×
16.05.2023
223.018.6075

Результат интеллектуальной деятельности: ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕТАНСОДЕРЖАЩИХ 1-БУТИЛ-3-МЕТИЛКСАНТИНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИОКСИДАНТНУЮ АКТИВНОСТЬ

Вид РИД

Изобретение

Аннотация: Изобретение относится к производным тиетансодержащим 1-бутил-3-метилксантинам общей формулы (Ia) и (Ib), где R-i-Bu, n=1, m=2, B= (Ia); R=Bu, n=0, m=1, B=HNC(CHOH) (Ib). Технический результат - получены новые соединения общей формулы (Ia) и (Ib), обладающие антиоксидантной активностью, которые могут найти свое применение в медицине. 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

Предлагаемое изобретение относится к фармацевтической химии, фармакологии и медицине и может быть использовано для создания новых лекарственных средств, проявляющих антиоксидантное действие.

В качестве прототипа взят (5-бром-2-гидроксифенил)метилиден-гидразид 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты, проявляющий антиоксидантную активность [Патент RU 2626651, 2017 г.].

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, обладающих антиоксидантным эффектом.

Технический результат - получение новых тиетансодержащих производных 1-бутил-3-метилксантинов, обладающих антиоксидантной активностью.

Сущность изобретения: производные тиетансодержащих 1-бутил-3-метилксантинов (Ia, Ib) общей формулы

где

проявляющие антиоксидантную активность.

Указанные соединения и их свойства в литературе не описаны.

Заявляемые соединения синтезировали следующим образом.

Соединение Ia синтезировали из 2-[1-изобутил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты [Синтез и биологическая активность солей 2-[1-изо-бутил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты / Ж.К. Маматов, Г.А. Тимирханова, Л.И. Баширова, А.В. Самородов, Ф.А. Халиуллин // Медико-фармацевтический журнал Пульс.- 2020. - №7. С. 26-38]. Взаимодействием 2-[1-изобутил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты с пиперазина гексагидратом в среде диоксана синтезирован пиперазина ди(2-[1-изобутил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]ацетат).

Соединение Ib синтезировали из 2-[1-бутил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты [Синтез 1-бутилзамещенных производных 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина / Ж.К. Маматов, Н.Ж. Аматова, Г.А. Тимирханова // Материалы конференции. Достижения молодых ученых: хим. науки. Уфа (2018), с. 175-177]. Реакцией 2-[1-бутил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты с трисамином в среде ацетона получена трисаммониевая соль 2-[1-бутил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты.

В качестве препарата сравнения выбрана аскорбиновая кислота, которая успешно применяется в практической медицине и имеет доказанную эффективность в качестве моносредства или компонента препаратов с антиоксидантными свойствами [Перекисное окисление липидов и антиоксидантные системы при психических заболеваниях. Социальная и клиническая психиатрия, 2016, т. 26, №365]. Влияние заявляемых соединений и препарата сравнения на процессы свободнорадикального окисления изучали в двух модельных системах in vitro с использованием экспресс-метода определения антиоксидантной активности, основанного на регистрации хемилюминесценции, возникающего при взаимодействии свободных радикалов с люминолом [P.P. Фархутдинов, С.И. Тевдорадзе. Методики исследования хемилюминесценции биологического материала на хемилюминометре ХЛМ-003. Методы оценки антиоксидантной активности биологически активных веществ, РУДН, Москва, (2005), с. 147-154]. Исследования были проведены на модельной системе, в которой протекают реакции перекисного окисления липидов (ПОЛ) (модель I) и на модельной системе, генерирующей активные формы кислорода в фагоцитах крови (модель II).

Хемилюминесценцию регистрировали в течение 5 минут на приборе «ХЛМ-003» (Россия). Проводилась оценка светосуммы свечения (S, у.е.) и максимальной интенсивности свечения (Imax, у.е.).

Исследуемые вещества и препарат сравнения аскорбиновую кислоту (субстанция-порошок, Хэбэй Вэлком Фармасьютикал Ко. Лтд, Китай) добавляли в конечной концентрации 1×10-3 моль/л.

Результаты исследования обработаны с применением статистического пакета Statistica 10,0 (StatSoft Inc, США). Проверку на нормальность распределения фактических данных выполняли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Выявлено, что вид распределения полученных данных отличается от нормального, поэтому при дальнейшей работе использовались непараметрические методы. Данные представлены в виде медианы, 25 и 75 процентилей. Дисперсионный анализ проводили с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Критический уровень значимости р для статистических критериев принимали равным 0,05.

