ПРОТИВОМИКРОБНАЯ СМЕСЬ, СОДЕРЖАЩАЯ 4-(3-ЭТОКСИ-4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)БУТАН-2-ОН, И КОСМЕТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЕЕ

Настоящее изобретение относится к антибактериальной смеси, содержащей 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и дополнительное соединение, выбранное из конкретного хлоргексидинового соединения и соли полигексаметиленбигуанида, а также к косметической композиции, содержащей такую смесь.

4-(3-Этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он (кетоновое соединение) является веществом, пригодным в качестве консерванта для косметических композиций, для защиты композиций от микробной контаминации, как описано в заявке на патент WO 2011/039445.

Однако желательно иметь возможность включать указанное кетоновое соединение в сниженной концентрации в композиции, особенно косметические или дерматологические композиции, при этом одновременно поддерживая хорошие свойства в отношении противомикробного консервирования. Таким образом, для осуществления данной цели стремились получить комбинации кетонового соединения с другими соединениями, которые обладают противомикробной эффективностью.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что комбинация 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она с дополнительным соединением, выбранным из хлоргексидина диглюконата, хлоргексидина гидрохлорида и соли полигексаметиленбигуанида, обеспечивает получение противомикробной смеси, которая обладает синергетической противомикробной активностью.

Результаты примеров, описанных ниже, демонстрируют синергетическую противомикробную активность, полученную с помощью измерений минимальной ингибирующей концентрации (MIC) для нескольких смесей. Полагают, что противомикробная активность является синергетической, если противомикробная смесь обеспечивает получение процента роста штамма, составляющего меньше или равняющегося 25% или даже меньше или равняющегося 20%.

Комбинация 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она с хлоргексидиновым соединением, выбранным из хлоргексидина диглюконата и хлоргексидина гидрохлорида, обеспечивает получение противомикробной смеси с синергетической противомикробной активностью, в частности в отношении плесени, в частности в отношении Aspergillus niger, и в отношении дрожжей, в частности в отношении Candida albicans.

В заявках на патенты FR-A-2962328 и FR-A-2973229 описана косметическая композиция для устранения запаха тела, ассоциированного с потоотделением у человека, содержащая 2-алкокси-4-алкилкетонфенольное соединение и необязательно дополнительное активное средство для дезодоранта, такое как хлоргексидин и его соли.

В данных документах конкретно не описана противомикробная смесь, образованная комбинацией 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она с хлоргексидиновым соединением, выбранным из хлоргексидина диглюконата и хлоргексидина гидрохлорида, в них также не указывается, что такая смесь обладает синергетической противомикробной активностью в отношении плесени, в частности в отношении Aspergillus niger, и в отношении дрожжей, в частности в отношении Candida albicans.

Комбинация 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она с солью полигексаметиленбигуанида, в частности гидрохлоридной солью, обеспечивает получение противомикробной смеси с синергетической противомикробной активностью, в частности в отношении плесени, в частности в отношении Aspergillus niger.

В заявках на патенты FR-A-2962328 и FR-A-2973229 описана косметическая композиция для устранения запаха тела, ассоциированного с потоотделением у человека, содержащая 2-алкокси-4-алкилкетонфенольное соединение и необязательно дополнительное активное средство для дезодоранта, такое как соли полигексаметиленбигуанида.

В данных документах конкретно не описана противомикробная смесь, образованная комбинацией 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она с солью полигексаметиленбигуанида, в них также не указывается, что такая смесь обладает синергетической противомикробной активностью в отношении плесени, в частности в отношении Aspergillus niger.

Более конкретно, объектом настоящего изобретения является противомикробная смесь, содержащая 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и дополнительное соединение, выбранное из хлоргексидина диглюконата, хлоргексидина гидрохлорида и соли полигексаметиленбигуанида, или образованная из них (или состоящая из них).

Объектом настоящего изобретения также является композиция, в частности косметическая композиция, содержащая в физиологически приемлемой среде указанную смесь, описанную ранее.

Дополнительным объектом настоящего изобретения является способ нетерапевтической косметической обработки кератиносодержащих материалов, включающий нанесение описанной ранее композиции на кератиносодержащие материалы. Способ может представлять собой косметический способ ухода за кератиносодержащими материалами, или нанесения макияжа на кератиносодержащие материалы, или их очистки.

