Результат интеллектуальной деятельности: Способ оценки течения раннего послеоперационного периода у больных ургентными болезнями живота

Изобретение относится к медицине, а именно к абдоминальной хирургии и реаниматологии, и может быть использовано для оценки течения раннего послеоперационного периода у больных, оперированных по поводу ургентных болезней живота.

В настоящее время уровень развития абдоминальной хирургии позволил значительно расширить показания к оперативному лечению ургентных болезней живота. Известно, что любое оперативное вмешательство приводит к развитию синдрома системного воспалительного ответа (ССВО).

ССВО – клинико-патофизиологический синдром, гетерогенный по этиологии, характеризующийся однотипными клинико-лабораторными проявлениями. ССВО, как правило, регрессирует и наступает выздоровление, но в отдельных случаях происходит дальнейшее развитие основного заболевания и нарастание проявлений ССВО, которые могут привести к развитию инфекционно-воспалительного процесса, полиорганной недостаточности и гибели пациента (RU 2642600, МПК G01N 33/48, опубл. 25.01.2018).

Существуют прогностические способы неблагоприятного исхода послеоперационного течения перитонита, основанные на лабораторных критериях и определении биологических маркеров. Один из них лейкоцитарный индекс интоксикации Я.Я. Кальф-Калифа, учитывающий ряд предпосылок, основанных на функциональной принадлежности различных групп клеток, входящих в лейкоцитарную формулу (Кальф-Калиф Я.Я. О лейкоцитарном индексе интоксикации и его практическом значении / Я.Я. Кальф-Калиф // Врачеб. Дело. – 1941. – № 1. – С. 31-33). Показано, что высокий лейкоцитоз и повышение лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) до 10-20 и более служит признаком септического шока. При стафилококковом и стрептококковом сепсисе уровень лейкоцитоза ниже 10 000 клеток в 1 мкл, смертность составляет 75-100 %, в то время как при количестве лейкоцитов 20 000 – снижается до 50-60 % (Корюкина И.П. Лабораторная диагностика синдрома эндогенной интоксикации: метод. рекомендации / Сост.: В.М. Аксенова, В.Ф. Кузнецов, Ю.Н. Маслов, В.В. Щекотов, А.П. Щекотова. – Пермь: ПГМА, 2005. – 39 с.).

Однако способ отражает только один из фрагментов патофизиологических явлений, не касаясь других, не менее важных, а также не характеризует выраженность патологии на молекулярном уровне, что является основным в характеристике воспалительного процесса.

Разработан способ оценки выраженности воспалительного процесса при помощи определения таких биомаркеров, как С-реактивный белок (СРБ) и прокальцитонин (ПКТ), уровень которых возрастает при инфекционно-воспалительных процессах. Способ заключается в оценке изменения концентрации СРБ и/или ПКТ у больных с распространенным перитонитом и сепсисом (Faix, J.D. Biomarkers of sepsis. Crit Rev Clin Lab Sci. – 2013. – Vol. 50. – № 1. – P. 23-36). Установлено, что повышение уровня СРБ в течение первых 5 дней связано с высокой летальностью. При этом у пациентов со средним снижением концентрации СРБ на 10 % в день отмечено, что развития неблагоприятного исхода на 32 % меньше, по сравнению с пациентами без снижения СРБ (Povoa, P., C-reactive protein, an early marker of community-acquired sepsis resolution: a multi-center prospective observational study / P. Povoa, A.M. Teixeira-Pinto, A.N. Carneiro // Crit Care. – 2011. – Vol. 15. – № 4. – P. 169-179).

Данный способ отражает состояние только одного из проявлений реакции организма на патологический процесс, не затрагивая другие. Кроме того, в настоящее время изменение концентрации ПКТ в большей степени используют в качестве маркера в дифференциальной диагностике синдрома системной воспалительной реакции септического и бактериального происхождения. Повышение ПКТ в плазме выше 2 нг/мл расценивают как критерий развития септического процесса (Гельфанд Б.Р. Интенсивная терапия. Национальное руководство в 2-х томах, том 2 / Б.Р. Гельфанд, А.И. Салтанов. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 784 с.).

