МАТЕРИАЛЫ ДЛЯ ИНТРАОКУЛЯРНОЙ ЛИНЗЫ С ВЫСОКИМ ПОКАЗАТЕЛЕМ ПРЕЛОМЛЕНИЯ И ВЫСОКИМ ЧИСЛОМ АББЕ

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение направлено на акриловые материалы для устройства. В частности, настоящее изобретение относится к акриловым материалам для устройства с высоким показателем преломления, особенно подходящим для применения в качестве материалов для интраокулярной линзы ("IOL"), которые можно вводить через малые разрезы менее 2,5 мм.

Предпосылки изобретения

В связи с недавними достижениями в хирургии катаракты с использованием малого разреза повышенное внимание уделяется разработке мягких складных материалов, подходящих для применения в искусственных линзах. В целом, данные материалы попадают в одну из трех категорий: гидрогели, силиконы и акриловые материалы.

Как правило, гидрогелевые материалы имеют относительно низкий показатель преломления, что делает их менее предпочтительными, чем другие материалы, вследствие более толстого оптического элемента линзы, необходимого для достижения заданной преломляющей способности. Силиконовые материалы, как правило, имеют более высокий показатель преломления, чем гидрогели, но имеют тенденцию мгновенно разворачиваться после помещения в глаз в сложенном положении. Мгновенное разворачивание может привести к повреждению эндотелия роговицы и/или разрыву капсулы с естественным хрусталиком. Акриловые материалы являются предпочтительными, так как они обычно имеют более высокий показатель преломления, чем силиконовые материалы, и разворачиваются медленнее или более управляемо, чем силиконовые материалы.

В Патенте США № 5290892 раскрыты акриловые материалы с высоким показателем преломления, пригодные для применения в качестве IOL–материала. Данные акриловые материалы содержат в качестве основных компонентов два арилакриловых мономера. Они также содержат сшивающий компонент. IOL, полученные из данных акриловых материалов, можно свернуть или сложить для введения через малые разрезы.

В Патенте США № 5331073 также раскрыты мягкие акриловые IOL–материалы. Данные материалы содержат в качестве основных компонентов два акриловых мономера, которые определены свойствами их соответствующих гомополимеров. Первый мономер определен как такой, в котором его гомополимер характеризуется показателем преломления, составляющим по меньшей мере приблизительно 1,50. Второй мономер определен как такой, в котором его гомополимер характеризуется температурой стеклования менее приблизительно 22°C. Данные IOL–материалы также содержат сшивающий компонент. Кроме того, данные материалы могут необязательно содержать четвертую составляющую, отличную от первых трех составляющих, которая получена из гидрофильного мономера. Данные материалы предпочтительно содержат всего менее приблизительно 15% по весу гидрофильного компонента.

В Патенте США № 5693095 раскрыты материалы для складных офтальмологических линз, содержащие всего по меньшей мере 90% по весу только двух основных мономеров для формования линзы. Один мономер для формования линзы представляет собой арилакриловый гидрофобный мономер. Другой мономер для формования линзы представляет собой гидрофильный мономер. Материалы для линз также содержат сшивающий мономер и необязательно содержат поглотитель УФ–излучения, инициаторы полимеризации, реакционноспособные поглотители УФ–излучения и реакционноспособные поглотители излучения синей части спектра.

В Патенте США № 6653422 раскрыты материалы для складных офтальмологических линз, по сути состоящие из одного мономера для формования устройства и по меньшей мере одного сшивающего мономера. Материалы необязательно содержат реакционноспособный поглотитель УФ–излучения и необязательно содержат реакционноспособный поглотитель излучения синей части спектра. Один мономер для формования устройства присутствует в количестве, составляющем по меньшей мере приблизительно 80% по весу. Мономер для формования устройства представляет собой арилакриловый гидрофобный мономер.