Пример 1. Синтез соединения Ia.

В 50 мл диоксана при нагревании растворяют 1,20 г (3 ммоль) 2-[1-изобутил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, раствор охлаждают, добавляют 1,18 г (6 ммоль) пиперазина гексагидрата. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Получают 1,13 г (85%) соединения Ia. Очищают кристаллизацией из хлороформа. Т.пл. 222-223°С.

ИК спектр (KBr), νmax, см-1: 1059 (S=O вал.); 1572, 1656, 1704 (С=С вал., C=N вал., С=O вал.); 2300-3000 (N+ -Нвал.).

Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), 300 МГц, δ, м.д.: 0,85 (д, 12Н, J 6,7 Гц, 2(СН3)2); 1,99-2,10 (м, 2Н, 2СН); 2,89 (с, 8Н, 2N+(CH2)2); 3,40-3,50 (м, 10Н, 2(3-СН3), 2S(CH)2); 3,72 (д, 4Н, J 7,2 Гц, 2(1-СН2)); 3,94 (с, 4Н, 2(8-SCH2)); 4,07-4,15 (м, 4Н, 2S(CH)2); 6,28-6,40 (м, 2Н, 2(7-СН)).

Элементный анализ.

Найдено, %: С 46,28; Н 5,59; N 15,93; S 14,52 - C34H50N10O10S4

Вычислено, %: С 46,04; Н 5,68; N 15,79; S 14,46

Заявляемое соединение Ia представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в воде, при нагревании в этаноле и диметилсульфоксиде, не растворимый в ацетоне.

Пример 2. Синтез соединения Ib.

В 50 мл ацетона при нагревании растворяют 1,00 г (2,6 ммоль) 2-[1-бутил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, раствор охлаждают, добавляют 0,37 г (3 ммоль) трисамина в 0,3 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Получают 0,70 г (53%) соединения Ib. Очищают кристаллизацией из диоксана. Т.пл. 123-124°С.

ИК спектр (KBr), νmax, см-1: 1583, 1673, 1713 (С=С вал., C=N вал., С=O вал.); 2530-3440 (N+ -H вал., О-Н вал.).

Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), 500 МГц, δ, м.д.: 0,88 (т, 3Н, J 7,3 Гц, СН3); 1,25-1,33 (м, 2Н, СН2); 1,48-1,54 (м, 2Н, СН2); 3,27-3,31 (м, 2Н, S(CH)2); 3,34 (с, 6Н, (СН2)3); 3,37 (с, 3Н, 3-СН3); 3,84-3,88 (м, 4Н, 8-SCH2,1-СН2); 4,18-4,22 (м, 2Н, S(CH)2); 5,85-5,92 (м, 1Н, 7-СН).

Элементный анализ.

Найдено, %: С 45,36; Н 6,06; N 13,93; S 12,82 - C19H31N5O7S2

Вычислено, %: С 45,13; Н 6,18; N 13,85; S 12,68

Заявляемое соединение Ib представляет собой белый кристаллический порошок, растворимый в воде, этаноле и диметилсульфоксиде, при нагревании ацетонитриле, не растворимый в ацетоне.

Пример 3. Оценка влияния заявляемых соединений на процессы перекисного окисления липидов (модель I).

Влияние исследуемых соединений на ПОЛ изучали в липидах куриного желтка, сходных по составу с липидами крови. Липиды получали путем гомогенизирования куриного желтка в фосфатном буфере (с разбавленным в нем 10-5 М люминолом) в соотношении 1:5 и последующим разбавлением в 20 раз, отбирали 10 мл, добавляли исследуемые соединения или препарат сравнения. Добавление в систему 1 мл 50 мМ раствора Fe3+ вело к инициированию окисления ненасыщенных жирных кислот, что сопровождалось хемилюминесценцией. По интенсивности свечения судили о процессах ПОЛ. В таблице приведены значения медиан светосуммы свечения и максимальной интенсивности свечения: светосумма свечения (S) характеризует способность липидов к окислению, максимальная интенсивность свечения (Imax) зависит от интенсивности накопления гидроперекисей липидов.

Как видно из таблицы, введение заявляемого соединения Ia, Ib и препарата сравнения приводило к снижению светосуммы свечения и максимальной интенсивности свечения, что свидетельствует о том, что данные соединения обладают способностью нейтрализовать перекисные липидные радикалы, как и прототип.

Пример 4. Фагоцитарная активность заявляемых соединений (модель II).