Известен способ использования цитокинов в прогнозировании послеоперационных осложнений в кардиохирургии. Способ основывается на исследовании маркеров цитокиновой системы (интерлейкин-1, интерлейкин-2, интерлейкин-4, интерлейкин-5, интерферон-гамма, интерлейкин-6, интерлейкин-7, интерлейкин-8, интерлейкин-10, интерлейкин-12, фактор некроза опухоли-альфа), клеточные показатели (апоптоз, субпопуляции лимфоцитов), показатели фагоцитарного иммунитета (моноциты, оксидазная активность нейтрофилов), СРБ и ПКТ. Эти маркеры цитокиновой системы, клеточного и гуморального иммунитета исследовались до оперативного вмешательства, во время нее, через 12 ч, в 1-3-и сутки после операции. Наиболее информативными маркерами цитокиновой системы являлись интерлейкин-6, интерлейкин-8, фактор некроза опухоли-альфа (Сусков B.C. Цитокины в прогнозировании послеоперационных осложнений при искусственном и вспомогательном кровообращении. Автореферат дис. на соиск. уч. степ. к.м.н. Москва, 2010. – С. 31).

Недостатками данного способа являются то, что оценке подвергаются 17 лабораторных показателей, что фактически невозможно выполнить в клинико-диагностических лабораториях лечебных учреждений, так как они не оснащены соответствующим оборудованием. Исследования такого перечня лабораторных маркеров требует значительных материальных затрат. Маркеры неспецифичны: их уровни могут повышаться при различных патологических процессах (инфекция, опухолевые заболевания, травма, ожоги) в организме человека.

Существует способ прогнозирования риска неблагоприятного исхода послеоперационного течения перитонита, осложненного абдоминальным сепсисом, заключающийся в определении и оценке показателя системы гемостаза – активности фактора Виллебранда, активность факторов свертывания крови VIII и V, уровень фактора Виллебранда, время Хагеман - зависимого лизиса, активность естественных антикоагулянтов – протеина С и антитромбина на 1-е, 3-и и 7-е сутки после хирургического вмешательства и при увеличении значений 5-ти и более из перечисленных факторов системы гемостаза, по сравнению с предыдущими результатами, прогнозируют высокий риск неблагоприятного исхода послеоперационного течения перитонита, осложненного абдоминальным сепсисом, 4-х факторов – умеренный риск, от 1-го до 3-х – низкий риск неблагоприятного исхода послеоперационного течения перитонита (RU 2598743, МПК G01N 33/48, G01N 33/49, G01N 33/50, G01N 33/53, опубл. 27.09.2016).

Недостатками известного способа является то, что реакция системы гемостаза не может считаться универсальной в отражении выраженности и характера течения перитонита, поскольку отражает только одно звено в патофизиологическом каскаде патологии. Кроме того, состояние системы гемостаза во многом зависит от состояния печени, последняя обладает значительными компенсаторными возможностями. К недостаткам этого способа следует отнести и то, что состояние системы гемостаза достаточно стабильно во временных пределах предлагаемых интервалов оценки.

Известен способ прогнозирования течения послеоперационного периода у хирургических больных, включающий исследование крови. У больных до операции и после нее в течение 4-5 суток определяют количество миоглобина в сыворотке с помощью реакции пассивной гемагглютинации и при значении его свыше 1 024 нг/мл прогнозируют развитие послеоперационного осложнения, а при увеличении содержания свыше 2 048 нг/мл прогрессирующее осложнение с неблагоприятным исходом (RU 2067768, МПК G01N 33/68, опубл. 10.10.1996).

Недостатком известного способа является то, что изменение уровня кислородсвязывающего белка (миоглобина) может быть сопряжено с различными патологическими процессами, приводящими к повреждению мышечной ткани, то есть данный тест не является специфичным и не может адекватно отражать течение раннего послеоперационного периода.

Итак, заподозрить развитие инфекционно-воспалительных заболеваний в раннем послеоперационном периоде у больных, перенесших хирургические вмешательства на органах брюшной полости, затруднительно, так как клинико-инструментальные методы исследования не всегда достоверно указывают на наличие патологического процесса. Следует признать, что существует ряд способов, которые позволяют во многом решить задачу по своевременной диагностике осложнений инфекционно-воспалительного характера.