Объектом настоящего изобретения также является способ консервирования композиции, содержащей физиологически приемлемую среду, в частности косметической или дерматологической композиции, характеризующийся тем, что он предусматривает включение в указанную композицию противомикробной смеси, описанной ранее.

Объектом настоящего изобретения также является применение противомикробной смеси, описанной ранее, для консервирования композиции, содержащей физиологически приемлемую среду.

4-(3-Этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он представляет собой соединение формулы:

В соответствии с первым вариантом осуществления объектом настоящего изобретения является противомикробная смесь, содержащая 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и хлоргексидиновое соединение, выбранное из хлоргексидина диглюконата и хлоргексидина гидрохлорида, или образованная из них (или состоящая из них).

Хлоргексидиновое соединение выбрано из хлоргексидина диглюконата и хлоргексидина гидрохлорида.

Преимущественно 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и дегидроуксусная кислота или ее соль присутствуют в указанной смеси в таком количестве, что весовое соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/хлоргексидиновое соединение находится в диапазоне от 2 до 3500, предпочтительно находится в диапазоне от 2 до 250 и предпочтительно находится в диапазоне от 2 до 220.

Противомикробная смесь в соответствии с настоящим изобретением обладает синергетической противомикробной активностью, в частности в отношении плесени, в частности в отношении Aspergillus niger, и в отношении дрожжей, в частности в отношении Candida albicans.

В соответствии с первым вариантом исполнения настоящего изобретения хлоргексидиновое соединение, присутствующее в противомикробной смеси, представляет собой хлоргексидина диглюконат.

Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/хлоргексидина диглюконат, находящимся в диапазоне от 25 до 150, предпочтительно находящимся в диапазоне от 30 до 130 и предпочтительно находящимся в диапазоне от 45 до 90. Такая смесь обладает синергетической противомикробной активностью в отношении дрожжей, в частности в отношении Candida albicans.

Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/хлоргексидина диглюконат, находящимся в диапазоне от 10 до 75, предпочтительно находящимся в диапазоне от 10 до 60 и предпочтительно находящимся в диапазоне от 10 до 40. Такая смесь обладает хорошей синергетической противомикробной активностью в отношении плесени, в частности в отношении Aspergillus niger.

В соответствии со вторым вариантом исполнения настоящего изобретения хлоргексидиновое соединение, присутствующее в противомикробной смеси, представляет собой хлоргексидина гидрохлорид.

Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/хлоргексидина гидрохлорид, находящимся в диапазоне от 60 до 350, предпочтительно находящимся в диапазоне от 80 до 250 и предпочтительно находящимся в диапазоне от 90 до 220. Такая смесь обладает хорошей синергетической противомикробной активностью в отношении дрожжей, в частности в отношении Candida albicans.

Противомикробная смесь может характеризоваться весовым соотношением 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/хлоргексидина гидрохлорид, находящимся в диапазоне от 2 до 120, предпочтительно находящимся в диапазоне от 2 до 100 и предпочтительно находящимся в диапазоне от 2 до 85. Такая смесь обладает хорошей синергетической противомикробной активностью в отношении плесени, в частности в отношении Aspergillus niger.

В соответствии со вторым вариантом осуществления объектом настоящего изобретения является противомикробная смесь, содержащая 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и соль полигексаметиленбигуанида, или образованная из них (или состоящая из них).

Соль полигексаметиленбигуанида может представлять собой соль, выбранную из гидрохлорида, бората, ацетата, глюконата, сульфоната, тартрата и цитрата, в частности представляет собой гидрохлорид.

Предпочтительно применяют полигексаметиленбигуанида гидрохлорид (название, присвоенное CTFA: полиаминопропилбигуанид), такой как продукт, продаваемый под названием Cosmocil® CQ компанией Lonza (водный раствор, содержащий 20% AM соединения).

Преимущественно соль полигексаметиленбигуанида характеризуется средневесовой молекулярной массой (Mw), которая может находиться в диапазоне от 1000 до 50000, предпочтительно от 1000 до 20000, предпочтительно находится в диапазоне от 1000 до 10000 и более предпочтительно находится в диапазоне от 1000 до 5000.

