КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к пероральным композициям, содержащим ПАВ на основе блок-сополимеров полиэтиленоксида или полипропиленоксида. Также раскрываются способы применения композиций.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Формирование и стабилизация коллоидных дисперсных систем активно изучалось. Стабильность этих систем может быть повышена путем добавление поверхностно активного агента или ПАВ для модификации внутренних взаимодействий между компонентами системы.

При выборе ПАВ для подобных систем традиционно учитывают гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) ПАВ. Шкала ГЛБ основана на процентном соотношении гидрофильных и липофильных групп в молекуле ПАВ. Например, эмульсия «Масло-в-Воде» (М/В) потребует высокого объема ГЛБ (например, 10-18) для растворения молекул в воде.

Однако, шкала ГЛБ как таковая не может указать, будет ли эффективно данное ПАВ как средство доставки для активных ингредиентов. В подобных ситуациях, где коллоидная дисперсная система содержит активные ингредиенты, следует также учитывать структуру молекулы ПАВ.

В случае присутствия, мицеллы в коллоидно-дисперсной системе существуют в динамическом равновесии, где темп, с которым ПАВ меняются местами (или перемещаются) между дисперсионной фазой и фазой мицеллы, изменяется в зависимости от структуры молекулы ПАВ. Этот темп, в свою очередь, влияет на способность активного ингредиента к диффузии внутрь/из мицелл. Не ограничиваясь теорией, принять считать, что эффективность активного ингредиента связана со способностью активного ингредиента к диффузии из мицелл; точнее, принято считать, что размер гидрофобных цепочек (для систем вода в масле) или гидрофильных цепочек (для систем масло в воде) ПАВ контролирует способность активного ингредиента, растворенного в ядре мицеллы, к диффузии внутрь или из мицеллы.

Опубликованный Патент США 2012/003163 А1 гласит, что полоксамеры отрицательно влияют на биодоступность эфирных масел, использованных в качестве активных ингредиентов. Неограничивающая теория об этих отрицательных воздействиях относится к количеству блочных звеньев в подобных полоксамерах и уровню блоков полиэтиленоксида (ПЭО) и полипропиленоксида (ППО), буквально полоксамеров, обладающих большим количеством блоков ППО и сополимерной длиной большей, чем 30 звеньев (блоков), создают сильные взаимосвязи между блоками ППО и активного ингредиента (или увеличивают их силу), связывая активный ингредиент в ядре мицеллы и снижая биодоступность.

Из-за подобных отрицательных воздействий на биодоступность активного ингредиента, анионные ПАВ, такие как натрия лаурил сульфат (НЛС) как правило заменяются полоксамерами. Подобные анионные ПАВ обладают слабым воздействием на биодоступность активного ингредиента, поскольку они выполняют функцию дисперсантов, а не эмульгаторов для эфирных масел, что позволяет им оказывать меньшее влияние на биодоступность. Однако, в некоторых ситуациях применение НЛС может ограничиваться в силу его раздражающего воздействия на кожу/слизистые поверхности. С другой стороны, полоксамеры не раздражают кожу и слизистые поверхности. Таким образом, сохраняется потребность в полоксамерах, которые повышают или иным способом улучшают биодоступность активных ингредиентов, таких как эфирные масла.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что сополимеры с ПЭО-ППО блоками обладающие соотношением ПЭО и ППО блоков большим, чем 4 к 1, и сополимерной длиной менее 30 звеньев, ослабляют взаимосвязи между блоками ППО и активным ингредиентами, улучшая биодоступность.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было обнаружено, что вышеупомянутая цель может быть достигнута с помощью композиций, представленных в настоящем документе. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается композиция для ухода за полостью рта, содержащая:

i. ПАВ на основе блок-сополимеров полиэтиленоксида или полипропиленоксида по формуле:

,

где «х» представляет собой среднее количество ПЭО звеньев и является целым числом от 10 до 100; «у» представляет собой среднее количество звеньев ППО и является целым числом, меньшим или равным 30; и отношение «х» на «y» не больше, чем 4:1 (или около 4:1);

ii. один или более нерастворимых в воде биологически активных агентов; и

iii. по меньшей мере один растворитель, пригодный для перорального применения.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения зубного налета, гингивита, воспаления десен или неприятного запаха изо рта, включающий стадию нанесения композиции для полости рта по настоящему изобретению на ткани (например, мягкие и твердые) ротовой полости млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, в количестве, эффективном для уменьшения или предотвращения кариеса и/или уменьшения или предотвращения симптомов, связанных с зубным налетом, гингивитом или заболеваниями десен.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения или уменьшения симптомов, связанных с воспаленными тканями, включающим стадию нанесения на ткани млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, количества композиции по настоящему изобретению, которое эффективно для уменьшения воспаления, связанного с такими симптомами.

В иных других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способам уменьшения количества микроорганизмов в ротовой полости, которые являются причиной появления зубного налета, гингивита, воспаления десен или неприятного запаха изо рта, включающий этап нанесения на ткани ротовой полости млекопитающего, у которого наличествуют подобные микроорганизмы, в количестве, эффективном для уменьшения количества данных микроорганизмов в ротовой полости.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Составы в соответствии с настоящим изобретением могут включать, состоять или преимущественно состоять из существенных элементов и признаков изобретения, описанных в этом документе, а также любых дополнительных или используемых по выбору ингредиентов, компонентов или признаков изобретения, описанных в настоящем документе. При использовании в настоящем документе термин «содержащий» (и все его грамматические разновидности) используется в значении, в которое входят понятия «имеющий в своем составе» или «включающий в себя», а не в исключающем значении «состоящий только из».