Однако существует и ряд осложнений у больных в раннем послеоперационном периоде в патогенезе которых превалируют и поражения со стороны органов-мишеней (полиорганная недостаточность), которые могут возникнуть и без прогрессирования гнойно-воспалительного процесса в результате запуска механизмов, приводящих к значительным катаболическим явлениям – тканевой деструкции на микро- и даже макроуровне. Поэтому полноценная оценка течения раннего послеоперационного периода должна охватывать все возможные варианты осложнений на местном и организменном уровнях. В этой связи способ оценки течения раннего послеоперационного периода у больных ургентными болезнями живота должен основываться на показателях, оценивающих не только выраженность воспалительных явлений на местном уровне (по уровню токсических продуктов), но и состояние процессов, лежащих в основе катаболических явлений, которые носят генерализованный характер.

В качестве прототипа заявляемого изобретения взят способ прогнозирования течения послеоперационного периода у хирургических больных (Рябинин И.А., Макаршев И.М., Харьковым О.А. Прогностический критерий в оценке течения послеоперационного периода. Военно-медицинский журнал. – 1986. – № 1. – С. 52). Сущность способа заключается в том, что с целью определения критерия тяжести состояния больных в послеоперационном периоде и теста для ранней диагностики эндотоксикоза при осложненном послеоперационном течении в крови больных исследуют содержание средних молекул до операции и в первые 2 суток после нее и по повышению их уровня на 34 % по сравнению с исходным значением диагностируют состояние эндотоксикоза и прогнозируют развитие послеоперационных осложнений за 1 сутки до их клинического проявления. По нормализации содержания средних молекул прогнозируют благоприятное течение послеоперационного периода.

Однако способ оценивает только уровень токсических продуктов гидрофильной природы, не определяя степень выраженности процессов, которые лежат в основе развития осложнений в раннем послеоперационном периоде. Кроме того, по этому тесту могут быть ложноположительные результаты вследствие сохранения высокого уровня токсических продуктов вследствие основного заболевания даже после хирургического его лечения.

Отмеченные недостатки могут быть устранены в заявленном решении.

Техническим результатом, достигаемом при использовании заявленного изобретения, является повышение точности и адекватности оценки течения раннего послеоперационного периода у больных ургентными болезнями живота в ближайшие сроки, поскольку заявленный способ позволяет оценить не только ее проявления в виде гнойно-воспалительных процессов, но и установить степень поражения различных органов и систем на организменном уровне, которые возможны при активизации патофизиологических процессов, обусловливающих универсальность и многогранность поражения.

Поэтому в качестве оценочного критерия гнойно-воспалительного процесса выбрана оценка уровня в крови лейкоцитов, а также выраженность эндогенной интоксикации, которая сопутствует этому процессу. Степень же системных поражений определяют на основе одного из ведущих мембранодестабилизирующих агентов – перекисного окисления мембранных липидов, оцененных по содержанию малонового диальдегида, а саму выраженность мембранодестабилизирующих явлений устанавливают по содержанию лизоформ фосфолипидов – одних из молекулярных продуктов этих патологических явлений со стороны биомембран клеток – проявлений тканевой деструкции.

Все исследованные показатели оценивают в крови, что упрощает расчеты. Основанием для экстраполирования показателей выраженности мембранодестабилизирующих явлений в различных органах и тканях на аналогичные показатели, оцененных в плазме крови, являются результаты исследований в эксперименте и клинике, которые показали высокую степень корреляционной связи (r=0,867-1,0, р<0,001) между этими показателями в различных объектах.

