Результат интеллектуальной деятельности: Способ получения транс-миртановой кислоты

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения транс-миртановой кислоты. Терпеновые кислоты используются для получения оптически активных надкислот для энантиоселективного окисления олефинов в эпоксиды, прохиральных сульфидов в сульфоксиды, азометинов в оксазиридины [Collins, J. F., & McKervey, M. A. (1969). Preparation of some optically active peracids. The Journal of Organic Chemistry, 34(12), 4172-4173. doi:10.1021/jo01264a096]. На основе цис-миртановой кислоты синтезирован ряд производных, содержащих амидные и ацетилтиомочевинные фрагменты с атомами фтора, с нитрогруппой или трифторметильной группой, обладающих значительной фунгицидной активностью в отношении некоторых патогенных для растений грибов [Shi, Y., Si, H., Wang, P., Chen, S., Shang, S., Song, Z., Wang, Z., Liao, S. (2019). Derivatization of Natural Compound β-Pinene Enhances Its In Vitro Antifungal Activity against Plant Pathogens. Molecules, 24(17), 3144-3159. doi:10.3390/molecules24173144]. Ряд терпеновых кислот (миртеновая, камфенилановая, цис-пиноновая и цис-пинононовая) нашли применение в синтезе хлорин-терпеновых коньюгатов, обладающих пониженной темновой и повышенной фотоиндуцированной цитотоксичностью по сравнению с метилфеофорбидом-a, что значительно улучшает их характеристики как фотосенсибилизаторов медицинского назначения [Mal’shakova, M. V. M., Pylina, Y. I., Frolova, L. L., Alekseev, J. H., Patov, S. A., Shadrin, D. M., … Belykh, D. V. (2016). New Сhlorin-Terpene Conjugates: Synthesis, Photoinduced and Dark Cytotoxicity. Macroheterocycles, 9(3), 238-243. doi:10.6060/mhc160753b].

В литературе описаны способы получения транс-миртановой кислоты окислением транс-миртанола системой KMnO₄-H₂SO₄-H₂O с последующей вакуумной перегонкой [Fossey, J., Lefort, D., & Sorba, J. (1986). Trapping of the 6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-yl free radical by S_H2 reaction with peracid. The Journal of Organic Chemistry, 51(19), 3584-3587. doi:10.1021/jo00369a006] или восстановлением миртеновой кислоты натрием в спирте [The terpenes. vol. II. The dicyclic terpenes, sesquiterpenes and their derivatives., by J. L. SIMONSEN, Cambridge Univ. Press, New York, 1932. p. 192]. В обоих случаях выход продукта не указан.

Транс-миртановую кислоту синтезируют окислением транс-миртанола KMnO4 при мольном соотношении спирт:окислитель 1:1,4 в присутствии циклогексил-18-краун-6 в дихлорметане при комнатной температуре в течении 60 часов. Выход кислоты 70%. [Botteghi, C., Chelucci, C., Chessa, G., Delogu, G., Gladiali, S., & Soccolini, F. (1986). Optically active nitrogen ligans. Journal of Organometallic Chemistry, 304(1-2), 217-225. doi:10.1016/s0022-328x(00)99687-6]

В работе [Ghalehshahi, H. G.; Madsen, R. Silver-Catalyzed Dehydrogenative Synthesis of Carboxylic Acids from Primary Alcohols. Chem. Eur. J. 2017, 23 (49), 11920-11926. doi:10.1002/chem.201702420.] описан достаточно сложный и трудоемкий метод получения кислот из первичных спиртов с использованием наночастиц серебра, образующихся in situ (Ag₂CO₃-MnBr₂-KOH-поливинилпиролидон PVP) при кипячении в мезитилене. В этих условиях цис-миртанол полностью превращается в термодинамически более устойчивую транс-миртановую кислоту (температура реакции 164°C, 20 часов, выход 78%).

Не менее сложную систему для синтеза кислот предлагают авторы работы [Santilli, C., Makarov, I. S., Fristrup, P., & Madsen, R. (2016). Dehydrogenative Synthesis of Carboxylic Acids from Primary Alcohols and Hydroxide Catalyzed by a Ruthenium N-Heterocyclic Carbene Complex. The Journal of Organic Chemistry, 81(20), 9931-9938. doi:10.1021/acs.joc.6b02105] - N-гетероциклический комплекс [RuCl₂(IiPr)(p-cymene)] - трициклогексилфосфин тетрафторборат P(C₆H₁₁)₃•HBF₄-KOH. В этих условиях из цис-миртанола также образуется более устойчивая транс-миртановая кислота (инертная атмосфера, толуол, 110°C, 18 часов, выход 76%).