При использовании в настоящем документе термины «любой» и «данный» считаются охватывающими как единственное, так и множественное число.

Если не указано иное, все цитируемые документы (в соответствующей части) включены в настоящую публикацию путем ссылки; упоминание любого документа не следует толковать как признание его ограничительной частью формулы в отношении настоящего изобретения. Более того, все документы, содержание которых полностью включено в настоящий документ путем ссылки, включены в нее только в той части, в какой они не противоречат данному описанию.

Фраза «приемлемый для полости рта» означает, что описываемый носитель может быть нанесен на поверхности полости рта или может быть проглочен живым организмом, включая без ограничений млекопитающих и человека, не обладая при этом неуместной токсичностью, несовместимостью, нестабильностью, не вызывая аллергических реакций и т.п.

Под «композицией для ухода за полостью рта» подразумевается продукт, который при обычном применении, не проглатывают намеренно в целях системного введения конкретных лекарственных средств, а скорее удерживают в полости рта в течение времени, достаточного для существенного контакта со всеми поверхностями зубов и/или тканей полости рта в целях действия в полости рта. Композиция для ухода за полостью рта может быть в различных формах, включая зубные пасты, средства для чистки зубов, зубной гель, гель для десен, ополаскиватель, растворы, мусс, пена, продукты для ухода за протезом, спрей для полости рта, леденцы или жевательные таблетки. Композиции для ухода за полостью рта также могут быть нанесены на нити, полоски или пленки для прямого нанесения или прикрепления к ротовым поверхностям или интегрированы в устройство или аппликатор, такие как зубная щетка или валики. Такие аппликаторы могут быть предназначены для однократного или многократного применения.

Фраза «пониженное содержание» или «отсутствие содержания» спирта означает количество C₂-C₄ одноатомного спирта до 10% по объему (или около 10% по объему), в некоторых случаях до 5% по объему ( или около 5% по объему), в некоторых случаях до 1,0% по объему (или около 1,0% по объему), в некоторых случаях до 0,1% по объему (или около 0,1% по объему) от общего объема композиции. В некоторых случаях композиции в соответствии с настоящим изобретением не содержат C₂-C₄ одноатомных спиртов.

Все процентные концентрации, части и соотношения основаны на полной массе композиции согласно настоящему изобретению, если не задано иное. Если не указано иное, все подобные весовые доли, относящиеся к перечисленным компонентам, основаны на дозировке конкретного упомянутого компонента, а, следовательно, не учитывают содержание носителей или побочных продуктов, которые могут быть включены в состав коммерчески доступных материалов.

Композиции по настоящему изобретению могут быть в форме зубного эликсира, ополаскивателей, средств для чистки зубов, зубных паст, гелей, растворов или полос, таких как полоски для отбеливания зубов, не содержащие пероксид водорода и тому подобное.

ПАВ на основе блок-сополимеров полиэтиленоксида или полипропиленоксида

Полоксамеры представляют собой триблок-сополимеры, состоящие из центральной гидрофобной цепи полипропиленоксида, к которой с двух сторон примыкают две гидрофильные цепи полиэтиленоксида. Полоксамеры также известны под торговой маркой PLURONIC (BASF, Florham Park, N.J.).

Составляющие предмет настоящего изобретения композиции содержат ПАВ на основе блок-сополимеров полиэтиленоксида или полипропиленоксида по формуле

,

где «х» является средним количеством звеньев ПЭО и является целым числом от 10 до 100, необязательно от 10 до 80, или необязательно от 16 до 80; «у» является средним количеством звеньев ППО и является целым числом меньшим или равным 30, или необязательно от 16 до 30, и соотношение «х» и «у» не превышает 4:1 (или около 4:1), необязательно 3:1 (или около 3:1), необязательно 2,8:1 (или около 2,8:1), необязательно 2:1 (или около 2:1), или необязательно 1:1 (или около 1:1), при этом соотношение «х» и «у» составляет по меньшей мере 0,5:1 (или около 0,5:1) или необязательно 0,8:1 (или около 0,8:1). В некоторых вариантах осуществления соотношение «х» и «у» составляет 2,7:1 (или около 2,7:1). В некоторых вариантах осуществления соотношение «х» и «у» составляет 1:1 (или около 1:1).

Эти продукты являются сложными смесями сополимеров, произведенных с широким диапазоном молекулярных масс (1,100-14,000) с различными уровнями этиленоксида и пропиленоксида. Блочные полимеры изготавливаются путем полимеризации пропиленоксида в контролируемых условиях для придания желательного веса, с последующим этоксилированием с помощью этиленоксида. Примерами таких полиамидов полоксамеров являются, помимо прочего:

Дальнейшие обсуждения полоксамеров могут быть найдены в следующих документах: Batrakova et al., J. Pharmacol Exptl. Therapeu. 2003, 304, стр 845-854; патент США №6218438, Alakhov et al.; патент США №6849598 Lambert, Jr.; Kabanov et al., Macromolecules 1995, 28, стр 2303-2314; Varsheny et al., JACS 2004, 126, стр 5108-5112; и Chiappetta и Sosnik, Eur. J. Pharm. Biopharm. 2007, 66, стр. 3003-3017, патенты США №6218438 и №6849598, которые включены в этот документ посредством ссылки во всей своей полноте.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения полоксомер выбирают из группы, состоящей из полоксамера 108, полоксамера 188 и их смесей. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения полоксамер является полоксамером 188.

ПАВ на основе блок-сополимера ПЭО-ПФО может присутствовать в концентрации от 0,001% до 15%, возможно от 0,01% до 10%, возможно от 0,05% до 5% или возможно от 0,1% до 3%.