Акриловые материалы с более высоким показателем преломления изначально были предпочтительными в качестве IOL–материалов, поскольку для изготовления линзы с заданной оптической силой требуется меньшее количество материала. Таким образом, линза, изготовленная из материала с более высоким показателем преломления, может быть имплантирована через разрез меньшего размера, чем линза с аналогичной силой, изготовленная из материала с более низким показателем преломления. Использование меньшего разреза, в свою очередь, приводит к меньшему количеству травм и снижает вероятность возникновения индуцированного хирургическим вмешательством астигматизма. Тем не менее, полимерные материалы с высоким показателем преломления также в целом демонстрируют дисперсию показателя преломления. Это может привести к хроматическим аберрациям, которые могут повлиять на эффективность зрительного восприятия при обзоре излучения с различными значениями длины волны.

В целом, присутствие ароматических групп обеспечивает материалы с более высокой дисперсией показателя преломления. Гидрофобные акриловые материалы без ароматических групп будут характеризоваться пониженной дисперсией показателя преломления, но также будут характеризоваться более низким показателем преломления, таким образом, потребуется больший размер разреза, чем в случае аналогичной линзы, изготовленной из полимера с высоким показателем преломления.

Краткое описание изобретения

В настоящее время разработаны улучшенные мягкие складные акриловые материалы, которые особенно подходят для применения в качестве IOL, но которые также могут быть применимы в качестве других имплантируемых офтальмологических устройств, таких как кератопротезы, роговичные кольца, имплантаты роговицы и роговичные вкладыши. Данные материалы характеризуются как высоким показателем преломления, так и низкой дисперсией показателя преломления. Это достигается с использованием мономеров, содержащих циклоалифатические функциональные группы в гидрофобном акриловом полимере. Материалы по настоящему изобретению представляют собой сополимеры, образованные посредством полимеризации смеси, содержащей в основном количестве циклоалифатический гидрофобный акриловый мономер, гидрофильный мономер и сшивающее средство.

Материалы для имплантируемого офтальмологического устройства по настоящему изобретению являются оптически чистыми, так что они пригодны для применения в качестве IOL и они характеризуются низкой клейкостью, низким рассеянием на поверхности, хорошим профилем стабильности и хорошими характеристиками доставки. Среди прочих факторов настоящее изобретение основано на том факте, что многокомпонентный сополимерный материал для устройства с высоким показателем преломления, полученный путем сополимеризации указанных выше ингредиентов, является мягким, без эффекта "glistening", характеризуется низкой клейкостью и низкой мутностью, характеризуется низким рассеянием света на поверхности и способен проходить через небольшие (2,5 мм или меньше) разрезы с хорошими свойствами разворачивания.

Подробное описание изобретения

Если не указано иное, все значения количества компонентов представлены в пересчете на % (вес./вес.) (“вес.%”).

Материалы для офтальмологического устройства по настоящему изобретению содержат в основном количестве циклоалифатический акриловый мономер, имеющий формулу:

(I),

где A представляет собой H или CH₃;

B представляет собой O, NR или S;

D представляет собой O, S или отсутствует (т. е. представляет собой одинарную связь);

E представляет собой CH₃, CH₂CH₃, CH(CH₃)₂, C(CH₃)₃, CH₂OH или H;

R представляет собой H, CH₃, CH₂CH₃ или CH(CH₃)₂;

x равняется 1–4, при условии, что если x > 1, то не более чем одна группа CHE содержит E, который не представляет собой H;

y равняется 0–2; и

z равняется 0–4, при условии, что если D отсутствует, то z ≠ 0.

Предпочтительные акриловые гидрофобные мономеры для применения в материалах по настоящему изобретению представляют собой такие, в которых B представляет собой O, z равняется 0–2, D представляет собой O или отсутствует, y равняется 0, x равняется 2 или 3, и E представляет собой независимо H, CH₂OH или CH₃, при условии, что если z=0 или 1, то D отсутствует. Наиболее предпочтительно, B представляет собой O, z равняется 2, D отсутствует, y равняется 0, x равняется 3, и E представляет собой H. Например, предпочтительные мономеры включают 2–циклогексилэтилакрилат, 2–циклопентилэтилакрилат, 3–циклогексилпропилакрилат, 3–циклопентилпропилакрилат и 2–(циклогексилокси)этилакрилат. Наиболее предпочтительным является 2–циклогексилэтилакрилат.

