Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОИЗОТОПОВ ТЕРБИЙ-154 И ТЕРБИЙ-155

Изобретение относится к технологии получения радиоизотопов для ядерной медицины на ускорителях заряженных частиц.

В последние несколько лет, как в нашей стране, так и за рубежом активно проводятся исследования по получению и применению для целей радионуклидной диагностики и терапии радиоизотопов тербия: ¹⁴⁹Tb, ¹⁵²Tb, ¹⁵⁵Tb, ¹⁶¹Tb. Радиоизотоп ¹⁴⁹Tb имеет удобный период полураспада (Т_1/2=4.15 часа), выход α-частиц с энергией Е_α=3,97 МэВ (по разным источникам) составляет 16.7% - 20% и рассматривается как перспективный α-эмиттер для терапии опухолей. Радиоизотоп Tb (Т_1/2=17.5 часов) является позитронным эмиттером со средней энергией позитронов Е_+β=1080 кэВ, выходом 17% и может применяться для позитронно-эмиссионной томографии (далее ПЭТ). Радиоизотоп ¹⁵⁵Tb (Т_1/2=5.32 дня) распадается путем электронного захвата (ЕС), испускает мягкие γ-кванты (86.55 кэВ (32%) и 105.3 кэВ (25%) и может быть использован в диагностическом методе однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ). Радиоизотоп ¹⁶¹Tb (Т_1/2=6,89 дня) со средней энергией β-излучения Е_β=154 кэВ и мягким γ-излучением Еγ=74,6 кэВ (10%) используется для терапии онкологических заболеваний. Радиоизотоп ¹⁶¹Tb, как правило, получают на реакторе по реакции ¹⁶⁰Gd(n,y)¹⁶¹Gd→¹⁶¹Tb. Радиоизотопы ¹⁴⁹Tb, ¹⁵²Tb, ¹⁵⁵Tb - на ускорителях, облучая ядрами Н¹, Н², Не³, Не³ мишени из европия или гадолиния, либо по реакциям скалывания (spallation), облучая танталовую мишень протонами с энергией -1.4 ГэВ, либо в результате иных реакций неупругого рассеяния, облучая широкий спектр мишеней тяжелыми ионами. Кроме указанных выше и уже используемых радиоизотопов тербия, практическое применения для ПЭТ томографии может найти также радиоизотоп ¹⁵⁴Tb (Т_1/2=21.4 часа), имеющий аннигиляционную γ-линию с Еγ=511 кэВ и испускающий позитроны с выходом 2,8%. Возможность одновременного исследования методами ПЭТ и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (далее ОФЭКТ) повышает достоверность результата. Являясь трехвалентным металлом, тербий легко образует прочные связи с хелаторами DOTA и DTPA и, тем самым, дает возможность встраивать его в конъюгаты, специфичные к раковым клеткам. Указанные свойства позволяют применять радиоизотопы тербия в тераностике: в радионуклидной терапии с одновременной визуализацией разными методами распределения изотопов тербия и, соответственно, раковых клеток в организме пациента.

Настоящее изобретение позволяет получать в одном облучении на пучке протонов одновременно целевые радиоизотопы ¹⁵⁴Tb и ¹⁵⁵Tb простым и дешевым способом, в объемах, достаточных, как для проведения доклинических и клинических исследований, так и для последующего делового оборота. Причем ¹⁵⁴Tb, вследствие большого выхода радиоизотопа, может составить конкуренцию ¹⁵²Tb при использовании диагностических процедур с применением ПЭТ. Получение радиоизотопов осуществляют облучением протонами каскадной мишени с изотопами ¹⁵⁶Gd и ¹⁵⁵Gd. Для извлечения радиоизотопов тербия из мишени может быть использован хорошо известный способ экстракционной хроматографии.