За прототип выбран известный способ получения транс-миртановой кислоты [Eigenmann, G. W., & Arnold, R. T. (1959). Stereospecific Hydrogenation of α-Pinene Derivatives. Journal of the American Chemical Society, 81(13), 3440-3442. doi:10.1021/ja01522a072.], который включает три стадии: 1) гидрирование миртеновой кислоты до цис-миртановой кислоты; 2) синтез метилового эфира цис-миртановой кислоты; 3) изомеризация полученного эфира в транс- изомер с последующим гидролизом сложного эфира в целевой продукт.

Способ осуществляется следующим образом. Раствор миртеновой кислоты в уксусной кислоте гидрируют в присутствии катализатора Адамса (PtO₂) в течении 2-х часов, отделяют катализатор фильтрованием, фильтрат разбавляют водой, охлаждают и отделяют цис-миртановую кислоту фильтрованием с выходом 90%. Далее раствор полученной кислоты в диэтиловом эфире обрабатывают эфирным раствором диазометана, по окончании реакции избыток диазометана разрушают добавлением уксусной кислоты, эфирный раствор промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃, высушивают и перегоняют. Выход метилового эфира цис-миртановой кислоты составляет 70%. Полученный сложный эфир добавляют к раствору метоксида натрия, полученного из металлического натрия и безводного метилового спирта, смесь кипятят в течении 4-х часов, затем добавляют воду и перегоняют до тех пор, пока температура в перегонном кубе не достигнет 95°C. Оставшийся водный раствор охлаждают, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют бензолом. После уда-изомера, составляет 72%. Общий выход транс-миртановой кислоты на исходную миртеновую ~ 45%.

Недостатками данного способа являются достаточно сложный трехстадийный метод синтеза, отсутствие высокоэффективного метода получения исходного соединения - миртеновой кислоты и, как следствие, невысокий выход целевого продукта.

Задачей настоящего изобретения является разработка одностадийного способа синтеза транс-миртановой кислоты и повышение ее препаративного выхода до 58-74% от теоретически возможного.

Технический результат достигается тем, что способ получения транс-миртановой кислоты заключается в окислении транс-миртанола в уксусной кислоте раствором CrO₃ в смеси уксусной кислоты и воды при мольном соотношении исходное соединений (субстрат):CrO₃ - 1:2-3 прямым (прибавление по каплям раствора исходного соединения в раствор окислителя) или обратным (прибавление по каплям раствора окислителя в раствор исходного соединения) способом смешения реагентов при комнатной температуре с последующим выделением кислоты через водорастворимую соль. Полученная транс-миртановая кислота не содержит примесей цис-изомера.

Исходным соединением является транс-миртанол, образующийся с достаточно хорошим выходом при гидроборировании α-пинена или β-пинена с последующей изомеризацией органоборана при температуре 150-160°C и окислением перекисью водорода в щелочной среде. В качестве окислителя применяется окись хрома (VI) CrO₃, в качестве растворителя уксусная кислота.

Схема 1.

Способ осуществляется следующим образом:

а) Прямой способ смешения реагентов. К раствору CrO₃ в смеси уксусная кислота - вода (5:1) при перемешивании прибавляют по каплям раствор транс-миртанола в уксусной кислоте, поддерживая температуру ~18-20°C (комнатная). Реакцию контролируют по ТСХ, после исчезновении пятна исходного спирта, реакционную смесь разбавляют водой, продукты экстрагируют диэтиловым эфиром или этилацетатом, эфирные вытяжки промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат MgSO₄. После удаления растворителя смесь анализируют методом ГЖХ. Далее продукты обрабатывают 5% водным раствором NaHCO₃ или 3% раствором NaOH(KOH), нейтральные продукты экстрагируют Et₂O или EtOAc, водный слой подкисляют 5-10% раствором H₂SO₄ или HCl до pH 2-3, экстрагируют выделившуюся кислоту эфиром или этилацетатом, промывают до нейтральной реакции, сушат над MgSO₄. После удаления растворителя получают густое масло бледно-желтого цвета.

Пример 1.

К раствору 1,95 г CrO₃ в 18 мл смеси уксусной кислоты и воды (5:1) при перемешивании прибавляли по каплям раствор 1 г (0,0065 моль) транс-миртанола ([α]_D = -19.9° (c 0.9 EtOH)), поддерживая температуру 18-20°C. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ до исчезновения исходного соединения (2 часа). Далее реакционную смесь разбавляли водой, продукты экстрагировали EtOAc, промывали водой, сушили над MgSO₄. После удаления растворителя смесь обрабатывали 30 мл 3% водного раствора NaOH, отделяли нейтральные продукты экстракцией EtOAc. Водную часть подкисляли 10% раствором H₂SO₄ до pH 2-3, экстрагировали выделившуюся кислоту EtOAc, промывали водой, сушили над MgSO₄. Выход транс-миртановой кислоты в виде густого масла желтого цвета составил 0,629 г, 99% по ГЖХ (63% на исходный спирт или 58% от теоретически возможного).

