Результат интеллектуальной деятельности: Способ получения 1,9-N,N'-диэтил-этилендиамино-1,9-дигидро-(C-I)[5,6]фуллерена

Изобретение относится к органическому синтезу гетероциклических соединений фуллерена С₆₀, конкретно к способу получения 1,9-N,N'-диэтил-этилендиамино-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерена формулы (1).

Соединение формулы (1) может быть использовано в качестве прекурсора для получения ряда лекарственных препаратов: анальгетиков, спазмолитиков, психотропных, противоопухолевых, противоревматических, антигиста-минных [А.К. Rathi, R. Syed, H.-S. Shin, R.V. Patel, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2016, 26.; A.F. Brito, L.K.S. Moreira, R. Menegatti, E.A. Costa, Fundamental Clinical Pharmocology, 2018, 13; M.A. Bhat, M.A. Al-Omar, H.A. Ghabbour, A.M. Naglah, Molecules, 2018, 23(7), 1559.].

Известен способ [Μ. Maggini, G. Scorrano, A. Bianco, C. Toniolo, M. Prato, Tetrahedron Letters, 1995, 36, 2845.] получения 1,4-диметил-2,3-фуллеро[60]де-кагидрохиноксалина формулы (2) реакцией С₆₀ с N¹,N²-диметил-1,2-циклогександиамином в растворе толуола при температуре кипения растворителя (~110°С) в течение недели в атмосфере азота с выходом 10%.

Известный способ не позволяет получить 1,9-N,N'-диэтил-этилендиамино-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерен (1).

Каталитическое циклоаминирование 1,2-диаминопропана в присутствии катализатора Cp₂TiCl₂ в среде толуола при комнатной температуре (~20°С) в течение 44-52 ч приводит к получению аддукта (3) с выходом целевого продукта 73-90%. [У.М. Джемилев, А.Г. Ибрагимов, А.Р. Туктаров, М. Пудас, З.С.Муслимов, Способ получения 5-метил-2,3-фуллеро[60]пиперазина, патент RU 2307832С1.].

Известный способ не позволяет получать 1,9-N,N'-диэтил-этилендиа-мино-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерен (1).

Ряд замещенных и незамещенных Ν,Ν'-этилендиаминов при термической активации присоединяются к фуллерену С₆₀ в инертной атмосфере [K.-D. Kampe, N. Egger, Reaktionen von Diaminen rnit Fulleren С₆₀, Liebigs Ann. 1995, 115-124] с образованием соответствующих циклоаддуктов (4-7,1) с максимальными выходами 12.5% для (4), 35.9% - (5), 3.8% - (6), 40.8% - (7), 3.5%-(1).

Недостатком известного метода получения 1,9-N,N'-диэтил-этилендиамино-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерена (1) являются: а) повышенная температура реакции (85°С); б) длительность реакции (14 дней); в) маленький выход (1)-3.5%.

Задачей настоящего изобретения является разработка нового способа селективного получения 1,9-N,N'-диэтил-этилендиамино-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерена (1) с высоким выходом в более мягких условиях - комнатная температура, воздух.

Решение поставленной задачи достигается тем, что способ получения (1) осуществляют при взаимодействии Ν,Ν'-диэтилэтилендиамина с фуллере-ном С₆₀ при мольном соотношении С₆₀:N,N'-диэтилэтилендиамин=1:2-10, на воздухе, при комнатной температуре, в среде толуол:ДМФА=5:1 (объемное соотношение) при воздействии ультразвука (22 кГц, 20 Вт) в течение 1 ч и дальнейшем перемешивании на магнитной мешалке в течение 20-48 ч. Максимальный выход целевого продукта 45%.