Сущность изобретения заключается в том, что в способе оценки течения раннего послеоперационного периода при ургентных болезнях живота осуществляют забор и анализ венозной крови у больного. В раннем послеоперационном периоде в динамике в крови определяют уровень лейкоцитов, содержание молекул средней массы, малонового диальдегида и лизоформ фосфолипидов. На основе полученных данных рассчитывают индекс прогнозирования течения раннего послеоперационного периода по формуле:

где ИПТРПП – индекс прогнозирования течения раннего послеоперационного периода,

L₂ – уровень лейкоцитов в текущий момент,

L₁ – уровень лейкоцитов в предыдущий момент,

MSM₂ – содержание молекул средней массы в текущий момент,

MSM₁ – содержание молекул средней массы в предыдущий момент,

MDA₂ – содержание малонового диальдегида в текущий момент,

MDA₁ – содержание малонового диальдегида в предыдущий момент,

LF₂ – содержание лизоформ фосфолипидов в текущий момент,

LF₁ – содержание лизоформ фосфолипидов в предыдущий момент.

При этом значение индекса прогнозирования течения раннего послеоперационного периода менее 3,4 свидетельствует об отсутствии вероятности развития осложнений, значение индекса от 3,5 до 4,1 констатирует низкую степень вероятности развития осложнений, значение индекса от 4,2 и более констатирует высокую степень вероятности развития осложнений.

В табл. 1 представлен ИПТРПП, в табл. 2 показаны значения в динамике ИПТРПП больного Н. острой кишечной непроходимостью, осложненной перитонитом в раннем послеоперационном периоде, в табл. 3 – значения в динамике ИПТРПП больной П. острым аппендицитом, осложненным перитонитом, в табл. 4 – значения в динамике ИИСВР больного Н. опухолью слепой кишки, осложненной кишечной непроходимостью и перитонитом в раннем послеоперационном периоде.

Новизна способа:

1. По рутинным показателям (уровню лейкоцитов, содержанию токсинов в крови) оценивается признаки возможного развития гнойно-воспалительного процесса; по ряду других показателей определяется активность одного из основных агентов поражения биомембран клеток различных органов-мишеней на организменном уровне (по содержанию малонового диальдегида), а также выраженность мембранодеструктивных явлений (по содержанию лизоформ фосфолипидов).

2. Проводится не статическая оценка исследованных показателей, а их изменения в различные сроки наблюдения за больными в раннем послеоперационном периоде, что позволяет в динамике дать интегральную количественную характеристику течения послеоперационного периода.

3. В конечном итоге при расчете ИПТРПП апеллируют не абсолютными данными, которые зависят от многих обстоятельств, связанных и с техническими нюансами каждой лаборатории, а относительными, что в целом позволяет исключить вероятность ошибочного прогноза, то есть исследованные показатели могут быть не стандартизованы.

Способ осуществляют следующим образом.

Определение уровня лейкоцитов, содержания молекул средней массы, малонового диальдегида и лизоформ фосфолипидов в венозной крови больных производят в динамике раннего послеоперационного периода. Это обусловлено тем, что при ургентных болезнях живота течение раннего послеоперационного периода может быть различным и персонифицированной. Поэтому наиболее объективной оценка может быть тогда, когда указанный индекс рассчитывается в динамике. Своевременная диагностика, и, что более важно, прогнозирование возможных осложнений при ургентных болезнях живота весьма значимы для назначения адекватной терапии по их своевременной коррекции или профилактике прогрессирования. Далее производят расчет ИПТРПП по формуле:

где L₂ – уровень лейкоцитов в текущий момент,

L₁ – уровень лейкоцитов в предыдущий момент,

MSM₂ – содержание молекул средней массы в текущий момент,

MSM₁ – содержание молекул средней массы в предыдущий момент,

MDA₂ – содержание малонового диальдегида в текущий момент,

MDA₁ – содержание малонового диальдегида в предыдущий момент,

LF₂ – содержание лизоформ фосфолипидов в текущий момент,

LF₁ – содержание лизоформ фосфолипидов в предыдущий момент.

Уровень лейкоцитов в крови определяют рутинным микроскопическим способом: в счетной камере Бюркера с сеткой Горяева или в электронно-автоматических анализаторах («Целлоскоп» и др.).

Содержание молекул средней массы. Сыворотку крови смешивают с 10 %-ным раствором трихлоруксусной кислоты в соотношении 1:2, центрифугируют 30 мин при скорости 3 000 об/мин. Затем 0,5 мл супернатанта смешивают с 4,5 мл дистиллированной воды и измеряют оптическую плотность на спектрофотометре СФ-46 при длине волны 250 и 280 нм (Пикуза О. И., Шакирова Л. З., 1994).