Мономеры формулы I могут быть получены с помощью известных способов. Например, конъюгат спирта необходимого мономера может быть объединен в реакционном сосуде с метилакрилатом, тетрабутилтитанатом (катализатором) и ингибитором полимеризации, таким как 4–бензилоксифенол. Затем сосуд можно нагреть для облегчения осуществления реакции и отгонки побочных продуктов реакции, для доведения реакции до завершения. Альтернативные схемы синтеза включают добавление акриловой кислоты к конъюгату спирта и катализирование с помощью карбодиимида или смешивание конъюгата спирта с акрилоилхлоридом и акцептором HCl, например, пиридином или триэтиламином.

Мономерная смесь, полимеризованная с получением материалов по настоящему изобретению, содержит всего 70–90%, предпочтительно 75–85% и более предпочтительно 77–82% одного или нескольких мономеров формулы (I).

Помимо мономера формулы (I), смесь, полимеризованная с образованием материалов по настоящему изобретению, также содержит гидрофильный мономер, выбранный из группы, состоящей из: гидрокси(C₂–C₄ алкил)метакрилатов, глицеринметакрилата и N–винилпирролидона. Гидрокси(C₂–C₄ алкил)метакрилаты являются предпочтительными. Наиболее предпочтительный гидрофильный мономер представляет собой 2–гидроксиэтилметакрилат. Смесь или раствор, подвергаемые полимеризации, будут содержать общее количество гидрофильного мономера 5–25%, предпочтительно 12–22% и более предпочтительно 16–19%. Общее количество гидрофильных мономеров, содержащееся в материалах по настоящему изобретению, должно быть ограничено, так что равновесное содержание воды (при 35°C) полимеризованного материала для устройства по настоящему изобретению составляет менее 4% и предпочтительно менее 2%.

Сополимерные материалы по настоящему изобретению являются сшитыми. Сополимеризуемое сшивающее средство, применяемое в сополимерах по настоящему изобретению, может представлять собой любое соединение с концевыми этиленненасыщенными группами, содержащее более одной ненасыщенной группы. Пригодные сшивающие средства включают, например, сшивающие средства с низкой молекулярной массой, имеющие молекулярную массу 100–500 дальтон, и сшивающие средства с высокой молекулярной массой, имеющие молекулярную массу 501–6000 дальтон. Низкомолекулярные сшивающие средства, как правило, будут присутствовать в общем количестве 0,5–3%, тогда как сшивающие средства с высокой молекулярной массой, как правило, будут присутствовать в общем количестве 2–15%. В целом, общее количество сшивающего средства в материалах по настоящему изобретению будет находиться в диапазоне 0,5–10%, и предпочтительно будет находиться в диапазоне 1–3% сшивающего средства с низкой молекулярной массой или 3–10% сшивающего средства с высокой молекулярной массой.

Пригодные сшивающие средства с низкой молекулярной массой включают: этиленгликольдиакрилат; диэтиленгликольдиакрилат; аллилакрилат; 1,3–пропандиолдиакрилат; 2,3–пропандиолдиакрилат; 1,6–гександиолдиакрилат; 1,4–бутандиолдиакрилат; триэтиленгликольдиакрилат; циклогексан–1,1–диилдиметанолдиакрилат, 1,4–циклогександиолдиакрилат, 1,3–адамантандиолдиакрилат, 1,3–адамантандиметилдиакрилат, 2,2–диэтил–1,3–пропандиолдиакрилат, 2,2–диизобутил–1,3–пропандиолдиакрилат, 1,3–циклогександиметилдиакрилат, 1,4–циклогександиметилдиакрилат; неопентилгликольдиакрилат и их соответствующие метакрилаты. Предпочтительные низкомолекулярные сшивающие мономеры включают 1,4–бутандиолдиакрилат; 1,4–циклогександиметилдиакрилат и неопентилгликольдиакрилат. Наиболее предпочтительным является неопентилгликольдиакрилат. Пригодные сшивающие средства с высокой молекулярной массой включают поли(этиленгликоль)диметакрилат (M_n=700 дальтон) и поли(этиленгликоль)диметакрилат (M_n=2000 дальтон).

В предпочтительном варианте осуществления смесь, применяемая для образования материалов по настоящему изобретению, содержит 0,5–2%, предпочтительно 1,4–1,8% неопентилгликольдиакрилата.