Реакция протекает по схеме:

Выделенный и хроматографически очищенный (1) является твердым веществом темно-коричневого цвета. Его структура подтверждена с помощью 1D и 2D методик ЯМР ¹Н и ¹³С, УФ, ИК- и масс-спектрометрии MALDI TOF/TOF. Все спектральные характеристики соответствуют литературным данным [K.-D. Kampe, N. Egger, Liebigs Ann. 1995, 115; K.-D. Kampe, N. Egger, Μ. Vogel, Angew. Chem. Inr. Ed. Engl. 1993, 32, 1174].

При уменьшении соотношения исходных реагентов (С₆₀:N,N'-диэтил-этилендиамин=1:2) резко снижается выход целевого продукта (1). Увеличение времени реакции до 48 ч при соотношении исходных реагентов C₆₀:N,N'-диэтилэтилендиамин=1:10 приводит к присоединению дополнительных молекул Ν,Ν'-диэтилэтилендиамина к молекуле С₆₀. При температуре ниже комнатной (например, 10°С) снижается скорость реакции. Без воздействия ультразвука выход продукта (1) не превышает 3%. Синтез (1) проводили в среде толуол:ДМФА=5:1 (объемное соотношение), т.к. в отсутствие ДМФА реакция не идет.

Существенные отличия предлагаемого способа:

1. В предлагаемом способе используется ультразвуковое излучение (22 кГц, 20 Вт)

2. Реакция проходит при комнатной температуре, в то время как, в известном способе реакция проходит с использованием термической активации при температуре 85°С.

3. Реакция проходит в течение 21 ч (1 ч ультразвукового облучения с последующим перемешиванием на магнитной мешалке в течение 20 ч), что значительно меньше, чем в известном способе, где время реакции составляет 14 дней.

4. Выхода продукта реакции (1) составляет 45%, в то время как, в известном способе выход продукта реакции составляет всего 3.5%.

5. В предлагаемом способе в качестве растворителя используется смесь толуол:ДМФА в объемном соотношении 5:1.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

1. Разработанный способ открывает путь к эффективному получению 1,9-Ν,Ν'-диэтил-этилендиамино-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерена (1), обладающего широким спектром биологической активности, что позволяет использовать его в качестве прекурсора для получения ряда лекарственных средств: анальгетиков, спазмолитиков, психотропных, противоопухолевых, противоревматических, антигистаминных (А.К. Rathi, R. Syed, H.-S. Shin, R.V. Patel, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2016, 26; A.F. Brito, L.K.S. Moreira, R. Menegatti, E.A. Costa, Fundamental Clinical Pharmocology, 2018, 13; M.A. Bhat, M.A. Al-Omar, H.A. Ghabbour, A.M. Naglah, Molecules, 2018, 23(7),\559.)

2. Способ обеспечивает селективное получение соединения - 1,9-N,N'-диэтил-этилендиамино-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерена (1) с выходом до 45%.

3. Реакцию проводят в мягких условиях при малом времени реакции: воздух, комнатная температура, 21-49 ч.

Способ поясняется следующим примером:

Пример 1.

К 30 мл раствора фуллерена С₆₀ (90 мг, 0.125 ммоль) в толуоле добавляют Ν,Ν'-диэтилэтилендиамина (145.25 мг; 0.18 мл; 1.25 ммоль) и 6 мл ДМФА. Полученную смесь помещают в реактор с охлаждающей рубашкой и подвергают воздействию ультразвука (22 кГц, 20 Вт) на воздухе при комнатной температуре в течение 1 ч. Исходный темно-фиолетовый раствор приобретает темно-коричневый цвет. Далее раствор перемешивают на магнитной мешалке в течение 20 ч на воздухе при комнатной температуре. После реакции раствор пропускают через колонку, заполненную небольшим слоем силикагеля (~4 см). Продукт реакции выделяют с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ). После удаления растворителя в вакууме получают темно-коричневый порошок. Выход 1,9-Ν,Ν'-диэтил-этилендиамино-1,9-дигидро-(С₆₀-I_h)[5,6]фуллерена (1) составляет 47 мг (45%).

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.