Известен способ получения радиоизотопов тербия, включая ¹⁵⁵Tb по реакции Ta(p,spallation) (Miiller, С.; Zhernosekov, K.; Koster, U.; Johnston, К.; Dorrer, H.; Hohn, A.; van der Walt, N.T.; Tiirler, A.; Schibli, R. A unique matched quadruplet of terbium radioisotopes for PET and SPECT and for a- and p--radionuclide therapy: An in vivo proof-of-concept study with a new receptor-targeted folate derivative. J. Nucl. Med. 2012, 53, p.1951-1959). Мишень из металлического тантала (50 г/см³) облучали протонами высокой энергии ~1.4 ГэВ. После испарения продуктов реакции из нагретой до 2000°С мишени они были ионизованы с помощью лазера, извлечены из ионного источника, ускорены до 50 кэВ, разделены в магнитном поле электромагнитного сепаратора по массам и затем направлены на радиохимическую очистку. Этот способ имеет существенные недостатки, заключающиеся в следующем:

- для получения ¹⁵⁵Tb используется уникальный дорогостоящий ускоритель протонов высоких энергий: ISOLDE (CERN, Geneva, Switzerland), в основном предназначенный для фундаментальных исследований;

- в результате реакции скалывания образуется широкий спектр осколков и, как следствие, возникает необходимость для выделения изотопов с атомным номером 155, использовать достаточно дорогую и энергоемкую технологическую операцию электромагнитного разделения изотопов на электромагнитном сепараторе.

В работе (A.N. Moiseeva, R.A. Aliev, V.N. Unezhev, N.S. Gustova, A.S. Madumarov, N.V. Aksenov, V.A. Zagryadskiy, «Alpha particle induced reactions on ¹⁵¹Eu: Possibility of production of ¹⁵²Tb radioisotope for PET imaging» // Nuclear Instruments and Methods in Physics Research В 497 (2021), p. 59-64) исследовали возможности получения радиоизотопов тербия при облучении мишени с изотопом ¹⁵¹Eu ядрами ⁴Не. Для этого методом «стопки фольг» в области энергий ядер ⁴Не до 60 МэВ измеряли сечения соответствующих реакций. На основании измеренных сечений реакций и рассчитанных выходов показано, что наработка позитронного эмиттера ¹⁵²Tb на пучке ядер ⁴Не в результате сопутствующих реакций приводит к образования нежелательных радионуклидных примесей ¹⁵³Tb и ¹⁵¹Tb. Причем суммарная их активность на момент окончания облучения достигает 18% от активности Tb. Приведенный в статье выход в насыщении 222 МБк/мкА соответствует выходу 8,55 МБк/мкА×ч (в традиционной форме представления).

К недостаткам данного способа можно отнести:

- сложность реализации метода в связи с дефицитом ускорителей ядер ⁴Не до энергии 60 МэВ;

- достаточно высокий уровень примесных радиоизотопов тербия, от которых нельзя очистить целевой продукт радиохимическими методами;

- низкий выход активности целевого радионуклида ¹⁵²Tb.

Известен способ получения радиоизотопа ¹⁵⁵Tb по реакции ^natGd(a,xn)¹⁵⁵Dy →¹⁵⁵Tb (A.N. Moiseeva, R.A. Aliev, Е.В. Furkina, V.I. Novikov, V.N. Unezhev, «New method for production of ¹⁵⁵Tb via ¹⁵⁵Dy by irradiation of natGd by medium energy alpha particles» // Nuclear Medicine and Biology 106-107 (2022) 52-61).

