СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЧАСТИЦ РЕЗИНАТА ФЕНИЛЭФРИНА, ЧАСТИЦЫ РЕЗИНАТА ФЕНИЛЭФРИНА И ПРИМЕНЕНИЕ ЧАСТИЦ РЕЗИНАТА ФЕНИЛЭФРИНА В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СОСТАВАХ

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к частицам фенилэфрина, приемлемым для твердых, полутвердых или жидких дозированных форм. Частицы фенилэфрина, на которые можно наносить покрытие, высвобождают фенилэфрин со скоростью, обеспечивающей фармацевтически приемлемые концентрации в плазме в течение продолжительного периода времени. Настоящее изобретение также относится к способу изготовления дозированных форм, содержащих частицы фенилэфрина, и к способам ослабления заложенности носа и дыхательных путей у человеческих индивидов при пероральном введении дозированных форм. Дозированные формы могут дополнительно содержать один или более дополнительных терапевтически активных агентов, которые выбирают из одного или более из группы, состоящей из антигистаминных, противозастойных, анальгезирующих, противовоспалительных, жаропонижающих, противокашлевых и отхаркивающих средств.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фенилэфрин представляет собой эффективный вазоконстриктор, обладающий как прямым, так и непрямым симпатомиметическим эффектом [Hoffman 2001]. Преобладающим и прямым эффектом является агонизм α1-адренергических рецепторов. Стимуляция α1-адренергических рецепторов, размещенных на емкостных кровеносных сосудах слизистой оболочки носа (посткапиллярных венулах), приводит в результате к вазоконстрикции, уменьшению объема крови и уменьшению объема слизистой оболочки носа (снятию отека полости носа) [Johnson 1993]. Суженные кровеносные сосуды позволяют меньшему количеству текучей среды поступать в слизистые оболочки носа, горла и синусов, что приводит к уменьшению воспаления носовых перегородок, а также к уменьшению продукции слизи [Johnson 1993]. Таким образом, посредством сужения кровеносных сосудов, преимущественно размещенных в носовых проходах, фенилэфрин вызывает уменьшение заложенности носа [Hoffman 2001, Empey 1981].

Фенилэфрин представляет собой безрецептурное (OTC) пероральное средство против заложенности носа категории I (по существу считающееся безопасным и эффективным (GRASE)). В мире фенилэфрин имеется в продаже с 1960-х годов, и, начиная с 1996 г., фенилэфрин широко применяется в США. Гидрохлорид фенилэфрина, который широко применяется у взрослых и детей как безрецептурное лекарственное средство от кашля и простуды, показан для применения взрослыми и детьми с целью временного облегчения заложенности носа, вызванной острым вирусным ринофарингитом, поллинозом или другими аллергическими заболеваниями верхних дыхательных путей (аллергическим ринитом). Он имеется в продаже в виде таблеток 10 мг для перорального введения взрослым. Схема дозирования представляет собой однократную дозу 10 мг фенилэфрина каждые четыре часа, но не превышающую 60 мг (шесть доз) за 24 часа. Полная информация содержится в монографии по маркировке OTC для утвержденных лекарственных средств.

Фенилэфрин, химическое название (R)-1-(3-гидроксифенил)-2-метиламиноэтанол, имеется в продаже в виде хлористоводородной соли. Эмпирическая формула представляет собой C9H13NO2•HCl, и молекулярная масса составляет 203,67. Композиция, которая представляет собой кристаллический порошок от белого до беловатого цвета, имеет следующую химическую структуру:

.

Основными путями метаболизма фенилэфрина являются конъюгация с сульфатами (преимущественно в стенке кишечника) и окислительное деаминирование обеими формами A и B моноаминоксидазы [Suzuki 1979]. Также происходит глюкуронирование, но в меньшей степени. В одном исследовании после перорального введения дозы 30 мг в течение восьми часов [Ibrahim 1983] фенилэфрин претерпевал метаболизм до фенилэфринсульфата, мета-гидроксиминдальной кислоты, фенилэфринглюкуронида и мета-гидроксифенилгликольсульфата в количестве 47%, 30%, 12% и 6% от дозы соответственно. После внутривенного введения фенилэфрина преобладающим путем метаболизма является деаминирование [Hengstmann 1982], тогда как после перорального введения преобладающим путем является конъюгация с сульфатами. Метаболиты фенилэфрина фазы I и фазы II у людей представлены ниже. Процентные значения на схеме означают процент от пероральной дозы (в соответствии с данными Ibrahim).

