Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ И СРЕДСТВО ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии - к средствам для лечения и профилактики доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и способу лечения и профилактики ДГПЖ.

Уровень техники

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) - наиболее частая патология мужчин старшего и пожилого возраста. К 60 годам жизни гистологически ДГПЖ выявляют у 50% мужчин, а к 85 годам - у 90%; около 30% мужчин в возрасте старше 65 лет имеют симптомы нижних мочевых путей, вызванные ДГПЖ [Болезни предстательной железы / Под ред. Ю.Г. Аляева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 126-152]. Мета-анализ более 30 исследований по частоте ДГПЖ в разных странах показал, что примерно 1 из 4 мужчин в течение жизни страдает от симптомов нижних мочевых путей, вызываемых ДГПЖ [Lee S.W.H., Chan Е.М.С., Lai Y.K. The global burden of lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: A systematic review and meta-analysis // Sci. Rep. - 2017. - 7(1): 7984,].

Основные цели лечения ДГПЖ - улучшение качества жизни больных, страдающих от дизурических расстройств, и предотвращение прогрессирования заболевания [Практическая урология. Руководство для врачей / под ред. П.В. Глыбочко, Ю.Г. Аляева. - М.: Медфорум, 2012. - 352 с.]. Лечение ДГПЖ должно проводиться длительное время. Поэтому одним из главных требований к средствам для лечения ДГПЖ является низкая токсичность и отсутствие значимых нежелательных явлений.

В настоящее время применяется 6 основных групп лекарственных препаратов для лечения ДГПЖ [Урология. Российские клинические рекомендации / Под ред. Ю.Г. Аляева, П.В. Глыбочко, Д.Ю. Пушкаря. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - С. 15-38; Oelke М., Bachmann A., Descazeaud A. et al. EAU guidelines on the treatment and follow-up of non-neurogenic male lower urinary tract symptoms including benign prostatic obstruction // Eur. Urol. - 2013. - Vol. 64. - P. 118-140].

1. Антагонисты альфа-1-адренорецепторов (альфа-1-адреноблокаторы): альфузозин, доксазозин, силодозин, тамсулозин, теразозин [Андрология. Фармакотерапия без ошибок. Руководство для врачей / под ред. А.А. Камалова. - М.: Е-ното, 2017. - С. 21-120]. Основными нежелательными явлениями препаратов этой группы являются астения, головокружение, ортостатическая гипотензия, нарушение эякуляции [Shum C.F., Lau W., Тео С.Р.С. Medical therapy for clinical benign prostatic hyperplasia: α1 Antagonists, 5α reductase inhibitors and their combination // Asian J. Urol. - 2017. - Vol. 4. - P. 185-190; Thomas D., Chughtai В., Kini M., Те A. Emerging drugs for the treatment of benign prostatic hyperplasia // Expert Opin. Emerg. Drugs. - 2017. - Vol. 22. - P. 201-212].

2. Ингибиторы 5-альфа-редуктазы: дутастерид и финастерид [Андрология. Фармакотерапия без ошибок. Руководство для врачей / под ред. А.А. Камалова. - М.: Е-ното, 2017. - С. 21-120]. Основными нежелательными явлениями ингибиторов 5-альфа-редуктазы являются снижение либидо, эректильная дисфункция, нарушения эякуляции, гинекомастия и даже рак молочной железы у мужчин [Corona G., Tirabassi G., Santi D. et al. Sexual dysfunction in subjects treated with inhibitors of 5α-reductase for benign prostatic hyperplasia: a comprehensive review and meta-analysis // Andrology. - 2017. - Vol. 5. - P. 671-678; Jun J.E.J., Kinkade A., Tung A.C.H., Tejani A.M. 5α-Reductase inhibitors for treatment of benign prostatic hyperplasia: a systematic review and meta-analysis // Can. J. Hosp. Pharm. - 2017. - Vol. 70. - P. 113-119].