Определение содержания малонового диальдегида. К 1 мл плазмы крови добавляют 3 мл 1 %-ной фосфорной кислоты, содержащей 0,5 ммоль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) и 1 мл 0,5 %-ного раствора 2-тиобарбитуровой кислоты. Образцы перемешивают и инкубируют 45 мин при температуре 100 °С. Затем образцы охлаждают и приливают 4 мл н-бутанола, тщательно встряхивают и центрифугируют 15 мин при 1 500 g. В верхней бутанольной фазе регистрируют спектр поглощения в области 515-550 нм. Определяют оптическую плотность при 532 нм, используя в качестве базовых точки спектра при 515 и 550 нм (Егоров Д. Ю., Козлов А. В., 1988).

Содержание лизоформ фосфолипидов определяют методом тонкослойной хроматографии на силикагелевых пластинах. Молекулярный их анализ проводят на денситометре Model GS-670 (BIO-RAD, США) с соответствующим программным обеспечением (Phosphor Analyst/ PS Sowtware) (Хиггинс Д.,1990).

На основе полученных лабораторных данных рассчитывают ИПТРПП по вышеприведенной формуле.

Значение ИПТРПП до 3,4 свидетельствует об отсутствии вероятности развития осложнений, что в целом указывает на адекватность проводимой терапии.

Значение ИПТРПП от 3,5 до 4,1 констатирует низкую степень вероятности развития осложнений и определяет высокую степень настороженности.

Значение ИПТРПП от 4,2 и выше указывает на высокую степень вероятности развития осложнений и является основанием для кардинального пересмотра схем терапии вплоть до применения эфферентных методов детоксикации или повторных хирургических вмешательств (табл. 1).

Таким образом, определение ИПТРПП при ургентных болезнях живота позволяет судить о вероятности развития в раннем послеоперационном периоде разного рода осложнений и эффективности проводимой терапии.

Значения ИПТРПП определены опытным путем в результате клинико-лабораторного анализа более 165 больных различной ургентной патологией живота.

Пример 1.

Больной Н., госпитализирован в отделение хирургии РКБ № 3 20.08.2018 г. с диагнозом: острая кишечная непроходимость, перитонит. Из анамнеза: болен в течение 2-х суток. После проведения предоперационной подготовки в течение 3 ч больной оперирован. Во время операции после выполнения срединной лапаротомия диагностирован общий серозно-фибринозный перитонит, внутреннее ущемление грыжи. Выполнено устранение ущемления тощей кишки в нижнем илеоцекальном углублении (кармане). Жизнеспособность ущемленной кишки сохранена, однако в ней выраженные воспалительные явления. Произведено санирование и дренирование брюшной полости. Назоинтестинальная интубация.

На основе анализа лабораторных данных в течение первых четырех суток раннего послеоперационного периода установлено, что через двое суток после операции ИПТРПП составил 3,5, что соответствует низкой вероятности развития осложнений, через трое и четверо суток он составил 2,6 и 1,5 соответственно, что свидетельствовало об отсутствии вероятности развития осложнений. Клинически ранний послеоперационный период протекал без осложнений. Кишечные шумы зарегистрированы через 1,5 суток после операции. Назоинтестинальный зонд извлечен через трое суток. Больной выписан из стационара 29.08.2018 г. с выздоровлением.

В табл. 2 приведены данные ИПТРПП в динамике лечения пациента.

Пример 2.

Больная П., госпитализирована в отделение хирургии РКБ № 3 11.04.2016 г. с диагнозом: острый аппендицит, перитонит. Из анамнеза: больна в течение 3-х суток. Панкреатит тяжелой степени. После проведения предоперационной подготовки в течение 4 ч больная оперирована. Во время операции после выполнения срединной лапаротомия диагностирован общий гнойно-фибринозный перитонит, острый гангренозно-перфоративный аппендицит. Выполнены аппендэктомия, санирование и дренирование брюшной полости. Назначена комплексная стандартная терапия.