Преимущественно 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он и соль полигексаметиленбигуанида присутствуют в указанной смеси в таком количестве, что соотношение 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он/соль полигексаметиленбигуанида находится в диапазоне от 5 до 75, предпочтительно находится в диапазоне от 15 до 60 и предпочтительно находится в диапазоне от 20 до 55.

Противомикробная смесь в соответствии с настоящим изобретением обладает синергетической противомикробной активностью, в частности в отношении плесени, в частности в отношении Aspergillus niger.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения соль полигексаметиленбигуанида, присутствующая в противомикробной смеси, представляет собой полигексаметиленбигуанида гидрохлорид.

Соединение, представляющее собой 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он, может присутствовать в композиции в соответствии с настоящим изобретением в количестве, находящемся в диапазоне от 0,01% до 5% по весу относительно общего веса композиции, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,01% до 3% по весу, предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,01% до 2,5% по весу и более предпочтительно находящемся в диапазоне от 0,01% до 2% по весу.

Объектом настоящего изобретения также является композиция, содержащая в физиологически приемлемой среде противомикробную смесь, описанную ранее.

Термин "физиологически приемлемая среда" означает среду, которая совместима с кератиносодержащими материалами человека, такими как кожа, кожа головы, волосы и ногти. Указанная среда может содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, отличных от кетонового соединения и указанного дополнительного соединения.

Композиция может содержать по меньшей мере один дополнительный ингредиент, выбранный из воды, масел, полиолов, содержащих от 2 до 10 атомов углерода, гелеобразователей, поверхностно-активных веществ, пленкообразующих полимеров, красящих веществ, ароматизаторов, наполнителей, средств для защиты от УФ-излучения, растительных экстрактов, активных косметических и дерматологических средств и солей.

Композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать водную фазу.

Композиция может содержать воду, которая может присутствовать в количестве, находящемся в диапазоне от 5% до 90% по весу относительно общего веса композиции и предпочтительно находящемся в диапазоне от 35% до 75% по весу.

Композиция также может содержать полиол, который смешивается с водой при комнатной температуре (25°C), в частности выбранный из полиолов, содержащих главным образом от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно содержащих от 2 до 6 атомов углерода, таких как глицерин, пропиленгликоль, 1,3-пропандиол, бутиленгликоль, пентиленгликоль, гексиленгликоль, дипропиленгликоль, диэтиленгликоль или диглицерин.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут находиться в форме эмульсий типа "масло в воде" (O/W), эмульсий типа "вода в масле" (W/O) или множественных эмульсий (трехфазных: W/O/W или O/W/O), масляных растворов, масляных гелей, водных растворов, водных гелей, твердых композиций. Эти композиции получают в соответствии с обычными способами.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть более или менее текучими и могут иметь вид белого или цветного крема, мази, молочка, лосьона, сыворотки, пасты или пены. В некоторых случаях их можно наносить на кожу в виде аэрозоля. Они также могут находиться в твердой форме, например в виде карандаша или компактной пудры.

Композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть представлена главным образом в виде:

- средства для макияжа, в частности, для нанесения макияжа на кожу лица, тело, или губы, или ресницы;

- геля или лосьона после бритья; средства для бритья;

- дезодоранта (в виде карандаша, шарикового аппликатора или аэрозоля);

- крема для удаления волос;

- композиции для гигиены тела, такой как гель для душа или шампунь;

- фармацевтической композиции;

- твердой композиции, такой как мыло или брусок очищающего мыла;

- аэрозольной композиции, также содержащей газ-вытеснитель под давлением;

- лосьона для фиксации волос, крема или геля для укладки волос, композиции для окрашивания, композиции для перманентной завивки, лосьона или геля для борьбы с выпадением волос или кондиционера для волос;

- композиции для ухода за кожей или для ее очистки.

Объектом настоящего изобретения также является способ получения композиции, в частности косметической или дерматологической композиции, включающий стадию смешивания 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она, указанного дополнительного соединения, описанного ранее, и одного или нескольких дополнительных ингредиентов, в частности косметических или дерматологических ингредиентов, таких как ингредиенты, описанные ранее.

Настоящее изобретение проиллюстрировано более подробно в следующем примере. Количества ингредиентов выражены в весовых процентах.