3. Антагонисты мускариновых рецепторов (М-холиноблокаторы): солифенацин, толтеродин, хлорид троспия дарифенацин, фезотеродин, оксибутинин, пропиверин [Андрология. Фармакотерапия без ошибок. Руководство для врачей / под ред. А.А. Камалова. - М.: Е-ното, 2017. - С. 21-120]. Основными нежелательными явлениями М-холиноблокаторов являются сухость во рту, головокружение, запоры, затруднение мочеиспускания, назофарингит [Ng K.K., Ng F.C. The use of antimuscarinics, phosphodiesterase type V inhibitors and phytotherapy for lower urinary tract symptoms in men // Asian J. Urol. - 2017. - Vol. 4. - P. 191-194].

4. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа: силденафил, тадалафил, варденафил [Андрология. Фармакотерапия без ошибок. Руководство для врачей / под ред. А.А. Камалова. - М.: Е-ното, 2017. - С. 21-120]. Наиболее частыми нежелательными явлениями ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа являются головные боли, боль в спине, головокружение, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, миалгия, назофарингит [Sun H.Y., Lee В., Kim J.H. Factors affecting the efficacy and safety of phosphodiesterase 5 inhibitor and placebo in treatment for lower urinary tract symptoms: meta-analysis and meta-regression // Int. Urol. Nephrol. - 2018. - Vol. 50. - P. 35-47; Thomas D., Chughtai В., Kini M., Те A. Emerging drugs for the treatment of benign prostatic hyperplasia // Expert Opin. Emerg. Drugs. - 2017. - Vol. 22. - P. 201-212].

5. Аналоги вазопрессина: десмопрессин [Андрология. Фармакотерапия без ошибок. Руководство для врачей / под ред. А.А. Камалова. - М: Е-ното, 2017. - С. 21-120]. Наиболее частыми нежелательными явлениями аналогов вазопрессина являются гипонатриемия, периферические отеки, гипертензия, головная боль, головокружение, тошнота, диарея, боль в животе, сухость во рту [Rembratt A., Riis A., Norgaard J.P. Desmopressin treatment in nocturia: an analysis of risk factors for hyponatremia // Neurourol. Urodyn. 2006. Vol. 25. №2. P. 105-109].

6. Фитотерапия. Из фитопрепаратов наиболее часто используется спиртовый экстракт плодов пальмы ползучей (Serenoa repens): оригинальный препарат (Простамол Уно) и его дженерики [Ooi S.L., Рак S.C. Serenoa repens for lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyperplasia: current evidence and its clinical implications in naturopathic medicine // J. Altern. Complement. Med. - 2017. - Vol. 23. - P. 599-606]. Фитопрепараты отвечают требованиям безопасности и возможности длительное применения у пациентов, страдающих ДГПЖ. Однако общими недостатками фитопрепаратов, применяемых в лечении ДГПЖ, являются сложность стандартизации и контроля качества, разные серии одного препарата могут отличаться по количественному составу действующих веществ; трудность определения механизмов действия из-за многокомпонентного состава растительных комплексов; нестабильность клинических эффектов; произрастание сырья за пределами России.