Данные об эффективности, полученные в клинических исследованиях применения фенилэфрина немедленного высвобождения у взрослых, указывают на то, что фенилэфрин является эффективным средством против заложенности носа.

Ацетаминофен представляет собой производное парааминофенола, обладающее анальгезирующей и жаропонижающей активностью. Он используется для временного облегчения несильных болей, связанных с острым вирусным ринофарингитом, боли в спине, головной боли, зубной боли, менструальных болей и мышечных болей; и для временного облегчения несильной боли при артрите и уменьшения лихорадки. Доза ацетаминофена для взрослых в США составляет 1000 мг каждые четыре-шесть часов, причем максимальная доза составляет 4000 мг за 24 часа. Доза ацетаминофена замедленного высвобождения для взрослых составляет 1300 мг каждые восемь часов, причем максимальная доза составляет 3900 мг за 24 часа.

Ацетаминофен преимущественно метаболизируется в печени посредством трех основных параллельных путей: глюкуронирования, сульфатирования и окисления [Miners 1983; Slattery 1989; Lee 1992; Miners 1992]. Оба пути метаболизма, как глюкуронирование, так и окисление, следуют процессу, имеющему скорость первого порядка, что означает, что концентрация метаболизированного ацетаминофена возрастает по мере возрастания концентрации в печени. Сульфатный путь метаболизма следует кинетике Михаэлиса-Ментен, что означает, что концентрация метаболизированного ацетаминофена остается постоянной, как только концентрация в печени возрастает выше уровня насыщения.

Схематическое изображение метаболизма ацетаминофена показано ниже. Менее 9% терапевтической дозы выводится с мочой в неизмененном виде [Miners 1992]. Основным путем метаболизма является глюкуронирование, при котором от 47% до 62% дозы ацетаминофена образует конъюгаты с глюкуронидом. Такие глюкуронидные конъюгаты неактивны и нетоксичны [Koch-Weser 1976], секретируются в желчь и выводятся с мочой. Конъюгация с глюкуронидами катализируется преимущественно одной изоформой глюкуронилтрансферазы (UGT1A6) [Court 2001] с уридин-5'-дифосфоглюкуроновой кислотой в качестве незаменимого кофактора.

Вторым основным путем метаболизма ацетаминофена является сульфатирование, при котором от 25% до 36% дозы образует конъюгаты с сульфатом. Такие конъюгаты сульфатных эфиров также являются неактивными и нетоксичными [Koch-Weser 1976] и быстро выводятся с мочой. Сульфатирование опосредуется сульфотрансферазами, которые представляют собой гетерогенные цитозольные ферменты, и 3'-фосфоаденозин-5'-фосфат является кофактором. Фактором, регулирующим скорость сульфатирования ацетаминофена, является скорее активность сульфотрансферазы, чем истощение запасов сульфата [Blackledge 1991].

Третьим путем метаболизма является окисление, при котором от 5% до 8% дозы ацетаминофена метаболизируется посредством ферментной системы цитохрома P-450. Изоферментом цитохрома P-450, преимущественно отвечающим за метаболизм ацетаминофена, является CYP2E1 [Manyike 2000]. Когда ацетаминофен метаболизируется посредством CYP2E1, он формирует высокоактивное промежуточное соединение N-ацетил-пара-бензохинонимин (NAPQI). Поскольку NAPQI является высокоактивным, его уровень невозможно измерить вне тканей печени, а также он не может накапливаться. Это промежуточное соединение быстро инактивируется гепатоцеллюлярными запасами глутатиона с образованием конъюгатов цистеина и меркаптурата, оба из которых являются неактивными и нетоксичными [Koch-Weser 1976]. Такие конъюгаты выводятся с мочой [Mitchell 1974].

Существует необходимость в менее частой доставке фенилэфрина. Менее частое введение приводит к лучшему соблюдению режима лечения пациентом. Кроме того, постоянные терапевтические уровни активных компонентов в плазме могут быть более эффективны и действенны по сравнению с колебаниями, наблюдаемыми при введении множества доз традиционного состава немедленного высвобождения. Поддерживаемые эффективные уровни могли бы уменьшать тяжесть и частоту возникновения побочных эффектов, наблюдаемых при высоких пиковых уровнях в плазме. Таким образом, необходимы составы фенилэфрина, выполненные с возможностью менее частого введения, например один раз каждые 6, 8, 12, 16, 20 или 24 часа.

