 промежуточное соединение 293 (из 4-(трифторметил)бензолсульфонилхлорида, № по CAS: 2991-42-6) Стадия 1: промежуточное соединение 290 Стадия 2: промежуточное соединение 291

Пример A109

Получение промежуточного соединения 294

Добавляли якорь магнитной мешалки, 5-хлорпиразин-2-карбоновую кислоту (800 мг, 5,05 ммоль), гидрохлорид метиламина (409 мг, 6,06 ммоль), DIEA (2,61 г, 20,2 ммоль) и CH₂Cl₂ (40 мл) в круглодонную колбу объемом 50 мл. Смесь охлаждали до 0°C. В смесь добавляли T₃P (3,21 г, 5,05 ммоль, 50% в EtOAc). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: петролейный эфир:этилацетат=от 1:0 до 4:6) с получением промежуточного соединения 294 в виде желтого твердого вещества.

Пример A110

Получение промежуточного соединения 295

Промежуточное соединение 295 получали с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 294, начиная с 6-хлорпиридазин-3-карбоновой кислоты (№ по CAS: 5096-73-1) и морфолина.

Пример A111

Получение промежуточного соединения 296

Добавляли якорь магнитной мешалки, 6-(6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-6-азаспиро[3.4]октан-2-амина гидрохлорид (промежуточное соединение 3a) (500 мг, соль HCl, 1,32 ммоль), метил-2-циано-4-фторбензоат (284 мг, 1,59 ммоль), карбонат калия (365 мг, 2,64 ммоль) и диметилсульфоксид (6 мл) в круглодонную колбу объемом 25 мл, полученную смесь нагревали и перемешивали при 60°C в течение 12 ч Смесь охлаждали до комнатной температуры и суспендировали в дихлорметане (40 мл) и промывали водой (20 мл × 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое очищали с помощью преп. HPLC (колонка: Xtimate C18 150 × 25 мм × 5 мкм, подвижная фаза A: вода (0,04% NH₃H₂O+10 мМ NH₄HCO₃), подвижная фаза B: ацетонитрил, расход: 30 мл/мин , при условии градиента от 40% B до 70%). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали в вакууме с получением остатка. Остаток разделяли между ацетонитрилом (2 мл) и водой (10 мл). Раствор лиофилизировали до сухого состояния с получением промежуточного соединения 296 в виде белого порошка.

Пример A112

Получение промежуточных соединений 297 и 298

Получение промежуточного соединения 297

Добавляли трет-бутил-6-оксо-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (№ по CAS: 1181816-12-5) (250 мг, 1,18 ммоль), трифторуксусную кислоту (2 мл) и сухой дихлорметан (2 мл) в круглодонную колбу объемом 100 мл. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 297 (300 мг, неочищенная соль TFA) в виде желтого масла.

Получение промежуточного соединения 298

Добавляли промежуточное соединение 297 (200 мг, 0,89 ммоль), 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин (№ по CAS: 1628317-85-0) (224 мг, 0,89 ммоль) и сухой дихлорметан (8 мл) в стеклянный флакон объемом 40 мл. В реакционный раствор добавляли N, N-диизопропилэтиламин (574 мг, 4,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 8 часов. Реакционную смесь выливали в DCM (30 мл), после чего промывали водой (20 мл × 3). Органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью препаративной TLC (SiO₂, PE: EtOAc=1:1, Rf=0,6) с получением промежуточного соединения 298 (250 мг, чистота 91,1%, выход 78,3%) в виде желтого твердого вещества.

Пример A113

Получение промежуточных соединений 299 и 300

Промежуточное соединение 299 и промежуточное соединение 300 (соль HCl) получали соответственно с помощью протокола реакции, аналогичного описанному для получения промежуточного соединения 4 и промежуточного соединения 16 соответственно, начиная с соответствующих исходных веществ.

B. Получение соединений

Пример B1

Получение соединений 1 и 2

В раствор промежуточного соединения 7 (216 мг) в ⁱPrOH (10 мл) добавляли 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин (233 мг, 0,88 ммоль) и DIPEA (457 мг, 3,54 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь концентрировали, разбавляли с помощью EtOAc и H₂O, водный слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные экстракты концентрировали in vacuo и очищали с помощью преп. HPLC (Waters 2767, колонка: Xbridge C18 19 × 150 мм, 10 мкм, подвижная фаза A: H₂O (10 ммоль NH₄HCO₃), B: ACN) с получением соединения 1 (61,9 мг) в виде белого твердого вещества и соединения 2 (99,0 мг) в виде белого твердого вещества.

Соединение 1: ¹H ЯМР MeOD-d4 (400 МГц): δ 8,25 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,36-7,30 (m, 4H), 7,26-7,23 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 6H), 3,58 (s, 2H), 2,62-2,60 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,95-1,92 (m, 2H), 1,75-1,72 (m, 2H), 1,53-1,35 (m, 4H).

Соединение 2: ¹H ЯМР MeOD-d4 (400 МГц): δ 8,27 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 4H), 7,26-7,25 (m, 1H), 3,92-3,83 (m, 4H), 3,83-3,78 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,60-2,56 (m, 1H), 1,98-1,95 (m, 2H), 1,95-1,88 (m, 2H), 1,77-1,74 (m, 2H), 1,50-1,43 (m, 2H), 1,37-1,28 (m, 2H).

Пример B2

Получение соединений 3, 4, 5 и 6

В раствор неочищенного промежуточного соединения 8 (550 мг) в изопропаноле (6 мл) добавляли DIPEA (806 мг, 6,25ммоль) и 4-хлор-6-(2,2,2-трифторэтил)тиено[2,3-d]пиримидин (525 мг, 2,08 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч в реакционную смесь добавляли воду (20 мл) и ее экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл × 3). Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью преп. HPLC (Waters 2767/Qda, колонка: Waters Xbridge, 19 × 150 мм, 10 мкм, подвижная фаза A: H₂O (0,1% NH₄OH), B: ACN) с получением двух диастереоизомеров. Два диастереоизомера разделяли с помощью SFC (условие: Waters, неподвижная фаза: AD 2,5 × 25 см, 10 мкм, подвижная фаза: CO₂/EtOH (40% ACN, 0,2% DEA) = 60/40), условие 2: Waters, неподвижная фаза: IA 2,5 × 25 см, 10 мкм, подвижная фаза: CO₂/IPA (15% ACN, 0,2% DEA) = 50/50)

с получением соединения 3 (59,8 мг), соединения 4 (54,9 мг), соединения 5 (105,9 мг) и соединения 6 (103,6 мг).

Соединение 3: ¹H ЯМР: MeOD-d4 (400 МГц): δ 8,30 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,33-7,27 (m, 4H), 7,22-7,20 (m, 1H), 4,05 (q, J=11,2Гц, 2H), 3,83-3,67 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,64-3,58 (m, 2H), 3,16-3,13 (m, 1H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,95-1,86 (m, 2H), 1,75-1,70 (m, 1H), 1,60-1,44 (m, 4H).

Соединение 4: ¹HЯМР MeOD-d4 (400 МГц): δ 8,28 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,37-7,30 (m, 4H), 7,27-7,25 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 3,76-3,66 (m, 2H), 3,29-3,25 (m, 1H), 2,11-2,06 (m, 4H), 1,86-1,83 (m, 1H), 1,74-1,72 (m, 1H), 1,66-1,62 (m, 1H), 1,57-1,51 (m, 2H).