б) Обратный способ смешения реагентов. К раствору транс-миртанола в уксусной кислоте прибавляют по каплям раствор CrO₃ в смеси уксусная кислота - вода (5:1) при перемешивании, поддерживая температуру ~18-20°C (комнатная). Реакцию контролируют по ТСХ, после исчезновении пятна исходного спирта, реакционную смесь разбавляют водой, продукты экстрагируют диэтиловым эфиром или этилацетатом, эфирные вытяжки промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат MgSO₄. После удаления растворителя смесь анализируют методом ГЖХ. Далее продукты обрабатывают 5% водным раствором NaHCO₃ или 3% раствором NaOH(KOH), нейтральные продукты экстрагируют Et₂O или EtOAc, водный слой подкисляют 5-10% раствором H₂SO₄ или HCl до pH 2-3, экстрагируют выделившуюся кислоту эфиром или этилацетатом, промывают до нейтральной реакции, сушат над MgSO₄. После удаления растворителя получают густое масло бледно-желтого цвета.

Пример 2.

К раствору 0,75 г (0,0049 моль) транс-миртанола в 10 мл уксусной кислоты при перемешивании прибавляли по каплям раствор 1,5 г (0,015 моль) CrO₃ в 18 мл смеси уксусной кислоты и воды (5:1), поддерживая температуру 18-20°C. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ до исчезновения исходного соединения (2 часа). Далее реакционную смесь разбавляли водой, продукты экстрагировали Et₂O, промывали водой, сушили над MgSO₄. После удаления растворителя смесь обрабатывали 25 мл 5% водного раствора NaHCO₃, отделяли нейтральные продукты экстракцией Et₂O. Водную часть подкисляли 5% раствором HCl до pH 2-3, экстрагировали выделившуюся кислоту Et₂O, промывали водой, сушили над MgSO₄. Выход транс-миртановой кислоты в виде густого масла бледно-желтого цвета составил 0,6 г, 98% по ГЖХ (80% на исходный спирт или 74% от теоретически возможного).

Пример 3.

К раствору 0,72 г (0,0047 моль) транс-миртанола в 10 мл уксусной кислоты при перемешивании прибавляли по каплям раствор 0,94 г (0,0094 моль) CrO₃ в 12 мл смеси уксусной кислоты и воды (5:1), поддерживая температуру 18-20°C. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ до исчезновения исходного соединения (2 часа). Далее реакционную смесь разбавляли водой, продукты экстрагировали EtOAc, промывали водой, сушили над MgSO₄. После удаления растворителя смесь обрабатывали 20 мл 3% водного раствора NaOH, отделяли нейтральные продукты экстракцией EtOAc. Водную часть подкисляли 10% раствором H₂SO₄ до pH 2-3, экстрагировали выделившуюся кислоту EtOAc, промывали водой, сушили над MgSO₄. Выход транс-миртановой кислоты в виде густого масла бледно-желтого цвета составил 0,51 г, 99% по ГЖХ (71% на исходный спирт или 65% от теоретически возможного).

Физико-химические характеристики и спектральные данные транс-миртановой кислоты.

Масло, [α]_D = -2.4° (c 1.1 EtOH). R_f 0.28 (гексан:эфир 1:1). ИК: 2972, 2947, 2920, 2873, 2719, 2644, 2559, 1703 (C=O), 1458, 1415, 1386, 1367, 1298, 1238, 1209, 1143, 1074, 945, 779, 688. ¹H NMR (DMSO): 11.96 (1H, s, OH), 2.77 (1H, t, J=8.4Hz , C-1), 2.09 (2H, m, C-2, C-7’), 1.99 (1H, m, C-4’), 1.85 (1H, m, C-5), 1.79 (2H, m, C-3), 1.66 (1H, m, C-4”), 1.39 (1H, d, J=9.5Hz, C-7”), 1.21 (3H, s, C-8), 0.85 (3H, s, C-9). ¹³C NMR (DMSO-d6): 177.5 (C-10), 43.85 (C-2), 41.0 (C-1), 40.15 (C-5), 39.1 (C-6), 26.75 (C-8), 24.35 (C-7), 24.0 (C-4), 20.55 (C-9), 16.7 (C-3). NOE: C-9↔C-2.