Также существует необходимость в согласовании длительности действия фенилэфрина с активными веществами, которые обеспечивают более продолжительное действие, чем фенилэфрин немедленного высвобождения.

В опубликованной заявке на патент США № 20070281020, выданной Schering-Plough Corporation, описано введение человеческому индивиду таблетки замедленного высвобождения, содержащей 30 мг фенилэфрина, гидроксипропилметилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, Kollidon CL-M, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния, и сравнение таблетки замедленного высвобождения с тремя дозами по 10 мг фенилэфрина немедленного высвобождения.

В патенте США № 8,282,957, выданном McNeil-PPC, Inc., описаны частицы фенилэфрина с покрытием, содержащие гидрохлорид фенилэфрина, модифицированный крахмал и Eudragit NE30D™, покрытые первым слоем покрытия, включающим Eudragit RS PO, ацетилтрибутилцитрат и стеарат магния, и вторым слоем покрытия, включающим Eudragit NE30D™, Eudragit FS30D™, стеарат магния, лаурилсульфат натрия и симетикон, и их применение в фармацевтических дозированных формах, включая дозированные формы, содержащие ацетаминофен.

В патенте США № 6,001,392, выданном Warner Lambert Company, описан комплекс лекарственного средства и смолы, который содержит смесь покрытого и непокрытого Amberlite™ IR69, сшитого с дивинилбензолом.

В опубликованной заявке на патент США № 20100068280, выданной Schering-Plough Corporation, описаны фармацевтические дозированные формы, включающие фенилэфрин в форме с замедленным высвобождением. В соответствии с вариантом осуществления однократную дозу фенилэфрина в таблетке, содержащей 30 мг фенилэфрина, моногидрат лактозы, Methocel K100M CR, Klucel EXF и стеарат магния, сравнивали с двумя таблетками фенилэфрина с немедленным высвобождением по 10 мг, вводимыми с интервалом 4 часа, в исследовании биоэквивалентности.

В опубликованных заявках на патенты США №№ 20050266032 и 20060057205, выданных Sovereign Pharmaceuticals, описаны фармацевтические дозированные формы, содержащие фенилэфрин. В соответствии с вариантом осуществления фенилэфрин включен в комплекс с ионообменной смолой с помощью, например, полистиролсульфоната натрия и покрыт полимером с отсроченным высвобождением, например, Eudragit® L 100, Kollidon® MAE и Aquacoat® cPD. В этом варианте осуществления состав содержит 45 мг фенилэфрина с замедленным высвобождением и 15 мг фенилэфрина с немедленным высвобождением.

В патенте США № 8,062,667, выданном Tris Pharma, Inc., описаны комплексы лекарственное средство - ионообменная смола, имеющие покрытие. В соответствии с вариантом осуществления фенилэфрин включен в комплекс с ионообменной смолой с помощью полистиролсульфоната натрия и покрыт KOLLICOAT™ SR-30D, триацетином и водой.

В патенте США № 8,394,415, выданном McNeil-PPC, Inc., описан жидкий состав, включающий ибупрофен с немедленным высвобождением и комплекс фенилэфрин продленного высвобождения - установленная ионообменная смола, покрытый первым и вторым слоями покрытия, включающими установленные компоненты.

В опубликованной заявке на патент США № 20080311201, выданной McNeil-PPC, Inc., описана твердая композиция, включающая ибупрофен (IR) и фенилэфрин, покрытый первым слоем покрытия, включающим этилцеллюлозу, и вторым слоем покрытия, включающим защитное покрытие.

В патенте США № 8,883,213, выданном Coating Place, Inc., описаны способ и композиция для нанесения одного или более лекарственных средств на одну или более частиц ионообменной смолы с образованием несущих лекарственное средство частиц смолы.

В заявке на патент США № 20120064167 описана композиция с контролируемым высвобождением, включающая фенилэфрин и ибупрофен.

В опубликованных заявках на патент США №№ 20140271891; 20140271892; и 20130202700, выданных компании McNeil-PPC, Inc., описан комплекс лекарственное средство - смола, который содержит фенилэфрин и катионный полистиролсульфонат, причем у катионного полистиролсульфоната перед комбинированием с фенилэфрином размеры частиц составляют от около 74 мкм до около 177 мкм. Частицы могут быть покрыты целлюлозным материалом, таким как ацетатцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза.