Водонерастворимые биоактивные вещества

Составляющие предмет настоящего изобретения композиции также содержат водонерастворимые биоактивные вещества. Характерными примерами таких агентов, используемых в эффективном и безопасном лечении кариеса, зубного налета, гингивита или заболеваний десен (или для уменьшения их симптомов), являются:

I. Антимикробные водонерастворимые биоактивные вещества, такие как:

ГАЛОГЕНИЗИРОВАННЫЕ ДИФЕНИЛОВЫЕ ЭФИРЫ

2',4,4'-трихлоро-2-гидрокси-дифенилэфир(Триклозан)

2,2'-дигидрокси-5,5'-дибром-дифениловый эфир.

ГАЛОГЕНИЗИРОВАННЫЕ САЛИЦИЛАНИЛИДЫ

4'5-дибромсалициланилид

3,4',5-трихлорсалициланилид

3,4',5-трибромсалициланилид

2,3,3',5-тетрахлорсалициланилид

3,3',5-тетрахлорсалициланилид

3,5-дибром-3'-трифторметил салициланилид

5-n-октаноил-3'-трифторметил салициланилид

3,5-дибром-4'-трифторметил салициланилид

3,5-дибром-3'-трифторметил салициланилид (Flurophene).

БЕНЗОЙНЫЕ ЭФИРЫ

Метил--p-гидроксибензойный эфир

Этил--p-гидроксибензойный эфир

Пропил--p-гидроксибензойный эфир

Бутил--p-гидроксибензойный эфир.

ГАЛОГЕНИЗИРОВАННЫЕ КАРБАНИЛИДЫ

3,4,4'-трихлоркарбанилид

3-трифторметил-4,4'-дихлоркарбанилид

3,3',4-трихлоркарбанилид.

Фенольные соединения (в том числе фенол и его гомологи, моно- и поли-алкильные и ароматические галогены (например, F, Cl, Br, I)-фенолы, резорцин и пирокатехин и их производных и бисфенольные соединения). Такие фенольные соединения представляют собой, кроме прочего:

ФЕНОЛ И ЕГО ГОМОЛОГИ

Фенол

2 метил--фенол

3 метил--фенол

4 метил--фенол

4 этил--фенол

2,4-диметил--фенол

2,5-диметил--фенол

3,4-диметил--фенол

2,6-диметил--фенол

4-n-пропил--фенол

4-n-бутил--фенол

4-n-амил--фенол

4-трет-амил--фенол

4-n-гексил--фенол

4-n-гептил--фенол

2-метокси-4-(2-пропенил)-фенол (эвгенол)

МОНО- И ПОЛИ-АЛКИЛЬНЫЕ И АРАЛКИЛЬНЫЕ ГАЛОФЕНОЛЫ

метил--p-хлорфенол

этил--p-хлорфенол

n-пропил--p-хлорфенол

n-бутил--p-хлорфенол

n-амил--p-хлорфенол

втор-амил--p-хлорфенол

n-гексил--p-хлорфенол

циклогексил--p-хлорфенол

n-гептил--p-хлорфенол

n-октил--p-хлорфенол

O-хлорфенол

метил--o-хлорфенол

этил--o-хлорфенол

n-пропил--o-хлорфенол

n-бутил--o-хлорфенол

n-амил--o-хлорфенол

трет-амил--o-хлорфенол

n-гексил--o-хлорфенол

n-гептил--o-хлорфенол

p-хлорфенол

o-бензил--p-хлорфенол

o-бензил-m-метил--p-хлорфенол

o-бензил-m, m-диметил--p-хлорфенол

o-фенилэтил--p-хлорфенол

o-фенилэтил-m-метил--p-хлорфенол

3-метил--p-хлорфенол

3,5-диметил--p-хлорфенол

6-этил-3-метил--p-хлорфенол

6-n-пропил-3-метил--p-хлорфенол

6-изо-пропил-3-метил--p-хлорфенол

2-этил-3,5-диметил--p-хлорфенол

6-втор-бутил-3-метил--p-хлорфенол

2-изо-пропил-3,5-диметил--p-хлорфенол

6-диэтилметил-3-метил--p-хлорфенол

6-изо-пропил-2-этил-3-метил--p-хлорфенол

2-втор-амил-3,5-диметил--p-хлорфенол

2-диэтилметил-3,5-диметил--p-хлорфенол

6-втор-октил-3-метил--p-хлорфенол

p-бромфенол

метил--p-бромфенол

этил--p-бромфенол

n-пропил--p-бромфенол

n-бутил--p-бромфенол

n-амил--p-бромфенол

втор-амил--p-бромфенол

n-гексил--p-бромфенол

циклогексил--p-бромфенол

o-бромфенол

трет-амил--o-бромфенол

n-гексил--o-бромфенол

n-пропил-m,m-диметил--o-бромфенол

2-фенил фенол

4-хлор-2-метил фенол

4-хлор-3-метил фенол

4-хлор-3,5-диметил фенол

2,4-дихлор-3,5-диметилфенол

3,4,5,6-терабром-2-метилфенол

5-метил-2-пентилфенол

4-изопропил-3-метилфенол

5-хлор-2-гидроксидифенилметан.

РЕЗОРЦИН И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ

Резорцин

Метил--резорцин

Этил--резорцин

n-пропил--резорцин

n-бутил--резорцин

n-амил--резорцин

n-гексил--резорцин

n-гептил--резорцин

n-октил--резорцин

n-нонил--резорцин

фенил--резорцин

бензил--резорцин

фенилэтил--резорцин

фенилпропил--резорцин

p-хлорбензил--резорцин

5-хлор--2,4-дигидроксидифенил метан

4'-хлор--2,4-дигидроксидифенил метан

5-бром--2,4-дигидроксидифенил метан

4'-бром--2,4-дигидроксидифенил метан.

БИСФЕНОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

Бисфенол A

2,2'-метилен бис (4-хлорфенол)

2,2'-метилен бис (3,4,6-трихлорфенол) (гексахлорофен)

2,2'-метилен бис (4-хлор-6-бромфенол)

бис (2-гидрокси-3,5-дихлорфенил) сульфид

бис (2-гидрокси-5-хлорбензил) сульфид.

Другие водонерастворимые биоактивные вещества включают, но не ограничиваются, следующими: гексетидин; соединения жирных кислот, таких как капроновая кислота, каприловая кислоты, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, миристолеиновая кислота, пальмитиновая кислота, пальмитолеиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, элаидиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота, линолэлаидиновая кислота, арахидоновая кислота, витамин Е, витамин Е ацетат, апигенин и их смеси; длинноцепочечные жирные спирты, такие как описаны в опубликованном патенте США №20110123462, Mordas et al., включенном здесь в качестве ссылки во всей своей полноте, (примеры которых включают, но не ограничиваются следующими: 1-децен-3-ол;. цис-4 -децен-1-ол, транс-2-децен-1-ол, цис-2-нонен-1-ол, цис-4-деценаль, транс-2-деценаль, цис-7-деценаль, цис-5-октен -1-ол, транс-2-октен-1-ол, 1-октен-3-ол, цис-3-нонен-1-ол, транс-2-нонен-1-ол, цис-6-нонен-1 ол, 9-децен-1-ол, транс-2-ундецен-1-ол, транс-2-додецен-1-ол, транс-2-октеналь, транс-2-ноненаль, 6-ноненаль, цис-2 -деценаль, транс-2-ундеценаль, транс-2-додеценаль, цис-3-октен-1-ол, 3-октен-2-ол, 10-ундецен-1-ол, транс-2-тридецен-1-ол и их смеси и стереоизомеры). Также применимы масла, например, мятное масло и масло шалфея.

Также применимы в качестве антибактериальных водонерастворимых биологических веществ биоактивные эфирные масла или их смеси. Неограничивающими примерами таких эфирных масел являются:

Тимол, [(CH₃)₂CHC₆H₃(CH₃)OH, также известный как изопропил-m-крезол], слабо растворимый в воде, но растворимый в спирте;

Метилсалицилат [C₆H₄OHCOOCH₃, также известный как винтергриновое масло] помимо выполнения противомикробной функции также обеспечивает ароматизацию;

Эвкалиптол (C₁₀H₁₈O, также известный как цинеол) представляет собой простой эфир терпенового ряда и обеспечивает холодящий, пряный вкус. При желании в некоторых композициях эвкалиптол можно использовать вместо тимола в той же дозировке; и

Ментол (CH₃C₆H₉(C₃H₇)OH), также известный как гексагидротимол), также слабо растворяемый в спирте и довольно летучий. Помимо антисептических свойств, ментол обеспечивает холодящее, покалывающее ощущение.

II Противовоспалительные водонерастворимые биоактивные вещества, такие как:

ингибитор NFkB , такой как замещенные резорцины (например, 4-гексилрезорцинол и 4-октилрезорцинол), (Е)-3-(4-метилфенилсульфонил)-2-пропенeнитрил (например, «Bay 11-7082», коммерчески доступный от Sigma-Aldrich, Сент-Луис, штат Миссури), тетрагидрокуркуминоиды (например, тетрагидрокуркуминоид CG, доступный от Sabinsa Corporation, Пискатавей, Нью-Йорк), экстракты древесины павловнии войлочной, а также их комбинации; экстракт коры бархата амурского (PCE), пиретрум (пижма девичья), имбирь (имбирь аптечный), гинкго (гингко билоба), скумпия (скумпия кожевенная), ягоды годжи (дереза обыкновенная), экстракт марьиного чертополоха (Расторопша пятнистая), жимолость (жимолость японская), перуанский бальзам (мироксилон перейра), шалфей (шалфей лекарственный), экстракт клюквы (клюква болотная), масло амаранта (щирица багряная), гранат (гранат обыкновенный), мате (экстракт листьев падуба парагвайского), экстракт цветов белой лилии (лилия белоснежная), экстракт оливковых листьев (олива европейская), флоретин (экстракт яблока), Lifenol® (экстракт хмеля обыкновенного), Licochalcone (экстракт солодки щетинистой), SymRelief® (бисаболол и экстракт имбиря), Magnolol (экстракт коры растений вида магнолия лекарственная), Honokiol (экстракт из шишек, коры, листьев магнолии крупноцветковой] и их смеси; нестероидные противовоспалительные агенты, такие как производные салициловой кислоты (например, аспирин), производное параминофенола (например, ацетаминофен), индол и инден уксусной кислоты (индометацин, сулиндак и этодалак) гетероарил уксусной кислоты (диклофенак, толметин и кеторолак) арильные производные пропионовой кислоты (ибупрофен, напроксен, кетопрофен, фенопрен, оксапрозин), антраниловые кислоты (мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота) енольные кислоты (пироксикам, теноксикам, фенилбутазон и оксифентатразон) и их смеси.

Другие водонерастворимые биоактивные вещества можно найти в опубликованном патенте США №0190080 от 2007 года, Doron Friedman и опубликованном патенте США №20120003162 , Mordas et al., каждый из которых включен здесь в качестве ссылки во всей своей полноте.

При желании, смеси любых из вышеуказанных соединений можно использовать в качестве водонерастворимого биоактивного агента.