Помимо мономера формулы (I), гидрофильного мономера и сшивающего средства, смесь, применяемая для образования материалов по настоящему изобретению, также предпочтительно содержит реакционноспособный (полимеризуемый) поглотитель УФ–излучения и необязательно содержит реакционноспособный поглотитель излучения синей части спектра.

Известно большое количество реакционноспособных поглотителей УФ–излучения. Предпочтительными реакционноспособными поглотителями УФ–излучения являются 2–(2’–гидрокси–3’–металлил–5’–метилфенил)бензотриазол, коммерчески доступный под названием o–Methallyl Tinuvin P ("oMTP") от Polysciences, Inc., Уоррингтон, Пенсильвания, 3–(2H–бензо[d][1,2,3]триазол–2–ил)–4–гидроксифенилэтилметакрилат и 2–(3–(трет–бутил)–4–гидрокси–5–(5–метокси–2H–бензо[d][1,2,3]триазол–2–ил)фенокси)этилметакрилат. Поглотители УФ–излучения обычно присутствуют в количестве 0,1–5 вес. %. В одном варианте осуществления материалы по настоящему изобретению содержат 1,5–2,5 вес. %, предпочтительно 1,5–2 вес. % реакционноспособного поглотителя УФ–излучения.

Известно большое количество реакционноспособных соединений, поглощающих излучение синей части спектра. Предпочтительными реакционноспособными соединениями, поглощающими излучение синей части спектра, являются описанные в патентах США № 5470932, 8207244 и 8329775, полное содержание которых включено в настоящих документ посредством ссылки. Предпочтительным поглощающим излучение синей части спектра красителем является N–2–[3–(2'–метилфенилазо)–4–гидроксифенил]этилметакриламид. При наличии поглотители излучения синей части спектра обычно присутствуют в количестве 0,005–1 вес. %, предпочтительно 0,01–0,1 вес. %.

Несмотря на то, что смесь мономеров, которая полимеризуется с образованием материалов для офтальмологического устройства по настоящему изобретению, содержит мономер формулы (I), гидрофильный мономер, сшивающее средство, предпочтительно содержит поглотитель УФ–излучения и необязательно содержит поглотитель излучения синей части спектра, она предпочтительно не содержит какой–либо ароматический мономер.

Материалы для имплантируемых офтальмологических устройств по настоящему изобретению получают путем объединения ингредиентов, описанных выше, и полимеризации полученной в результате смеси. Пригодные инициаторы полимеризации включают термические инициаторы и фотоинициаторы. Предпочтительные термические инициаторы включают перокси–инициаторы свободнорадикальной полимеризации, например, трет–бутил(перокси–2–этил)гексаноат и ди–(трет–бутилциклогексил)пероксидикарбонат (коммерчески доступный под названием Perkadox^® 16 от Akzo Chemicals Inc., Чикаго, Иллинойс), или азо–инициаторы, например, 2,2’–(диазол–1,2–диил)бис(2,4–диметилпентаннитрил. Предпочтительным фотоинициатором является фенилфосфорилбис(мезитилметанон), который коммерчески доступен под названием Irgacure^® 819. Инициаторы обычно присутствуют в количестве 3 вес. % или меньше и предпочтительно 1,5 вес. % или меньше. Как правило, общее количество инициатора не включено при определении значений количества других ингредиентов в сополимерных композициях.

Природа и количество основного мономерного компонента (мономера формулы (I)), описанного выше, и природа и количество каких–либо дополнительных компонентов определены по необходимым свойствам готового материала для офтальмологической линзы. Предпочтительно, ингредиенты и их доля выбраны таким образом, что акриловые материалы для устройства по настоящему изобретению обладают следующими свойствами, которые делают материалы по настоящему изобретению особенно пригодными для применения в IOL, которые предназначены для вставки через разрезы 2,5 мм или меньше и предпочтительно 2,0 мм или меньше.