На основе анализа лабораторных данных в течение первых пяти суток раннего послеоперационного периода установлено, что через двое суток после операции ИПТРПП составил 3,7, что соответствует низкой степени вероятности развития осложнений, через трое и четверо суток он составил 4,2 и 4,7 соответственно, что свидетельствовало о высокой вероятности развития осложнений. Клинически ранний послеоперационный период протекал тяжело. Сохранялась фибрильная температура тела. Кишечные шумы зарегистрированы через 2,5 суток после операции. Через 4 суток диагностированы признаки (клинически и при УЗИ-исследовании) гнойно-воспалительного процесса послеоперационной раны. Выполнено вскрытие и дренирование гнойника. Осложнений больше не было. Через двое суток операции ИПТРПП составил 3,6 (низкая степень вероятности развития осложнений), через трое и четверо суток после повторной операции ИПТРПП составил соответственно 2,8 и 2,3 (отсутствие вероятности развития осложнений). Больная выписана из стационара 30.04.2016 г. с выздоровлением.

В табл. 3 приведены данные ИПТРПП в динамике лечения больной.

Пример 3.

Больной Н., госпитализирован в отделение хирургии РКБ № 3 10.03.2016 г. с диагнозом: острая кишечная непроходимость, перитонит. Давность болезни 2-е суток. После проведения предоперационной подготовки оперирован. Интраоперационно диагностирована острая кишечная непроходимость, опухоль слепой кишки с воспалительным инфильтратом, диффузный серозно-фибринозный перитонит. Операция: резекция терминального отдела тощей кишки, слепой кишки и части восходящего отдела оболочной кишки. Культя последней ушита наглухо, формирован илеоасцендоанастомоз, назоинтестинальное зондирование, санирование и дренирование брюшной полости. В раннем послеоперационном периоде состояние больного не улучшалось. Клинико-лабораторно-инструментальными исследованиями диагностированы существенные отклонения показателей функционального статуса во всех исследованных системах. Особенно выраженными они оказались со стороны дыхательной системы, что проявилось в виде двусторонней пневмонии. При этом осложнений со стороны брюшной полости не было. Через 2-е суток после операции отмечены признаки перистальтики кишечника, через 5 суток назоинтестинальный зонд извлечен. Осложнений со стороны раны также не было. На фоне проводимой терапии состояние больного не улучшалось. Явления дыхательной недостаточности нарастали. Больной переведен на искусственную вентиляцию легких. Однако состояние больного не улучшалось. Присоединилась и острая почечная недостаточность (анурия). 22.03.2016 г. наступила смерть больного.

На основе анализа лабораторных данных в течение первых семи суток раннего послеоперационного периода установлено, что через двое суток после операции ИПТРПП составил 4,8, что соответствует высокой степени вероятности развития осложнений, через трое, пять и семь суток он возрастал еще больше и составил 5,1, 5,2, 5,5 соответственно, что также свидетельствовало о высокой вероятности развития осложнений.

В табл. 4 приведены данные ИПТРПП в динамике лечения пациента.

По сравнению с известным решением предлагаемое изобретение позволяет точно и адекватно отражать течения раннего послеоперационного периода у больных различными ургентными болезнями живота. Основой этому является то, что оцениваются данные не только об основных проявлениях возможных осложнений – лейкоцитарной реакции, синдроме эндогенной интоксикации, но и сведения об основных патогенетических механизмах, которые лежат в основе поражения не только органов живота, но и других органов и систем, – активности оксидативного стресса и проявлений его катаболического действия. Поэтому заявленный способ позволяет установить вероятность осложнений в раннем послеоперационном периоде не только со стороны органов брюшной полости, но и вне ее. Последние также несут высокую вероятность утяжеления течения послеоперационного периода вплоть до гибели больного (пример 3).

Безусловную базу для объективизации и адекватности оценки по прогнозированию течения раннего послеоперационного периода у больных различными ургентными болезнями живота придает и то, что оценка производится ни в один какой-то момент (этап послеоперационного периода), а в динамике. Указанное, в значительной степени повышает вероятность безошибочного прогноза. Этот вывод подтверждается еще и тем, что развитие осложнений может быть не только в самые ранние сроки после операции, но и позже.