Пример 1. Определение синергетической противомикробной активности в виде MIC

Демонстрацию эффекта, обусловленного синергетической противомикробной активностью смеси 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она (называемого вещество A) и дополнительного соединения (называемого вещество B) и смеси 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она (называемого вещество A) и хлоргексидина гидрохлорида (называемого вещество C) проводили путем расчета показателя синергии (или индекса FIC) в соответствии со следующей формулой:

индекс FIC= (MICa с B/MICa) + (MICb с A/MICb)

где

- MICa с B: минимальная концентрация продукта A в комбинации A+B, которая обеспечивает получение ингибирующего эффекта;

- MICb с A: минимальная концентрация продукта B в комбинации A+B, которая обеспечивает получение ингибирующего эффекта;

- MICa: минимальная ингибирующая концентрация продукта A в отдельности;

- MICb: минимальная ингибирующая концентрация продукта B в отдельности.

Данная формула впервые была описана в статье F.C. Kull, P.C. Eisman, H.D. Sylwestrowka и R.L. Mayer, Applied Microbiology 9:538-541, 1961.

Для каждого соединения, тестируемого в отдельности, MIC рассматривают как первую концентрацию, которая обеспечивает получение процента микробного роста, составляющего меньше или равняющегося 25%.

В отношении тестируемых комбинаций MICa с b и MICb с a представляют собой соответствующие концентрации A и B в комбинациях, которые обеспечивают получение процента микробного роста, составляющего меньше или равняющегося 25%.

Интерпретация индекса FIC

Если значение индекса FIC составляет меньше или равняется 1, считают, что комбинация тестируемых соединений обладает синергетическим эффектом.

Полученные результаты представлены в следующих таблицах.

Комбинации соединений A и B тестировали в отношении следующих штаммов: Aspergillus niger и Candida albicans.

Применяли штамм микроорганизма Aspergillus niger ATCC 6275 и жидкую культуральную среду, представляющую собой бульон Сабуро двойной концентрации, дополненную полиоксиэтиленированным (20 OE) сорбитанмонопальмитатом (Tween 40 от Croda) и Phytagel© BioReagent.

Применяли штамм микроорганизма Candida albicans ATCC 10231 и жидкую культуральную среду, представляющую собой бульон Сабуро двойной концентрации (т. е. смесь 5 г Phytagel+0,6 г Tween 40+60 г бульона Сабуро).

Применяли 96-луночный микропланшет и температуру инкубации 32,5°C.

Время инкубации микропланшета составляет:

- от 24 часов до 48 часов в аэробных условиях для Aspergillus niger;

- от 18 часов до 24 часов в аэробных условиях для Candida albicans.

Тесты

Для каждого соединения:

A представляет собой соединение, представляющее собой 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-он,

B представляет собой дополнительное соединение, при этом, в частности:

B1 представляет собой соединение, представляющее собой хлоргексидина диглюконат (в виде водного раствора, содержащего 20% активного материала),

B2 представляет собой соединение, представляющее собой хлоргексидина гидрохлорид,

подготавливали 10% (вес/объем) исходный раствор путем смешивания 1 г соединения в 9 мл водного 1%o раствора агара. Последующие разбавления осуществляли с помощью 1%o раствора агара.

Тесты в отношении соединений A, B1 и B2 в отдельности

В лунки микропланшета добавляли 50 мкл каждого из полученных производных растворов, содержащих соединение A, или B1, или B2. Также в них добавляли 100 мкл жидкого питательного бульона Сабуро с высеянным штаммом Aspergillus niger и 50 мкл водного 1%o раствора агара.

Тесты в отношении соединений A+B1 или A+B2 в виде смеси

В лунки микропланшета добавляли 50 мкл каждого из полученных производных растворов, содержащих соединение A, и 50 мкл каждого из полученных производных растворов, содержащих соединение B1 или B2. Также в них добавляли 100 мкл жидкого питательного бульона Сабуро с высеянным в двойной концентрации штаммом Aspergillus niger.

Контроль роста микроорганизмов

Также подготавливали положительный контроль роста микроорганизмов. Положительный контроль роста микроорганизмов соответствует смеси 100 мкл водного 1%o раствора агара со 100 мкл жидкого питательного бульона Сабуро с высеянным в двойной концентрации штаммом Aspergillus niger в отсутствие соединений A, B1 и B2.