Материал линзы предпочтительно характеризуется показателем преломления 1,46–1,50, предпочтительно 1,48–1,50 и наиболее предпочтительно 1,49–1,50. Несмотря на относительно высокий показатель преломления, материалы по настоящему изобретению характеризуются числом Аббе более 47, предпочтительно более 50 и наиболее предпочтительно более 52. Как показатель преломления, так и число Аббе измеряют с использованием рефрактометра Аббе и образца материала, который был уравновешен в сбалансированном солевом растворе при 35°С до измерения. Измерения показателя преломления принимаются при 589 нм (Na источник света). Число Аббе () рассчитывают с использованием следующей формулы:

,

где n_D, n_F и n_C представляют собой показатели преломления материала при 589 нм (натрий D), 486 нм (водород F) и 656 нм (водород C), соответственно.

Температура стеклования (“Tg”) материала для линзы, которая влияет на характеристики складывания и разворачивания материала, предпочтительно ниже приблизительно 15°С и более предпочтительно ниже приблизительно 10°С. Tg измеряют с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии при 10°C/мин. и определяют как половину высоты увеличения теплоемкости.

Материал для линзы будет иметь удлинение (деформация при разрыве) по меньшей мере 110%, предпочтительно по меньшей мере 120% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 130%. Это свойство указывает на то, что линза обычно не трескается, не рвется или раскалывается при складывании. Удлинение полимерных образцов определяют на образцах для испытаний на растяжение в форме гантелей общей длиной 20 мм, длиной в области захвата 11 мм, общей шириной 2,49 мм, шириной узкого сечения 0,833 мм, радиусом скругления 8,83 мм и толщиной 0,9 мм. Испытание проводят на образцах либо при 18 ± 2°C, либо при 23 ± 2°C, и относительной влажности 50 ± 10% с использованием устройства для испытания на растяжение. Расстояние захвата установлено на 11 мм, а скорость траверсы – 50 мм/минута, и образец вытягивают до отказа. Сообщается, что деформация при разрыве представляет собой долю смещения при отказе до первоначального расстояния захвата. Напряжение при разрыве рассчитывают при максимальной нагрузке для образца, обычно при нагрузке при разрыве образца, при условии, что исходная площадь остается постоянной. Модуль Юнга рассчитывают по мгновенному значению угла наклона кривой напряжение–деформация в линейной области упругости. 25% секущий модуль рассчитывается как наклон прямой линии, проведенной на кривой напряжение–деформация между деформацией 0% и деформацией 25%. 100% секущий модуль рассчитывается как наклон прямой линии, проведенной на кривой напряжение–деформация между деформацией 0% и деформацией 100%.

Материал для линз будет характеризоваться равновесным содержанием воды (EWC) менее 4%. EWC определяется гравиметрически с использованием аналитических весов. Сначала получают массу сухого образца, затем образец уравновешивают в сбалансированном солевом растворе (BSS) при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Затем образец удаляют из BSS, избыток поверхностной жидкости удаляют и образец взвешивают. %EWC определяют по следующей формуле:

.

Оценку эффекта "glistening" проводили путем помещения образцов в деионизированную воду при 45°С на 20 часов. Затем образцы переносили в баню с температурой 37°C. Образцы проверяли на наличие элементов, обуславливающих проявление эффекта "glistening", после 2 часов охлаждения до 37°C с использованием оптического микроскопа в условиях темного поля с увеличением по меньшей мере 100X. Определяли среднее число элементов, обуславливающих проявление эффекта "glistening", на мм² в образце. Предпочтительно, материалы по настоящему изобретению имеют менее 10 элементов, обуславливающих проявление эффекта "glistening"/мм² и более предпочтительно менее 1 элемента, обуславливающего проявление эффекта "glistening"/мм².

IOL, полученные из материалов по настоящему изобретению, могут иметь любую конструкцию, которую можно свернуть или сложить в небольшое поперечное сечение, которое может проходить через относительно меньший разрез. Например, IOL могут иметь так называемую конструкцию, состоящую из одного фрагмента или нескольких фрагментов, и содержать оптические и гаптические компоненты. Оптический элемент представляет собой ту часть, которая служит в качестве линзы. Гаптические элементы прикреплены к оптическому элементу и удерживают оптический элемент в надлежащем месте в глазу. Оптический и гаптический(е) элемент(ы) может(могут) быть получены из одного и того же или другого материала. Линза, состоящая из нескольких фрагментов, называется так, потому что оптический и гаптический(е) элемент(ы) получены отдельно, а затем гаптические элементы присоединяют к оптическому элементу. В линзе, состоящей из одного фрагмента, оптический и гаптические элементы сформованы из одного фрагмента материала. В зависимости от материала, гаптические элементы затем вырезают или вытачивают из материала для получения IOL.

Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано с помощью следующих примеров, которые предназначены для иллюстрации, а не для ограничения.

ПРИМЕРЫ

Растворы мономера были получены посредством объединения ингредиентов в пропорциях, указанных в таблицах 1–4 ниже. Каждый раствор тщательно перемешивали и продували с помощью N₂. Раствор мономера фильтровали через 0,2–микронную PTFE–мембрану непосредственно в формы для полипропиленовых линз или прямоугольные плоские формы. В примерах 1–5 заполненные формы помещали в печь и нагревали до 70°С в течение 1 часа с последующим отверждением в течение 2 часов при 100°С. После охлаждения продукт извлекали из форм, экстрагировали в ацетоне при температуре окружающей среды, промывали свежим ацетоном и обеспечивали высушивание на воздухе. Затем продукт помещали в вакуум при 70°С на меньшей мере 16 ч. В примерах 6–22 заполненные формы помещали в предварительно нагретую до 105°С печь на 20 мин. с последующим отверждением в течение 2 ч. 40 мин. при 100°С. После охлаждения продукт извлекали из форм, экстрагировали в этаноле при температуре окружающей среды, промывали свежим этанолом и обеспечивали высушивание на воздухе. Затем продукт помещали в вакуум при 80°С на по меньшей мере 16 ч. Перед испытанием в отношении доставки образцы IOL подвергали обработке с помощью аргоновой плазмы в течение 1 мин. (400 Вт, 160 мТорр) для снижения клейкости (см., например, патент США № 5603774). Свойства растяжения, показатель преломления, число Аббе, наличие элементов, обуславливающих проявление эффекта "glistening", и EWC определяли, как описано выше. Свойства растяжения измеряли с использованием устройства для испытания материалов Instron, модель № 4442, с датчиком нагрузки 50 Н, с использованием скорости траверсы 50 мм/мин. Показатель преломления и число Аббе измеряли с использованием многоволнового рефрактометра Abbe ATAGO DR–M2.

ТАБЛИЦА 1

Примеры 1–5

CHEA=2–циклогексилэтилакрилат

HEMA=2–гидроксиэтилметакрилат

BDDA=1,4–бутандиолдиакрилат

CHDA=1,4–циклогександиметилдиакрилат

NPGDA=неопентилгликольдиакрилат

oMTP=2–(2’–гидрокси–3’–металлил–5’–метилфенил)бензотриазол

Perkadox16=ди(4–трет–бутилциклогексил)пероксидикарбонат

ТАБЛИЦА 2

Примеры 6–10

ТАБЛИЦА 3

Примеры 11–16

ТАБЛИЦА 4

Примеры 17–22

Пример 23

Оценка доставки линз

Линзы, отлитые в 40 диоптрийных формах из выбранных составов, доставляли посредством картриджей Monarch III D с использованием пинцета H4 (с мягким наконечником и без него) и Viscoat Viscoelastic. Доставку линз осуществляли при 18°С и 23°С без времени выдержки. Оценки после доставки включали повреждение оптического и гаптического элементов, а также повреждение картриджа для доставки. В целом, все оптические элементы линзы разворачивались быстро, и при доставке гаптические элементы не прилипали к оптической области. Кроме того, оптические, гаптические элементы и картриджи для доставки прошли косметический осмотр после доставки.

Настоящее изобретение, которое теперь было полностью описано, следует понимать, как такое, которое может быть воплощено в других конкретных формах или вариациях без отклонения от его сущности или существенных характеристик. Соответственно, варианты осуществления, описанные выше, следует рассматривать во всех отношениях как иллюстративные, а не ограничивающие, причем объем настоящего изобретения указан в прилагаемой формуле изобретения, а не в предшествующем описании, и все изменения, которые входят в значение и диапазон эквивалентности формулы изобретения, предназначены для включения в нее.