Продолжает существовать необходимость в препаратах фенилэфрина, имеющих обсуждаемые выше свойства.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к частицам фенилэфрина, которые доставляют фенилэфрин или его фармацевтически приемлемую соль субъекту, нуждающемуся в этом, так, чтобы обеспечивать максимальную концентрацию фенилэфрина в плазме в период от около 0,1 до около 16 часов, предпочтительно от около 0,5 до около 5 часов, более предпочтительно от около 1 до около 4,5 часов после приема внутрь, и при этом фенилэфрин поддерживается на уровне более чем около 20, около 40, около 60, около 80, около 100, около 120, около 140, около 160, около 180 или около 200 пг/мл в течение, по меньшей мере, около 6, около 8, около 12, около 16, около 20 и/или около 24 часов после приема внутрь.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретение относится к частицам резината фенилэфрина с покрытием, которые доставляют фенилэфрин или его фармацевтически приемлемую соль субъекту, нуждающемуся в этом, так, чтобы обеспечивать максимальную концентрацию фенилэфрина в плазме в период от около 0,1 до около 16 часов, предпочтительно от около 0,5 до около 5 часов, более предпочтительно от около 1 до около 4,5 часов после приема внутрь, и при этом концентрация фенилэфрина поддерживается на уровне более около 20, около 40, около 60, около 80, около 100, около 120, около 140, около 160, около 180 или около 200 пг/мл в течение, по меньшей мере, около 6, около 8, около 12, около 16, около 20 и/или около 24 часов после приема внутрь.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим дозированным формам, включающим частицы фенилэфрина, которые доставляют фенилэфрин или его фармацевтически приемлемую соль субъекту, нуждающемуся в этом, так, чтобы обеспечивать максимальную концентрацию фенилэфрина в плазме в период от около 0,1 до около 16 часов, предпочтительно от около 0,5 до около 5 часов, более предпочтительно от около 1 до около 4,5 часов после приема внутрь, и при этом концентрация фенилэфрина поддерживается на уровне более около 20, около 40, около 60, около 80, около 100, около 120, около 140, около 160, около 180 или около 200 пг/мл в течение, по меньшей мере, около 6, около 8, около 12, около 16, около 20 и/или около 24 часов после приема внутрь.

В другом варианте осуществления частицы фенилэфрина, которые обеспечивают продленное высвобождение фенилэфрина, комбинируют с фенилэфрином с немедленным высвобождением.

В другом варианте осуществления частицы фенилэфрина комбинируют с одним или более дополнительных терапевтических агентов для немедленного или замедленного высвобождения. Такой агент или агенты можно включать в композицию для немедленного высвобождения при приеме внутрь, для замедленного высвобождения, для высвобождения в толстом кишечнике одновременно, по меньшей мере, с некоторым количеством фенилэфрина или любой их комбинации. В одном варианте осуществления дополнительный терапевтический агент не имеет покрытия. В другом варианте осуществления дополнительный терапевтический агент имеет покрытие.

Дополнительный терапевтический агент может представлять собой антигистаминный, противозастойный, анальгезирующий, противовоспалительный, жаропонижающий, противокашлевой, отхаркивающий или любой другой терапевтический агент или комбинации таких агентов, используемых для ослабления симптомов острого вирусного ринофарингита, сезонных и других аллергий, поллиноза или проблем в пазухах, любой из которых может приводить к увеличению выделения из носа. Предпочтительно один или более дополнительных терапевтических агентов представляют собой ацетаминофен.

Примеры антигистаминных и противозастойных агентов включают, без ограничений, бромфенирамин, хлорциклизин, дексбромфенирамин, бромгексан, фениндамин, фенирамин, пириламин, тонзиламин, приполидин, эфедрин, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, хлорфенирамин, декстрометорфан, дифенгидрамин, доксиламин, астемизол, терфенадин, фексофенадин, нафазолин, оксиметазолин, монтелукаст, пропилгекседрин, трипролидин, клемастин, акривастин, прометазин, оксомемазин, меквитазин, буклизин, бромгексин, кетотифен, терфенадин, эбастин, оксатомид, ксилометазолин, лоратадин, дезлоратидин и цетиризин; их изомеры и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.