Наиболее близким аналогом к изобретению по совокупности общих существенных признаков является растительный экстракт плодов пальмы ползучей Serenoa repens (оригинальный лекарственный препарат "Простамол Уно" в капсулах по 320 мг). Экстракт Serenoa repens оказывает антиандрогенный, антипролиферативный, противоотечный и противовоспалительный эффекты; показания к применению - ДГПЖ I и II стадии; применяют по 320 мг 1 раз в сутки, длительность курса лечения не ограничена по времени, рекомендуемая продолжительность курса терапии - не менее трех месяцев [Болезни предстательной железы / Под ред. Ю.Г. Аляева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 126-152]. Данный аналог имеет ряд существенных недостатков. Экстракт Serenoa repens обладает нестабильным клиническим эффектом. Мета-анализы многочисленных клинических исследований экстракта Serenoa repens дали противоречивые результаты. В раннем мета-анализе показано, что экстракт Serenoa repens оказывает умеренный положительный лечебный эффект у больных ДГПЖ [Wilt Т., Ishani A., Mac Donald R. Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia // Cochrane Database Syst. Rev. - 2002. - No. 3. - CD001423]. Однако последующие мета-анализы показали, что лечебные эффекты экстракта Serenoa repens не превышают эффекты плацебо [Tacklind J., Macdonald R., Rutks I. et al. Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia // Cochrane Database Syst. Rev. - 2012. - 12:CD001423]. Экстракт Serenoa repens имеет многокомпонентный состав, что затрудняет стандартизацию и контроль качества; какие из компонентов экстракта отвечают за механизмы действия - не определено. Лекарственное растительное сырье для получения препаратов из экстракта Serenoa repens произрастает, в основном, в США, поэтому является экзотическим, дорогостоящим и малодоступным для переработки в России. На отечественном фармацевтическом рынке как оригинальный, так и воспроизведенные препараты (дженерики), представлены средствами, производимыми за рубежом (Германия Франция и др.), что делает лекарственный препарат из экстракта Serenoa repens более дорогим для отечественного потребителя.

Раскрытие изобретения

Задачей настоящего изобретения является создание нового эффективного и безопасного средства и способа для лечения ДГПЖ, расширение перечня препаратов органического происхождения для лечения ДГПЖ без побочных эффектов с возможностью длительного применения.

В настоящем изобретении впервые предлагается применять в качестве средства для лечения ДГПЖ йодированные сывороточные белки коровьего молока, либо йодированные гидролизаты сывороточных белков коровьего молока. Высушенный концентрат йодированных сывороточных молочных белков или их гидролизатов содержит 2,2% йода (22000 мкг на 1 г порошка). Йод в концентрате ковалентно связан с аминокислотами (в основном с тирозином) в форме монойодтирозина и дийодтирозина, образующих структурную изометрическую форму, аналогичную природному соединению йода.

До настоящего времени не была известна возможность применения йодированных сывороточных молочных белков или их гидролизатов для лечения ДГПЖ. К настоящему времени авторами настоящего изобретения получены доказательства эффективности йодированных сывороточных молочных белков или их гидролизатов в качестве средства для лечения ДГПЖ. Возможность применения йодированных сывороточных молочных белков или их гидролизатов для лечения ДГПЖ никогда ранее и никем не рассматривалась и не была очевидной. Достоинством йодированных сывороточных молочных белков или их гидролизатов является то, что в ковалентно связанной (так называемой «органической») форме в составе аминокислот значительно увеличивается безопасность и медико-биологическая доступность йода, и йодированные сывороточные молочные белки или их гидролизаты не имеют нежелательных явлений, характерных для неорганических соединений йода. Другим достоинством йодированного сывороточного молочного белка (или гидролизатов йодированных сывороточных белков коровьего молока) является доступность сырья, что создает возможности создания достаточного количества йодированных сывороточных молочных белков или их гидролизатов, а из них - средства для лечения ДГПЖ.

Вторым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения ДГПЖ, которая в качестве активного ингредиента содержит йодированные сывороточные молочные белки или их гидролизаты в эффективном количестве и остальное - фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества. Фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде лекарственной формы для перорального применения, масляного раствора, суспензии, геля, капсулы, таблетки, липосомы или ректальных суппозиториев. Фармацевтическая композиция предназначена мужчинам любого возраста для профилактики и лечения ДГПЖ.