Контроль поглощательной способности для соединений A, B1 и B2 в отдельности

Контроль поглощательной способности проводили параллельно в отношении соединений A, B1 и B2 в отдельности. Данный контроль соответствует 100 мкл стерильного жидкого питательного бульона Сабуро двойной концентрации+100 мкл соединения A, или B1, или B2 двойной концентрации.

В трех случаях (контроль поглощательной способности, контроль роста и тестируемый раствор) конечный объем, присутствующий в каждой из лунок микропланшета, составляет 200 мкл.

В двух случаях (тестируемый раствор и контроль) концентрация инокулята представляет собой концентрацию штамма Aspergillus niger, присутствующего в конечном объеме в лунках (200 мкл), и составляет от 2 до 6×10⁵ КОЕ/мл Aspergillus niger.

Минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) каждого соединения A, B1 и B2 в отдельности и в комбинации определяли с помощью измерений оптической плотности при длине волны 620 нм.

Тест, описанный выше (в отношении тестируемых растворов, контроля поглощательной способности и контроля роста), проводили снова для тестирования комбинаций A+B1 и A+B2 в отношении штамма Candida albicans.

Получены следующие результаты (массовая доля в процентах активного материала).

A) Смеси с соединением B1: хлоргексидина диглюконат

Candida albicans

Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:

i) 0,025% A и 0,0005% B1, т. е. соотношение A/B1=50,

ii) 0,05% A и 0,0005% B1, т. е. соотношение A/B1=100.

Aspergillus niger

Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:

i) 0,0625% A и 0,005% B1, т. е. соотношение A/B1=12,5,

ii) 0,125% A и 0,005% B1, т. е. соотношение A/B1=25,

iii) 0,0625% A и 0,0025% B1, т. е. соотношение A/B1=25,

iv) 0,125% A и 0,0025% B1, т. е. соотношение A/B1=50.

B) Смеси с соединением B2: хлоргексидина гидрохлорид

Candida albicans

Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:

i) 0,05% A и 0,0005% B2, т. е. соотношение A/B2=100,

ii) 0,1% A и 0,0005% B2, т. е. соотношение A/B2=200.

Aspergillus niger

Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:

i) 0,025% A и 0,01% B2, т. е. соотношение A/B2=2,5,

ii) 0,05% A и 0,01% B2, т. е. соотношение A/B2=5,

iii) 0,1% A и 0,01% B2, т. е. соотношение A/B2=10,

iv) 0,2% A и 0,01% B2, т. е. соотношение A/B2=20,

v) 0,025% A и 0,05% B2, т. е. соотношение A/B2=5,

vi) 0,05% A и 0,05% B2, т. е. соотношение A/B2=10,

vii) 0,1% A и 0,05% B2, т. е. соотношение A/B2=20,

viii) 0,2% A и 0,05% B2, т. е. соотношение A/B2=40,

ix) 0,025% A и 0,0025% B2, т. е. соотношение A/B2=10,

x) 0,05% A и 0,0025% B2, т. е. соотношение A/B2=20,

xi) 0,1% A и 0,0025% B2, т. е. соотношение A/B2=40,

xii) 0,2% A и 0,0025% B2, т. е. соотношение A/B2=80.

Пример 2. Определение синергетической противомикробной активности в виде MIC

Демонстрацию эффекта, обусловленного синергетической противомикробной активностью смеси 4-(3-этокси-4-гидроксифенил)бутан-2-она (называемого вещество A) и полигексаметиленбигуанида гидрохлорида (называемого вещество B3) проводили в соответствии с протоколом, описанным в примере 1, с применением штамма Aspergillus niger.

Получены следующие результаты.

Aspergillus niger

Полученные результаты демонстрируют синергетическую ингибирующую активность для смесей:

i) 0,0625% A и 0,0025% B3, т. е. соотношение A/B3=25,

ii) 0,125% A и 0,0025% B3, т. е. соотношение A/B3=50,

iii) 0,0625% A и 0,005% B3, т. е. соотношение A/B3=12,5,

iv) 0,125% A и 0,005% B3, т. е. соотношение A/B3=25,

v) 0,0625% A и 0,01% B3, т. е. соотношение A/B3=6,25,

vi) 0,125% A и 0,01% B3, т. е. соотношение A/B3=12,5.