Мишень из гадолиния природного изотопного состава облучали ядрами ⁴Не энергией 60 МэВ на циклотроне У-150 НИЦ "Курчатовский институт». Нарабатывали радиоизотоп ¹⁵⁵Tb по реакции ^natGd(a,xn)¹⁵⁵Dy (Т_1/2=9.9 часа) →¹⁵⁵Tb. Разделение Gd, Tb и Dy проводили экстракционно-хроматографическим методом, используя сорбент LN Resin. Выделенную фракцию с диспрозием выдерживали в течение суток, а затем из нее выделяли накопившийся радиоизотоп ¹⁵⁵Tb тем же способом. Выход радиоизотопа ¹⁵⁵Dy в «толстой» мишени рассчитывали с помощью измеренных сечений образования ¹⁵⁵Dy. Выход ¹⁵⁵Dy составил 35 МБк/цА×ч. Указанный выход ¹⁵⁵Dy позволяет получить выход ¹⁵⁵Tb в объеме ~ 1,7 МБк/цА×ч.

К недостаткам данного способа можно отнести:

- уникальность использованного циклотрона и ограниченный доступ к пучкам ускоренных до 60 МэВ ядер ⁴Не;

- необходимость применения сложной двух стадийной радиохимической переработки для получения целевого радионуклида ¹⁵⁵Tb;

- низкий выход активности целевого радионуклида ¹⁵⁵Tb.

В качестве прототипа выбран способ получения Tb, описанный в работе (Дмитриев П.П., Молин Г.А., Дмитриева З.П. «Получение ¹⁵⁵Tb для ядерной медицины в реакциях ¹⁵⁵Gd(p,n), ¹⁵⁶Gd(p,2n), ¹⁵⁵Gd(d,2n)» // Атомная энергия, том 66, вып. 6, июнь 1989 г., стр. 419-421). В прототипе были измерены выходы ¹⁵⁵Tb и ¹⁵⁶Tb при облучении толстых мишеней гадолиния природного изотопного состава протонами и дейтронами с энергией 11-22 МэВ. На отклоненном пучке циклотрона Физико-энергетического института (далее ФЭИ) облучали Gd₂O₃. Радионуклиды идентифицировали по энергии γ-квантов и периоду полураспада. Скорости счета в пиках полного поглощения γ-квантов измеряли на Ge(Li) детекторе ДГДК-50А через 20 суток после облучения. Для измерения интегрального тока облучения использовали медные мониторные фольги. Показано, что при энергии протонов 22 МэВ выход ¹⁵⁵Tb составил 15,2 МБк/мкА×ч, а выход ¹⁵⁶Tb - 13,3 МБк/мкА×ч. На основании полученных экспериментальных данных и результатах теоретических расчетах, предложено для снижения активности долгоживущих радиоактивных примесей использовать тонкие мишени и проводить облучения в ограниченном диапазоне энергий. В частности отмечается, что в реакции ¹⁵⁶Gd(p,2n)¹⁵⁵Tb выход ¹⁵⁵ТЪ при Е_р=20 МэВ равен 43 МБк/мкАхч, выход ¹⁵⁶Tb - 9,5 МБк/мкА×ч. Следовательно примесь ¹⁵⁶Tb составила 22%. Для тонкой мишени ΔЕ_Р=20-18 МэВ выход ¹⁵⁵Tb - 17 МБк/мкА×ч, примесь ¹⁵⁶Tb - 3%. При использовании протонов с энергией 26 МэВ и тонкой мишени с AEp=20-26 МэВ выход ¹⁵⁵ТЪ - 48 МБк/мкАхч, примесь ¹⁵⁶Tb - 2,2%. Такой подход позволяет снизить активности нежелательных радионуклидных примесей, но приводит к ограничению наработки целевого радиоизотопа из-за использования преимущественно тонких мишеней.

Техническим результатом предлагаемого способа получения изотопов ¹⁵⁴Tb и ¹⁵⁵Tb является обеспечение возможности получения в каскадной мишени с высоким выходом сразу двух целевых радиоизотопов ¹⁵⁴Tb и ¹⁵⁵Tb, каждого в обоих модулях мишени с низкой долей радионуклидных примесей, при возможности использования в мишени относительно не дорогих, с высоким содержанием в природной смеси изотопов гадолиния ¹⁵⁵Gd (14,8%) и ¹⁵⁶Gd (20,47%).