Водонерастворимый биоактивный агент присутствует в пероральной композиции в количестве, эффективном для достижения биологической активности в качестве противовоспалительных, обезболивающих средств, средств против кариеса, зубного налета, гингивита или средств для уменьшения симптомов болезни десен. Эффективное количество водонерастворимого биоактивного агента для i) лечения или уменьшения воспаления или других признаков болезни десен или ii)проявления следующих эффектов: обезболивающего, против кариеса, зубного налета, гингивита в диапазоне от около 0,01%, возможно от примерно 0,01% до примерно 5%, возможно от примерно 0,03% до примерно 1%, или возможно от примерно 0,03% до примерно 0,5% по массе от общей массы композиции. В некоторых вариантах осуществления, биоактивный агент является нерастворимым в воде, или по существу нерастворимыми в воде, что означает, что его растворимость меньше, чем примерно 1% по весу в воде при 25°С или, возможно, менее чем около 0,1%.

В некоторых вариантах осуществления биоактивные эфирные масла используются в количествах, эффективных для обеспечения противомикробной активности в полости рта. В некоторых вариантах осуществления эфирные масла используются в количествах, эффективных для обеспечения анальгетического или противовоспалительного действия в полости рта. В определенных вариантах осуществления общее количество эфирных масел, присутствующих в описываемых композициях, варьируется от 0,001% (или около 0,001%) до 0,35% (или около 0,35%) либо в некоторых случаях от 0,16% (или около 0,16%) до 0,28% (или около 0,28%) по массе к объему композиции.

В некоторых вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению содержит биологически активное эфирное масло, выбранное из группы, состоящей из тимола, эвкалиптола, ментола, метилсалицилата или/и их смесей. В некоторых вариантах описываемая композиция содержит все четыре указанных эфирных масла.

В некоторых вариантах осуществления тимол используется в количествах от 0,001% (или около 0,001%) до 0,25% (или около 0,25%) по массе либо в некоторых случаях от 0,04% (или около 0,04%) до 0,07% (или около 0,07%) по массе к объему композиции. В некоторых вариантах осуществления эвкалиптол используется в количествах от 0,001% (или приблизительно 0,001%) до 0,11% (или приблизительно 0,11%) вес/об, или необязательно от 0,085% (или приблизительно 0,085%) до 0,10% (или приблизительно 0,10%) вес/об композиции. В некоторых вариантах осуществления ментол используется в количествах от 0,001% (или приблизительно 0,001%) до 0,25% (или приблизительно 0,25%) вес/об, или необязательно от 0,035% (или приблизительно 0,035%) до 0,05% (или приблизительно 0,05%) вес/об композиции. В некоторых вариантах осуществления метилсалицилат используется в количествах от 0,001% (или приблизительно 0,001%) до 0,08% (или приблизительно 0,08%) вес/об, или необязательно от 0,04% (или приблизительно 0,04%) до 0,07% (или приблизительно 0,07%) вес/об композиции.

Растворители, пригодные для перорального применения

Составляющие предмет настоящего изобретения композиции дополнительно содержат растворитель, подходящий для перорального применения. Растворители, пригодные для перорального применения включают, среди прочих, воду, C₂-C₄одноатомные спирты, пропиленгликоль и их смеси. Если они присутствуют, C₂-C₄ одноатомные спирты содержатся на более низком уровне.

Дополнительные компоненты

В некоторых других вариантах осуществления композиция в соответствии с настоящим изобретением демонстрирует высокую степень противомикробной активности, измеренной через фактор M, - выше 0,5 (или приблизительно 0,5), в некоторых случаях 1,0 (или приблизительно 1,0), в некоторых случаях 2,0 (или приблизительно 2,0) либо в некоторых случаях 3,0 (или приблизительно 3,0), где «фактор M» равен log RLU испытуемой композиции для ополаскивания полости рта. В некоторых других вариантах осуществления композиции для полоскания полости рта в соответствии с настоящим изобретением представляют собой прозрачные (для невооруженного глаза) и эстетически привлекательные продукты.

Композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать дополнительные компоненты (совместно именуемые, как носители или вспомогательные вещества, пригодные для перорального применения), которые описаны в следующих параграфах, а также не ограничивающими примерами. Эти материалы-носители, пригодные для перорального применения, включают в себя одно или несколько совместимых твердых или жидких вспомогательных веществ или разбавителей, пригодных для местного перорального применения. Под «совместимы» подразумевается, что компоненты композиции могут смешиваться без взаимодействия таким образом, что позволит существенно снизить стабильность композиции и/или ее эффективность. Пригодные носители или вспомогательные вещества хорошо известны в данной области. Их выбор будет зависеть от вторичных соображений, таких как вкус, стоимость и стабильность хранения и т.д. Хотя общий список дополнительных компонентов приведено ниже, более подробное обсуждение пригодных дополнительных компонентов (включая вспомогательные вещества и носители) можно найти в публикации патентов США №20110089073, Baig et al., №5,599,527, Hsu et al.; №20120003163, Mordas et al. полностью включенных в настоящий документ путем ссылки.

Дополнительное ПАВ

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение содержит поверхностно-активное вещество в дополнение к ПАВ из ПЭО-ПФО блок-полимера по формуле I для содействия в увеличении растворимости эфирных масел, если такие присутствуют, при условии, что такие дополнительные поверхностно-активные вещества не влияют на биодоступность эфирных масел. Соответствующие примеры включают анионные ПАВ, неионогенные ПАВ, амфотерные ПАВ, а также их смеси.