Третьим объектом настоящего изобретения является способ лечения и профилактики ДГПЖ, поскольку у йодированных сывороточных молочных белков были выявлены положительные лечебные эффекты в отношении ДГПЖ. Для чего были подобраны дозы йодированных сывороточных молочных белков и схемы их применения, необходимые и достаточные для получения лечебного или профилактического эффекта. Таким образом, способ лечения и профилактики ДГПЖ включает прием мужчиной любого возраста упомянутого выше средства в эффективном количестве и достаточном по продолжительности курсом. Способ предусматривает, чтобы суточная доза упомянутого выше средства составляла от 200 мкг до 1000 мкг йода в составе йодированных сывороточных молочных белков или их гидролизатов, а его прием осуществляли бы один или два, или три раза в сутки в течение установленного курса, который составляет не менее 3 месяцев и до 5 лет, средство может приниматься без перерывов или с перерывами между курсами на 1-2 месяца.

Техническим результатом заявленной группы изобретений являются следующие преимущества, которые были выявлены в результате научных и практических исследований:

1. Йодированные сывороточные молочные белки или их гидролизаты содержат йод в составе аминокислот, что делает йод безопасным при длительном применении.

2. йодированные сывороточные молочные белки имеют более выраженные лечебные эффекты в отношении ДГПЖ, чем экстракт Serenoa repens.

3. Сравнительные исследования, проведенные авторами, доказали, что на модели ДГПЖ, индуцированной у крыс самцов тестостероном, лечебные эффекты йодированных сывороточных молочных белков более выраженные, чем у экстракта Serenoa repens

4. По сравнению с экстрактом Serenoa repens, йодированные сывороточные молочные белки имеют лучший профиль безопасности. Экстракт Serenoa repens имеет нечастые и не очень выраженные побочные эффекты, однако их перечень довольно большой: боли в животе, понос, тошнота, слабость, головные боли, риниты, снижение либидо [Agbabiaka Т.В., Pittler М.Н., Wider В., Ernst Е. Serenoa repens (saw palmetto): a systematic review of adverse events // Drug Saf. - 2009. - Vol. 32. - P. 637-647].

5. По сравнению с экстрактом Serenoa repens, для производства йодированных сывороточных молочных белков или их гидролизатов имеется значительно более доступное и экономически более выгодное сырье. Serenoa repens - экзотическое растение юга США [Sosnowska J., Balslev Н. American palm ethnomedicine: a metaanalysis // J. Ethnobiol. Ethnomed. - 2009. - 5:43]. Йодированные сывороточные молочные белки или их гидролизаты производят из неорганического соединения йода и сывороточного молочного белка посредством ферментативного синтеза.

Все выявленные свойства йодированные сывороточные молочные белки или их гидролизаты выгодно отличаются от аналога - экстракта Serenoa repens - большей эффективностью и более широким лечебно-профилактическим действием на ДГПЖ, большей безопасностью, возможностью длительного применения, доступностью сырья.

Осуществление изобретения

Ниже заявители представляют примеры воплощения изобретения, которые будут понятны для специалистов, работающих в области создания и применения средств для лечения ДГПЖ, прежде всего, урологов, андрологов и фармакологов, но они вовсе не предназначены для ограничения объема притязаний.

Авторами впервые выявлена способность лечить ДГПЖ с помощью йодированных сывороточных молочных белков. Авторы изобретения предложили использовать йодированные сывороточные молочные белки или их гидролизаты в качестве активного ингредиента для производства средства для лечения или профилактики ДГПЖ.

Кроме того, предложена фармацевтическая композиция для лечения ДГПЖ, которая включает эффективное количество йодированных сывороточных молочных белков или их гидролизатов и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, включая носители, технологические добавки. Композиция может быть выполнена в форме таблетки, капсулы, масляного раствора, суспензии, геля, свечи для ректального введения, в липосомальной форме.

Кроме того, предложен способ лечения и профилактики ДГПЖ, который включает прием мужчиной любого возраста, страдающим ДГПЖ, средства в эффективном количестве и достаточном по продолжительности курсом, оказывающим лечебное и профилактическое действие на ДГПЖ. При этом суточная доза упомянутого средства составляет от 200 мкг до 1000 мкг йода в составе йодированных сывороточных молочных белков или их гидролизатов, а его прием осуществляют один или два или три раза в сутки в течение установленного курса, который составляет не менее 3 месяцев и до 5 лет, средство принимают без перерывов или с перерывами между курсами на 1-2 месяца.