Для достижения указанного технического результата предложен способ получения радиоизотопов ¹⁵⁴Tb и ¹⁵⁵Tb, включающий облучение на ускорителе заряженных частиц мишени с изотопами гадолиния, которую изготавливают каскадной из двух последовательно расположенных по направлению пучка заряженных частиц модулей, при этом первый по направлению пучка модуль содержит изотоп ¹⁵⁶Gd, второй модуль содержит изотоп ¹⁵⁵Gd, а при облучении мишени протонами в процессе пороговых ядерных реакций ¹⁵⁶Gd(p,3n)¹⁵⁴Tb и ¹⁵⁵Gd(p,2n)¹⁵⁴Tb, а также ¹⁵⁵Gd(p,n)¹⁵⁵Tb и ¹⁵⁶Gd(p,2n)¹⁵⁵Tb, в ней накапливают одновременно целевые радиоизотопы ¹⁵⁴Tb и Tb, которые затем извлекают из мишени радиохимическим методом.

Целесообразно при облучении мишени использовать протоны с энергией до 27 МэВ - порога реакции ¹⁵⁶Gd(p,4n)¹⁵³Tb, что позволяет полностью исключить присутствие примесной активности ¹⁵³Tb в модуле с ¹⁵⁶Gd.

Целесообразно толщину модулей с изотопами ¹⁵⁶Gd и ¹⁵⁵Gd выбирать такой, чтобы длина пробега протонов в модуле с изотопом ^l56Gd обеспечивала торможение протонов от стартовой энергии до 18 МэВ - порога реакции ¹⁵⁵Gd(p,3n)¹⁵³Tb, а длина пробега протонов в модуле с изотопом ¹⁵⁵Gd обеспечивала дальнейшее замедление протонов до 3 МэВ - порога реакции ¹⁵⁵Gd(p,n)¹⁵⁵Tb. Установленная граница между модулями до 18 МэВ позволяет полностью исключить присутствие примесной активности ¹⁵³Tb в модуле с ¹⁵⁵Gd. Таким образом, одновременно с облучением мишени протонами с энергией до 27 МэВ и с границей между модулями до 18 МэВ, полностью исключается присутствие примесной активности ¹⁵³Tb в каскадной мишени. При этом замедление протонов до энергии не выше 3 МэВ - до порога реакции ¹⁵⁵Gd(p,n)^I55Tb, дает возможность нарабатывать ¹⁵⁵Tb во всем диапазоне энергий протонов от границы между модулями до порога реакции ¹⁵⁵Gd(p,n)¹⁵⁵Tb.

Предпочтительно извлечение радиоизотопов тербия ¹⁵⁴Tb и ¹⁵⁵Tb из мишени осуществлять методом твердотельной экстракционной хроматографии.

Способ осуществляют следующим образом.

Мишень, представляющую собой каскад из двух последовательно расположенных по направлению пучка протонов модулей с изотопами ¹⁵⁶Gd и ¹⁵⁵Gd (в каждом модуле только один изотоп гадолиния) герметично упаковывают в тонкостенную металлическую капсулу (например, из алюминия). Первым по направлению протонного пучка в капсуле устанавливают модуль с изотопом ¹⁵⁶Gd. Толщина модуля с ^l56Gd обеспечивает торможение протонов со стартовой энергии 27 МэВ до выбранной граничной энергии между модулями. Границу между модулями изготавливают из тонкостенного алюминия. Капсулу помещают в мишенное устройство, обеспечивая надлежащий отвод тепла с помощью газового или водяного теплоносителя, и облучают пучком протонов. В результате облучения в мишени по реакциям ¹⁵⁶Gd(p,3n)¹⁵⁴Tb и ¹⁵⁵Gd(p,2n)¹⁵⁴Tb, а также ¹⁵⁵Gd(p,n)¹⁵⁵Tb и ¹⁵⁶Gd(p,2n)¹⁵⁵Tb нарабатывают радиоизотопы ¹⁵⁴Tb и ¹⁵⁵Tb, которые после облучения выделяют из мишени радиохимическим методом твердотельной экстракционной хроматографии. В отличие от прототипа, выбирая надлежащим образом последовательность расположения модулей в направлении протонного пучка (сначала модуль с изотопом ¹⁵⁶Gd, затем с изотопом ¹⁵⁵Gd), способ позволяет нарабатывать с высоким выходом сразу два целевых радиоизотопа ¹⁵⁴Tb и ¹⁵⁵Т одновременно в обоих модулях с изотопами ¹⁵⁵Gd и ¹⁵⁶Gd с достаточно низкой долей радионуклидных примесей и в широком диапазоне энергий протонов. При этом в каждом из модулей минимизируется наработка сопутствующих нежелательных радиоизотопов ¹⁵³Tb и ¹⁵⁶Tb за счет оптимально выбранных границ между модулями и стартовой энергией протонов.