Соответствующие целям настоящего изобретения анионные ПАВ без ограничений включают саркозиновые ПАВ или саркозинаты; таураты, такие как метилкокоилтаурат натрия; алкилсульфаты, такие как тридецетсульфат натрия или лаурилсульфат натрия; лаурилсульфоацетат натрия; лауроилизэтионат натрия; лауреткарбоксилат натрия; додецилбензолсульфонат натрия, а также их смеси. Множество соответствующих анионных ПАВ описано в патенте США №3959458 (Agricola et al.), полностью включенном в настоящую публикацию посредством ссылки.

Соответствующие целям настоящего изобретения неионные ПАВ без ограничений включают в себя соединения, получаемые путем конденсации алкиленоксидных групп (имеющих гидрофильную природу) с гидрофобным органическим соединением (алифатическим или алкилированным ароматическим соединением). Примеры соответствующих неионогенных ПАВ включают, помимо прочего, алкилполиглюкозиды; этоксилированные гидрогенизированные касторовые масла, выпускаемые в продажу, например, под торговой маркой CRODURET (компания Croda Inc., г. Эдисон, штат Нью-Джерси, США), и (или) этоксилаты жирных спиртов; полиэтиленоксидные конденсаты алкилфенолов; продукты, полученные путем конденсации этиленоксида с продуктом реакции пропиленоксида и этилендиамина; этиленоксидные конденсаты алифатических спиртов; длинноцепочечные оксиды третичных аминов; длинноцепочечные оксиды третичных фосфинов; длинноцепочечные диалкилсульфоксиды, а также их смеси.

Соответствующие целям настоящего изобретения амфотерные ПАВ без ограничений включают производные алифатических вторичных и третичных аминов, в которых алифатический радикал может иметь линейную цепь или быть разветвленным и в которых один из алифатических заместителей содержит от приблизительно 8 до приблизительно 18 атомов углерода, и один из них содержит анионную группу для обеспечения растворимости в воде, например, карбоксилат, сульфонат, сульфат, фосфат или фосфонат. Примеры соответствующих целям настоящего изобретения амфотерных ПАВ без ограничений включают алкилиминодипропионаты, алкиламфоглицинаты (моно- или ди-), алкиламфопропионаты (моно- или ди-), алкиламфоацетаты (моно- или ди-), N-алкил β-аминопропионовые кислоты, алкилполиаминокарбоксилаты, фосфорилированные имидазолины, алкилбетаины, алкиламидобетаины, алкиламидопропилбетаины, алкилсултаины, алкиламидосултаины, а также их смеси. В некоторых вариантах осуществления используемое амфотерное ПАВ выбирают из группы, состоящей из алкиламидопропилбетаинов, амфоацетатов, таких как лауроамфоацетат натрия, а также их смесей. Также могут применяться смеси любых из вышеупомянутых ПАВ. Более подробное описание анионных, неионных и амфотерных ПАВ приведено в патентах США №№7087650 (Lennon); 7084104 (Martin et al.); 5190747 (Sekiguchi et al.) и 4051234 (Gieske, et al.). Каждый из упомянутых патентов полностью включен в настоящий документ путем ссылки.

Композиции по настоящему изобретению могут также содержать один или несколько дополнительных ингредиентов, в том числе, помимо прочего, загуститель, увлажнители, хелатирующие агенты, отбеливающие агенты и добавки, такие как пигменты или красители, ароматизаторы, консерванты, агенты, регулирующие рН и тому подобное. В композициях настоящего изобретения величина pH в некоторых случаях поддерживается в диапазоне до 5 (или приблизительно 5); в некоторых случаях до 4,5 (или приблизительно 4,5) или в некоторых случаях от 4,4 (или приблизительно 4,4) до 3 (или приблизительно 3); или в некоторых случаях в диапазоне от 3,5 (или приблизительно 3,5) до 4,2 (или приблизительно 4,2).

Коммерчески доступные загустители, способные придавать соответствующую вязкость составам, пригодны для использования в настоящем изобретении. Примерами пригодных загустителей являются, без ограничения: моно- или диэфиры 1) полиэтиленгликоля формулы: HO-(CH₂CH₂O)_zH, в которой z представляет собой целое число от 3 до 200; и 2) жирные кислоты, содержащие от 16 до 22 атомов углерода; эфиры жирных кислот этоксилированных полиолов; этоксилированные производные моно-и диэфиров жирных кислот и глицерина; гидроксиалкилцеллюлоза; алкилцеллюлоза; гидроксиалкил-алкилцеллюлоза; а также их смеси. К числу предпочтительных загустителей относятся эфир полиэтиленгликоля, и, более предпочтительно, дистеарат PEG-150, который можно приобрести в компании Stepan Company, Нортфилд, штат Иллинойс, или в компании Comiel, S.p.A., Болонья, Италия, под торговым наименованием «PEG 6000 DS».

Представленные на рынке увлажнители являются пригодными для использования в настоящем изобретении. Увлажнитель может присутствовать в количестве приблизительно от 0% до 20%, в некоторых случаях от 0,5% до 15%, или в некоторых случаях от 0,5% до 10%, исходя из общего веса композиции. Примеры допустимых увлажняющих агентов включают в себя без ограничений: 1) водорастворимые жидкие полиолы, выбранные из группы, включающей или содержащей сорбит, глицерин, пропиленгликоль, гексиленгликоль, бутиленгликоль, дипропиленгликоль и их смеси; 2) полиалкиленгликоль с формулой: HO-(R''O)_b-H,, где R'' представляет собой алкиленовую группу, содержащую от приблизительно 2 до приблизительно 3 атомов углерода, а b представляет собой целое число в диапазоне от приблизительно 2 до приблизительно 10; 3) полиэтиленгликолевый эфир метилглюкозы с формулой CH₃-C₆H₁₀O₅-(OCH₂CH₂)_c-OH, где c представляет собой целое число в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 25; 4) мочевину; и 5) их смеси. В некоторых вариантах осуществления увлажняющий агент представляет собой смесь сорбита и пропиленгликоля.