Исследования проведены на крысах-самцах Вистар разводки питомника лабораторных животных "Рапполово" РАМН. В исследовании использованы следующие препараты.

Высушенные йодированные сывороточные молочные белки в виде порошка; порошок получен от отечественной компании ООО «Химические технологии» (Москва, Россия). Содержит 2,2% йода (22000 мкг на 1 г порошка).

Смесь эфиров тестостерона - Омнадрен 250 (Jelfa, Польша) в виде стерильного масляного раствора по 1 мл, тестостерон (смесь эфиров), в 1 мл тестостерона пропионат (30,0 мг), тестостерона фенилпропионат (60,0 мг), тестостерона изокапронат (60,0 мг), тестостерона капронат (100,0 мг), бензиловый спирт (50,0 мг), арахисовое масло для инъекций.

Экстракт плодов Serenoa repens, капсулы по 320 мг (Простамол Уно, Берлин-Хеми АГ, Германия).

Пример 1. Лечение ДГПЖ, индуцированной тестостероном, с помощью йодированных сывороточных молочных белков в сравнении с экстрактом Serenoa repens в популяции из 43 животных.

Эксперимент проведен на 43 половозрелых крысах самцах Вистар с начальной массой 380-420 г, полученных из ФГУП "Питомник лабораторных животных "Рапполово" (Россия, Ленинградская область). Индукция ДГПЖ проводилась по следующему протоколу: хирургическая кастрация, на 7-й день после кастрации начиналось введение смеси эфиров тестостерона подкожно в дозе 0,1 мл (25 мг)/кг массы тела, через день (каждый второй день) в течение 20 дней. Тестируемые препараты начинали вводить на 7-й день после кастрации и вводили ежедневно перорально внутрижелудочным зондом в течение 4 недель. Животные были рандомизированы и распределены на 4 группы: 1-я группа - интактный контроль, 7 крыс не получали никаких воздействий до конца эксперимента; 2-я группа - ДГПЖ-контроль, 13 крыс, кастрация и индукция ДГПЖ, введение рафинированного растительного масла в течение 4 недель; 3-я группа - ДГПЖ + йодированные сывороточные молочные белки, 13 крыс, кастрация и индукция ДГПЖ, введение йодированных сывороточных молочных белков в рафинированном растительном масле в течение 4 недель в ежедневной дозе 200 мкг йода/кг массы тела; 4-я группа - ДГПЖ + Serenoa repens, 10 крыс, кастрация и индукция ДГПЖ, введение спиртового экстракта плодов Serenoa repens, предварительно смешанного с растительным маслом, в течение 4 недель в ежедневной дозе 200 мг/кг массы тела. По окончании введения препаратов животные всех групп подвергались эвтаназии парами хлороформа. Результаты оценивали по влиянию препаратов на простатический индекс различных отделов простаты и всей железы. При аутопсии предстательная железа крыс извлекалась в виде комплекса дорсолатерального отдела, двух вентральных долей, двух передних долей. Отделы предстательной железы взвешивались, для каждого из отделов и для всей железы рассчитывали простатический индекс как отношение массы отдела предстательной железы или всей железы (в мг) к 100 г массы тела животного. Результаты подвергались статистической обработке с использованием стандартного набора функций программы STATISTICA. Числовые данные приводятся в виде M±m, где М - среднее арифметическое; m - стандартная ошибка среднего арифметического. Для оценки статистической достоверности использовали критерий Стьюдента с 95% уровнем значимости.

В таблице 1 приведены данные о влиянии тестируемых средств на простатический индекс различных отделов и всей простаты крыс.