Иллюстрация реализации способа наработки радиоизотопов ¹⁵⁴Tb и ¹⁵⁵Tb представлена на рис. 1-2. На рис. 1 показана принципиальная схема каскадной мишени. На рис. 2 приведены сечения реакций образования радиоизотопов тербия в каждом из модулей каскадной мишени из библиотеки TENDL-2019 (A.J. Koning, D. Rochman, J.-C. Sublet, N. Dzysiuk, M. Fleming, S. van der Marck, TENDL: Complete Nuclear Data Library for Innovative Nuclear Science and Technology, Nucl. Data Sheets. 155 (2019) 1-55. https://doi.Org/10.1016/j.nds.2019.01.002). Иллюстрация результатов применения способа представлена в ниже приведенных примерах осуществления изобретения.

Примеры осуществления изобретения

Пример №1. Рассчитывались выходы радиоизотопов тербия в каскадной мишени с изотопами ¹⁵⁵Gd и ¹⁵⁶Gd, облучаемой протонами с энергией 27 МэВ. Толщину модуля с изотопом ¹⁵⁶Gd выбирали такой, чтобы длина пробега протонов в модуле с изотопом ¹⁵⁶Gd обеспечивала торможение протонов от стартовой энергии до 20 МэВ, а длина пробега протонов в модуле с изотопом ¹⁵⁵Gd обеспечивала дальнейшее замедление протонов до нулевой энергии. Граница между модулями из алюминия обеспечивала торможение протонов в области 19-20 МэВ.

Расчет выходов радиоизотопов тербия проводили в многогрупповом приближении по формуле

здесь

А[Бк/мкА×ч] - выход радиоизотопа тербия;

Т[ч] - время облучения, равное одному часу;

λ [ч^-1] - постоянная распада радиоизотопа тербия;

N [см^-3] - количество ядер гадолиния в единице объема мишени;

f [с^-1] - поток протонов (6,24×10¹² с^-1), соответствующий току 1 мкА;

σ_i [см] - сечение реакции образования радиоизотопа тербия в i-ом энергетическом интервале;

l_i [см] - длина пробега протона в мишени, внутри энергетических границ которого среднее сечение равно σ_i.

Длины пробегов протонов lj в мишени рассчитывали по программе SRIM (.F. Ziegler, M.D. Ziegler, J.P. Biersack, SRIM - The stopping and range of ions in matter (2010), Nucl. Instruments Methods Phys. Res. Sect. В Beam Interact, with Mater. Atoms. 268 (2010) 1818-1823. https://doi.org/10.1016/j.nimb.2010.02.091).

На рис. 3 приведены результаты расчета выходов радиоизотопов тербия в каждом из модулей каскадной мишени, рассчитанные по формуле (1). Из рис. 3 следует, что целевые радиоизотопы ¹⁵⁴Tb и ¹⁵⁵Tb нарабатываются в обоих модулях каскадной мишени, а выходы ¹⁵³Tb и ¹⁵⁶Tb (при выбранной последовательности расположения модулей и выбранной границе между модулями) малы. В таблице 1 приведены интегральные значения выходов в каждом из модулей мишени и в целом в каскадной мишени с границей между модулями, соответствующей рис. 1 и 2 и стартовой энергией протонов 27 МэВ.