Характер влияния на процессы генерации свободных радикалов фагоцитами изучали по схеме: кровь из локтевой вены здорового донора забирали утром натощак в количестве 2 мл и помещали в пластиковую пробирку с гепарином из расчета 50 ед. на 1 мл. Вначале регистрировали спонтанную люминолзависимую хемилюминесценцию цельной крови. Для этого к 2 мл физиологического раствора с растворенным в нем 10-5 М люминолом добавляли 0,1 мл крови, с предварительно добавленными исследуемыми соединениями или препаратом сравнения, и помещали в термостатируемую камеру прибора, где поддерживалась постоянная температура 37°С. Запись свечения проводилась в течение 5 минут. Для стимуляции фагоцитоза, кровь (0,1 мл с исследуемыми соединениями или препаратом сравнения) инкубировали со стимулятором (0,01 мл 1% взвеси зимозана) в течение 5 минут на планшетке для иммунологических исследований в термостате при 37°С. После этого содержимое планшеты вносили в 2 мл физиологического раствора с растворенным в нем 10-5 М люминолом, помещали в прибор и записывали свечение в течение 5 минут.

Заявляемые соединения Ia, Ib проявляют антиоксидантную активность и ингибируют активность фагоцитов в среднем на 90%. Необходимо отметить, что прототип и аскорбиновая кислота проявляют прооксидантную активность и активируют фагоцитоз.

Таким образом, заявляемые соединения Ia, Ib в модельной системе ПОЛ (модель I) демонстрируют ингибирование интенсивности ПОЛ, уступающие прототипу и аскорбиновой кислоте. Однако, в отличие от аскорбиновой кислоты и прототипа, заявляемые соединения Ia, Ib оказывают также ингибирующий эффект на генерацию активных форм кислорода фагоцитами (модель II).

Производные тиетансодержащих 1-бутил-3-метилксантинов, проявляющие антиоксидантную активность

Источник поступления информации: Роспатент

Showing 51-60 of 137 items.
19.01.2019
№219.016.b1fd

Устройство для компрессии посткатетерных ран бедренных артерий

Изобретение относится к медицине, а именно к сосудистой хирургии, и может использоваться при лечении посткатетерных ран бедренных артерий. Устройство содержит опорную пластину (1), выполненную в виде обоймы, снабженную стяжными лямками (2). Напротив раны в пластине (1) выполнено отверстие (3),...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002677605
Дата охранного документа: 17.01.2019
24.01.2019
№219.016.b308

Способ оценки эффективности стандартной терапии у больных нумулярной микробной экземой

Изобретение относится к области медицины, а именно дерматологии и клинической лабораторной диагностике. Изобретение представляет собой способ оценки эффективности проводимой стандартной терапии у больных нумулярной микробной экземой, включающий определение в крови иммунологических показателей,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002677881
Дата охранного документа: 22.01.2019
15.02.2019
№219.016.bad4

Способ одномоментной элиминации пародонтопатогенов в зависимости от их клинически значимых титров и клинического состояния тканей пародонта

Изобретение относится к медицине, а именно к лечебно-профилактическим мероприятиям при воспалительных заболеваниях пародонта у лиц молодого возраста. Для этого предварительно в зубном налете, десневой жидкости и содержимом зубо-десневого кармана определяют клинически значимые титры...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002679803
Дата охранного документа: 13.02.2019
08.03.2019
№219.016.d43d

Способ оценки эффективности лечения микоза стоп

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии и клинической лабораторной диагностике, и может быть использовано для оценки эффективности лечения микоза стоп. Больным микозом стоп после микроскопического подтверждения грибковой инфекции на седьмой день лечения с помощью...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002681210
Дата охранного документа: 05.03.2019
14.03.2019
№219.016.def7

Способ комплексного хирургического лечения больных с несформированными дуоденальными и высокими тонкокишечными свищами с использованием биологического импланта и селективного продолжительного введения ангиопротекторов

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть применимо для комплексного хирургического лечения больных с несформированными дуоденальными и/или высокими тонкокишечными свищами. Свищ ушивают однорядными узловыми швами без натяжения кишечной стенки. Поверх ушитого участка...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002681741
Дата охранного документа: 12.03.2019
14.03.2019
№219.016.df3d

Способ профилактики обтурационной непроходимости кишечника, вызванной гидрогелевыми шариками, у детей

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии и детской хирургии, и касается профилактики обтурационной непроходимости кишечника, вызванной гидрогелевыми шариками у детей. Для этого исключают энтеральный прием жидкости. Восполнение физиологической потребности воды осуществляют путем...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002681653
Дата охранного документа: 12.03.2019
14.03.2019
№219.016.df73