Как видно из таблицы 1, введение пролонгированной формы тестостерона вызывает ДГПЖ у самцов крыс. По сравнению с интактным контролем у крыс из группы "ДГПЖ-контроль" наблюдали статистически значимое увеличение простатических индексов дорсолатерального отдела на 225%, вентральных долей - на 262%, передних долей - на 300%, всей простаты - на 229%. По сравнению с ДГПЖ-контролем йодированные сывороточные молочные белки статистически значимо снижали простатические индексы дорсолатерального отдела на 29%, вентральных долей - на 26%, передних долей - на 33%, всей простаты - на 32%. Лечебные эффекты экстракта Serenoa repens на ДГПЖ были слабее. По сравнению с ДГПЖ-контролем экстракт Serenoa repens снижал простатические индексы дорсолатерального отдела на 15% (р<0,05), вентральных долей - на 7% (р>0,05), передних долей - на 20% (р<0,05), всей простаты - на 12% (р<0,05). Причем по сравнению с экстрактом Serenoa repens йодированные сывороточные молочные белки статистически значимо более эффективно снижали простатические индексы дорсолатерального отдела на 18%, вентральных долей - на 15%, всей простаты - на 16% (таблица 1).

Ниже приведены примеры фармацевтических композиций на основе йодированных сывороточных молочных белков или их гидролизатов.

Пример 2. Из йодированных сывороточных молочных белков или их гидролизатов получают таблетки (лекарственный препарат, биологически активная добавка к пище) по рецептуре, указанной в таблице 2.

Пример 3. Из йодированных сывороточных молочных белков или их гидролизатов получают капсулы массой 0,6-0,7 г. Капсулы имеют тот же состав гранулята, что и таблетки. Содержание йода в 1 капсуле 200 мкг±10%.

Пример 4. Из йодированных сывороточных молочных белков или их гидролизатов получают масляный раствор. Йодированные сывороточные молочные белки или их гидролизаты растворяют в растительном масле (персиковом, косточковом, кукурузном, подсолнечном и/или другом пищевом масле) при соотношении йодированные сывороточные молочные белки или их гидролизаты : масло = 0,1:8-10). Содержание йода в 3 каплях масла 200 мкг±10%.

Пример 5. Из йодированных сывороточных молочных белков или их гидролизатов изготавливают свечи путем растворения его в масле какао при нагревании до 45-50 градусов Цельсия и перемешивании при соотношении йодированные сывороточные молочные белки или их гидролизаты : масло какао = 0,05-0,1:90, розливе в формочки и последующем охлаждении массы непосредственно в формочках до комнатной температуры. Содержание йода в 1 свече от 200 до 400 мкг.

Способ лечения и профилактики ДГПЖ применяется у мужчин любого возраста. Йод в составе йодированных сывороточных молочных белков или их гидролизатов применяется в суточной дозе от 200 мкг до 1000 мкг. Йодированные сывороточные молочные белки или их гидролизаты назначают в виде таблеток по 0,01 г активной субстанции по 1-3 таблетки 2-3 раза в день; в виде капсул по 0,01 г активной субстанции по 1-3 капсулы 2-3 раза в день; в виде масляного раствора по 0,01 г активной субстанции в 3 каплях по 3-5 капель 2-3 раза в день; в виде свечей по 0,01-0,02 г активной субстанции по 1-2 свечи 2 раза в день утром и вечером, или по 2 свечи, содержащей 0,01-0,02 г активной субстанции, вечером на ночь. Прием йодированных сывороточных молочных белков или их гидролизатов осуществляют один или два или три раза в сутки в течение установленного курса, который составляет не менее 3 месяцев и до 5 лет, средство может приниматься без перерывов или с перерывами между курсами на 1-2 месяца.

Йодированные сывороточные молочные белки или их гидролизаты превосходят по ряду параметров ближайший аналог - растительный экстракт плодов пальмы ползучей Serenoa repens. По сравнению с экстрактом Serenoa repens йодированные сывороточные молочные белки или их гидролизаты обладают более выраженным лечебным действием на ДГПЖ, имеют лучший профиль безопасности, для производства йодированных сывороточных молочных белков или их гидролизатов имеется значительно более доступное и экономически более выгодное сырье.