Пример №2. В качестве стартовой энергии протонов принимали энергию 27 МэВ. Толщину модуля с изотопом ¹⁵⁶Gd выбирают такой, чтобы длина пробега протонов в модуле с изотопом ¹⁵⁶Gd обеспечивала торможение протонов от стартовой энергии до 13 МэВ, а длина пробега протонов в модуле с изотопом ¹⁵⁵Gd обеспечивала дальнейшее замедление протонов до нулевой энергии. Граница между модулями из алюминия обеспечивала торможение протонов в области 12-13 МэВ. Расчет проводили в многогрупповом приближении по формуле 1. Для расчета пробега протонов в мишени использовали программу SRIM, значения сечений из TENDL-2019. Результаты расчета представлены в таблице 2.

Пример №3. В качестве стартовой энергии протонов принимали энергию 27 МэВ. Толщину модуля с изотопом ¹⁵⁶Gd выбирают такой, чтобы длина пробега протонов в модуле с изотопом ¹⁵⁶Gd обеспечивала торможение протонов от стартовой энергии до 23 МэВ, а длина пробега протонов в модуле с изотопом ¹⁵⁵Gd обеспечивала дальнейшее замедление протонов до нулевой энергии. Граница между модулями из алюминия обеспечивала торможение протонов в области 22-23 МэВ. Расчет проводили в многогрупповом приближении по формуле 1. Для расчета пробега протонов в мишени использовали программу SRIM, значения сечений из TENDL-2019. Результаты расчета представлены в таблице 3.

Пример №4. В качестве стартовой энергии протонов принимали энергию 27 МэВ. Толщину модуля с изотопом ¹⁵⁶Gd выбирают такой, чтобы длина пробега протонов в модуле с изотопом ¹⁵⁶Gd обеспечивала торможение протонов от стартовой энергии до 18 МэВ - порога реакции ¹⁵⁵Gd(p,3n)¹⁵³Tb, а длина пробега протонов в модуле с изотопом ¹⁵⁵Gd обеспечивала дальнейшее замедление протонов до энергии 3 МэВ - порога реакции ¹⁵⁵Gd(p,n)¹⁵⁵Tb. Границу между модулями условно принимали равной нулевой толщине с нулевой потерей энергии протонов. Расчет проводили в многогрупповом приближении по формуле 1. Для расчета пробега протонов в мишени использовали программу SRIM, значения сечений из TENDL-2019. Результаты расчета представлены в таблице 4.

Из приведенных примеров следует, что использование в модулях каскадной мишени относительно не дорогих, с высоким содержанием в природной смеси изотопов гадолиния ^l56Gd и ¹⁵⁵Gd, и выбранная последовательность расположения модулей с указанными изотопами позволяют получать в каскадной мишени выход ¹⁵⁵Tb в разной степени превышающий выходы всех вариантов наработки ¹⁵⁵Tb в прототипе, включая возможные варианты наработки на тонких мишенях. При этом сопутствующие радионуклидные примеси ¹⁵³Tb и ¹⁵⁶Tb находятся на достаточно низком уровне, а возможность смещения границы между модулями позволяет оптимизировать их относительное количество. Одновременно, в отличие от прототипа, способ позволяет нарабатывать в большом количестве радиоизотоп ¹⁵⁴Tb, который может быть использован в диагностических исследованиях методом ПЭТ. Его выход в 20 раз превышает выход альтернативного ¹⁵²Tb (с приемлемым уровнем радиоактивных примесей) получаемого в приведенном выше аналоге по реакции ¹⁵¹Eu(a, 3n)¹⁵²Tb.