Примеры пригодных хелатирующих агентов включают в себя агенты, которые способны защищать и сохранять композиции, составляющие предмет настоящего изобретения. В качестве хелатирующего агента предпочтительно используют этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) и более предпочтительно - тетранатриевую соль ЭДТА компании Dow Chemical Company (г. Мидленд, штат Мичиган), доступную в продаже под торговой маркой Versene 100XL, которая присутствует в количестве от приблизительно 0 до приблизительно 0,5% или от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,25%, исходя из общей массы композиции.

Пригодные консерванты включают бензойно-кислый натрий и полисорбат и присутствуют в составе в количестве, основанном на общем весе состава и составляющем приблизительно от 0 до 0,2%, и, предпочтительно, от 0,05% до 0,10%.

В некоторых вариантах осуществления композиции, составляющие предмет настоящего изобретения не содержат или по существу не содержат соединений, влияющих на биодоступность. Термин «соединение, влияющее на биодоступность», означает соединения, которые негативно влияют на биодоступность каких-либо включенных эфирных масел, например, путем связывания эфирных масел или иной инактивации эфирных масел. Термин «отсутствие содержания», используемое по отношению к соединениям, влияющим на биодоступность, определяется как составы, имеющие менее 5% (или приблизительно 5%), в некоторых случаях, 3% (или приблизительно 3%), в некоторых случаях, 1% (или приблизительно 1%), или, в некоторых случаях, 0,1 или, в некоторых случаях, 0,01% (или приблизительно 0,01%) по массе (вес./об.) от общего состава соединения, оказывающего влияние на биодоступность. В некоторых вариантах осуществления упомянутые соединения, влияющие на биодоступность, без ограничений включают блок-сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида, выходящие за рамки формулы I (как описано выше); циклодекстрины; полисорбаты, например, Tween, а также их смеси.

Описанные выше композиции могут быть получены путем объединения необходимых компонентов в подходящей емкости и смешивания их в условиях окружающей среды с использованием любых стандартных технологий смешивания, включая технологии, известные в данной области техники, такие как пропеллерная механическая мешалка, мешалка с лопастью и тому подобное. Порядок смешивания не является критическим.

Изобретение, иллюстративно описываемое в настоящем документе, можно применять без любого компонента, ингредиента или стадии, конкретно не указанной в настоящем документе Ниже приведено несколько примеров с целью дополнительного иллюстрирования сущности изобретения и способа его осуществления. Вместе с тем приведенные примеры ни в коей мере не ограничивают настоящее изобретение.

ПРИМЕРЫ

Представленные ниже примеры получены с использованием любых стандартных технологий смешивания и приводятся исключительно с целью иллюстрации и ни в коей мере не призваны ограничить настоящее изобретение каким бы то ни было образом. Специалисты в данной области определят, что возможны различные варианты, соответствующие сущности и объему представленных ниже пунктов формулы изобретения.

С целью оценки различных образцов полоксамеров, концентрация полоксамерных образцов нормализуются на основе распределения (т.е. количества) гидрофобных ППО звеньев. Не ограничиваясь теорией, принято считать, что сегменты гидрофобных ППО звеньев взаимодействуют с биоактивным агентом (например, эфирными маслами) настоящего изобретения, для удержания их в эмульгированном или дисперсном виде, и сила этого взаимодействия (или количество взаимодействующих ППО звеньев) определяет будет или нет биоактивный агент инактивирован (т.е. связанным) или сможет остаться эффективным (т.е. несвязанным или несущественно связанным), Таким образом, концентрация всех образцов полоксамеров в составе отрегулирована для предоставления гидрофобности равной аналогичному показателю порядка 1,5 % масс для полоксамера F68, это позволяет сравнение относительных количеств различных полоксамеров, необходимых для достижения эффективности (т.е. взаимодействия эфирным маслом), равной эффективности F68. Эта 1,5% масс концентрация полоксамера F68 была выбрана как стандартная концентрация для формулы, поскольку составы, содержащие такую концентрацию полоксамера F68 демонстрируют хорошую эффективность (см. результаты в Примере I)/

Пример I

Использовали следующую процедуру смешивания композиций согласно Примеру 1:

В подходящем контейнере приготовлена водная фаза путем добавления воды, сахарина, сахарозы и натрия бензоата, которые затем перемешивались до растворения ингредиентов и получения равномерного и однородного раствора. Далее, добавлен раствор сорбита, и перемешан до получения равномерного и однородного раствора.

В отдельном подходящем контейнере приготовлен раствор гликоля путем добавления по отдельности и смешивания до растворения каждого из ингредиентов: пропиленгликоль, бензойная кислота, ментол и тимол. Далее, метилсалицилат и эвкалиптол добавляются и смешиваются на протяжении 5 минут или до получения равномерного и однородного раствора.

К водной фазе добавляют полоксамер и смешивают до получения равномерного и однородного раствора. Далее, добавлен раствор гликоля, и перемешан до получения равномерного и однородного раствора. Дополнительная вода добавляется по мере необходимости для получения соответствующих уровней QS. Уровень рН доведен до 4,2±0,1 с минимальными объемами HCl или NaOH, как необходимо. Мутность каждой из композиций A-H измеряли с использованием лабораторного турбидиметра 2100N компании Hach Company (Ловленд, шт. Колорадо).