Способ прогнозирования перехода средне-тяжёлого течения нумулярной микробной экземы в тяжёлое течение

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии и клинической лабораторной диагностике, и может быть использовано для прогнозирования перехода средне-тяжелого течения в тяжелое течение у больных с нумулярной микробной экземой. Для этого до начала терапии в сыворотке крови больных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002681656
Дата охранного документа: 12.03.2019
14.03.2019
№219.016.dfae

Способ оценки эффективности нейроретинопротекции первичной открытоугольной глаукомы на основе определения соотношения нейрональных маркеров

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для оценки эффективности нейроретинопротекции первичной открытоугольной глаукомы. Способ оценки эффективности нейроретинопротективного лечения первичной открытоугольной глаукомы с применением препарата...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002681654
Дата охранного документа: 12.03.2019
16.03.2019
№219.016.e205

Способ оценки эффективности нейроретинопротекции первичной открытоугольной глаукомы на основе определения нейротрофического фактора головного мозга

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для оценки эффективности нейроретинопротекции первичной открытоугольной глаукомы. Способ оценки эффективности нейроретинопротективного лечения первичной открытоугольной глаукомы с применением препарата...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002681934
Дата охранного документа: 14.03.2019
16.03.2019
№219.016.e207

Способ оценки эффективности нейроретинопротекции первичной открытоугольной глаукомы на основе определения нейронспецифической энолазы

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и представляет собой способ оценки эффективности нейроретинопротективного лечения первичной открытоугольной глаукомы с применением препарата Ретиналамина, включающий определение содержания нейронспецифической энолазы (neuron specific...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002681935
Дата охранного документа: 14.03.2019
Showing 11-16 of 16 items.
30.10.2019
№219.017.dbc0

Способ увеличения антибактериальной активности антибиотиков

Изобретение относится к медицине, в частности к способу увеличения антибактериальной активности бензилпенициллина натриевой соли без изменения токсичности. Заявленный способ заключается в воздействии импульсного магнитного поля высокой напряженности на порошкообразный антибиотик переменным...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002704317
Дата охранного документа: 28.10.2019
24.07.2020
№220.018.35fd

Средство, проявляющее антиагрегационную активность

Изобретение относится к химии и медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, и может быть использовано для создания новых лекарственных средств профилактики тромбоза и тромбоэмболических осложнений. Сущность изобретения: применение L-пролина (L-пролиния ацетилсалицилата) или...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002727508
Дата охранного документа: 22.07.2020
15.05.2023
№223.018.57d2

Способ производства хлебобулочных изделий, обогащенных кальцием

Изобретение относится к области хлебопекарной промышленности и может быть использовано при производстве хлебобулочных изделий. Способ производства хлебобулочных изделий, обогащенных кальцием, включает внесение источника кальция в закваску, приготовление тестовой заготовки из муки, воды и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002767994
Дата охранного документа: 22.03.2022
16.05.2023
№223.018.6072

Производные тиетансодержащих 1-бутил-3-метилксантинов, проявляющие антиоксидантную активность

Изобретение относится к производным тиетансодержащим 1-бутил-3-метилксантинам общей формулы (Ia) и (Ib), где R-i-Bu, n=1, m=2, B= (Ia); R=Bu, n=0, m=1, B=HNC(CHOH) (Ib). Технический результат - получены новые соединения общей формулы (Ia) и (Ib), обладающие антиоксидантной активностью, которые...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002740926
Дата охранного документа: 21.01.2021
16.05.2023
№223.018.6073

Производные тиетансодержащих 1-бутил-3-метилксантинов, проявляющие антиоксидантную активность

Изобретение относится к производным тиетансодержащим 1-бутил-3-метилксантинам общей формулы (Ia) и (Ib), где R-i-Bu, n=1, m=2, B= (Ia); R=Bu, n=0, m=1, B=HNC(CHOH) (Ib). Технический результат - получены новые соединения общей формулы (Ia) и (Ib), обладающие антиоксидантной активностью, которые...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002740926
Дата охранного документа: 21.01.2021
16.05.2023
№223.018.612b

Способ укрепления межкишечных анастомозов

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и раскрывает способ укрепления межкишечных анастомозов после резекции кишечника. Способ характеризуется тем, что контролируют локальную температуру зоны наложения анастомоза с помощью тепловизора, достигают локальную температуру в 37.5°С,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002747662
Дата охранного документа: 11.05.2021
+ добавить свой РИД