Полученные композиции A-H также проверили in-vitro с использованием модели одноштаммовой биопленки S. mutans. 22-часовую биопленку с культурой S. mutans выращивали (N=96) и обрабатывали тестируемыми композициями, а также положительным и отрицательным контрольными образцами в течение 30 секунд. В качестве отрицательного контроля использовали стерилизованную воду. После обработки биопленку нейтрализовали и промывали. Бактерии с биопленки собирали путем обработки ультразвуком при помощи аппарата Misonix XL-2000 (компания Qsonica, LLC, Ньютаун, шт. Коннектикут, США). При помощи набора для быстрого обнаружения Celsis Rapid Detection RapiScreen (производство компании Celsis International PLC, г. Чикаго, США) бактерии лизировали агентом лизиса Celsis Luminex, а затем измеряли количество АТФ, выделенное из бактерий, при помощи биолюминесцентного маркера Celsis LuminATE. Снижение значения log RLU (относительных световых звеньев) свидетельствует об уменьшении количества жизнеспособных бактерий после обработки. В качестве негативного контроля использовалась стерильная вода, и, с использованием вышеуказанного способа, значение Log RLU было определено как 7,74

Пример II

Использовали следующую процедуру смешивания композиций зубной пасты согласно Примеру II:

В подходящем контейнере готовят смесь ароматизаторов путем добавления и последующего смешивания следующих ингредиентов: метилсалицилат, ароматизатор, тимол и ментол. Контейнер закрывают во избежание потери аромата. Прямо перед перемещением добавляют эвкалиптол и смесь перемешивается до получения равномерного и однородного раствора.

В подходящем контейнере готовят фазу увлажнителя путем добавления и последующего смешивания глицерина или натрия СМС. Фаза увлажнителя перемешивается до равномерного и однородного состояния. Далее, добавлена ксантановая камедь и перемешана до получения равномерной и однородной смеси фазы.

В подходящем контейнере готовят водную фазу путем добавления и последующего смешивания следующих ингредиентов: очищенная вода, PLURONIC и сорбит. Водная фаза перемешивается до равномерного и однородного состояния. Далее, натрия монофторофосфат USP, натрия сахарин, натрия фосфат (одноосновный) безводный, натрия фосфат двухосновный (безводный), полиэтилен гликоль 32 NF, бензоевая кислота USP добавляются и перемешиваются на протяжении примерно 10 минут, пока смесь фазы не станет равномерной и однородной. Фосфорную кислоту добавляют и перемешивают до получения равномерной и однородной смеси фазы.

В контейнер, содержащий водную фазу, добавляют фазу увлажнителя и перемешивают до равномерного и однородного состояния. Диоксид титана добавляют к смеси и перемешивают до получения однородной и белой смеси. Смесь переносят в миксер Росса (Модель №: DPM-1QT, Charles Ross & Son Company [Hauppauge, New York]) и добавляют Zeosyl 200. Смесь перемешивают со скоростью 15 об/мин на протяжении примерно 2 минут до полного смачивания сухих компонентов. Затем смесь перемешивают со скоростью 40-50 об/мин на протяжении примерно 5 минут в условиях вакуума. В смесь добавляют Sylodent 750 и перемешивают со скоростью 15 об/мин на протяжении примерно 2 минут до полного смачивания сухих компонентов. Затем смесь перемешивают со скоростью 40-50 об/мин на протяжении примерно 5 минут в условиях вакуума. В смесь добавляют смесь ароматизаторов и перемешивают со скоростью 25 об/мин на протяжении примерно 2 минут до однородной дисперсии ароматизаторов. Смесь помещают в вакуум и смешивание продолжается на протяжении от примерно 15 до примерно 20 минут до тех пор, пока паста не обретет удовлетворительную консистенцию. Как только консистенция достигнута, смешивание прекращают, вакуум удаляют и зубная паста распределяется в первоначальные упаковочные тубы.

Выполняют анализ угнетения динамики в условиях ex vivo с применением соответствующей тестовой методологии для оценки антимикробного воздействия различных полоксамеров в составе зубной пасты из Примера II. Анализ включает тестирование формулы зубной пасты из Примера II на собранной человеческой слюне в условиях ex vivo на протяжении 30 секунд и 1 минуты для понимания разницы между PLURONIC F127 и PLURONIC F68. В качестве положительного контроля в анализ включена коммерческая зубная паста с эфирными маслами. Стерильная вода использовалась в этом тесте в качестве отрицательного контроля.

Способ:

Образец взвешивается в стерильной тестовой пробирке, содержащей три стеклянных шарика;

Собранная человеческая слюна добавляется в тестовую пробирку и взбалтывается;

на 30 и 60 секундах аликвот извлекают и нейтрализуют для прекращения действия антимикробных компонентов;

приготовлены серийные растворы и образцы помещены в блюдца с тройным соевым агаром (TSA) с 5% овечьей крови с витамином K-гемин для полного подсчета микроорганизмов и микроорганизмов ротовой полости, производящих сульфиды (МРППС) III агар для подсчета микроорганизмов, вызывающих неприятный запах.

после инкубации полностью восстановимые колонии нумеруют и сравнивают с формирующими колонии звеньями в отрицательной контрольной группе.

Образцы тестируются трижды: в результатах представлено среднее из трех значений.

Результаты анализа угнетения динамики в условиях ex vivo показаны в таблице I (как % снижения по сравнению со стерильной водой):

Пример III

Последующие эксперименты с ополаскиванием рта проводились для удостоверения верности принципа управления способностью неионных ПАВ к работе в качестве эффективного местного средства доставки для биоактивных агентов. Результаты, приведенные ниже, демонстрируют эффективность полоксамеров, обладающих менее чем 30 звеньями полипропиленоксидных блоков. В таблице 2 показано улучшенная работа составов, не содержащих и/или в принципе не содержащих НЛС и содержащих антимикробно эффективное количество одного или нескольких биоактивных агентов эфирных масел.