Примеры приемлемых анальгезирующих, противовоспалительных и жаропонижающих агентов включают, без ограничений, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), такие как производные пропионовой кислоты (например, ибупрофен, напроксен, кетопрофен, флурбипрофен, фенбуфен, фенопрофен, индопрофен, кетопрофен, флупрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен и супрофен), и ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ), такие как целекоксиб; ацетаминофен; ацетилсалициловую кислоту; производные уксусной кислоты, такие как индометацин, диклофенак, сулиндак и толметин; производные фенаминовой кислоты, такие как мефенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота и флуфенаминовая кислота; производные дифенилкарбоновой кислоты, такие как дифлунизал и флуфенизал; и оксикамы, такие как пироксикам, судоксикам, изоксикам и мелоксикам; их изомеры и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Примеры противокашлевых и отхаркивающих агентов включают, без ограничений, дифенгидрамин, декстрометорфан, носкапин, клофедианол, ментол, бензонатат, этилморфон, кодеин, ацетилцистеин, карбоцистеин, амброксол, алкалоиды красавки обыкновенной, собренол, гваякол и гвайфенезин; их изомеры и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Другой аспект изобретения представляет собой способ лечения симптомов острого вирусного ринофарингита, гриппа, аллергий или неаллергического ринита у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение частиц фенилэфрина по изобретению. В некоторых вариантах осуществления частицы фенилэфрина вводят приблизительно каждые 6, 8, 12, 16, 20 или 24 часа. В одном предпочтительном варианте осуществления частицы фенилэфрина вводят приблизительно каждые 12 часов. В другом предпочтительном варианте осуществления частицы резината фенилэфрина вводят приблизительно каждые 8 часов.

Некоторые варианты осуществления изобретения представляют собой способы поддержания замедленной биодоступности фенилэфрина у субъекта, включающие пероральное введение субъекту частиц фенилэфрина, причем, по меньшей мере, часть фенилэфрина всасывается из толстого кишечника, и при этом концентрация фенилэфрина в плазме субъекта составляет, по меньшей мере, около 20, около 40, около 60, около 80, около 100, около 120, около 140, около 160, около 180 или около 200 пг/мл приблизительно через 6 часов после введения композиции. В конкретных вариантах осуществления концентрация фенилэфрина в плазме субъекта составляет, по меньшей мере, около 20, около 40, около 60, около 80, около 100, около 120, около 140, около 160, около 180 или около 200 пг/мл приблизительно через 8 часов после введения композиции. В конкретных вариантах осуществления концентрация фенилэфрина в плазме субъекта составляет, по меньшей мере, около 20, около 40, около 60, около 80, около 100, около 120, около 140, около 160, около 180 или около 200 пг/мл приблизительно через 12 часов после введения композиции. В конкретных вариантах осуществления концентрация фенилэфрина в плазме субъекта составляет, по меньшей мере, около 20, около 40, около 60, около 80, около 100, около 120, около 140, около 160, около 180 или около 200 пг/мл приблизительно через 20 часов после введения композиции. В конкретных вариантах осуществления концентрация фенилэфрина в плазме субъекта составляет, по меньшей мере, около 20, около 40, около 60, около 80, около 100, около 120, около 140, около 160, около 180 или около 200 пг/мл приблизительно через 24 часа после введения композиции. Некоторые другие варианты осуществления изобретения представляют собой способы введения фенилэфрина субъекту, включающие пероральное введение частиц фенилэфрина, причем указанная композиция доставляет, по меньшей мере, некоторое количество фенилэфрина в толстый кишечник, где фенилэфрин высвобождается в толстом кишечнике и всасывается из толстого кишечника.

Настоящее изобретение может быть понято более полно при рассмотрении фигур, подробного описания и примеров, которые представлены далее.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На Фиг. 1 показано влияние распределения размера частиц смолы на содержание резината лекарственного средства в пробе (отношение лекарственное средство/смола: 1,25: 1).

На Фиг. 2 показана зависимость содержания лекарственного средства от количества используемого лекарственного средства при соотношении лекарственное средство: смола: 1,33: 1 (3-стадийный способ, экспериментальный масштаб).

На Фиг. 3 показана эффективность наполнения лекарственным средством на каждой стадии наполнения 3-стадийного способа наполнения лекарственным средством (серия экспериментального масштаба).

На Фиг. 4 показано влияние стадии наполнения лекарственным средством на % эффективности наполнения лекарственным средством (3-стадийный способ с соотношением лекарственное средство: смола 1,33: 1 по сравнению с 1-стадийным способом с четырьмя уровнями соотношения лекарственное средство: смола).

На Фиг. 5 показаны профили растворимости резината фенилэфрина с покрытием со степенью покрытия 40% (экспериментальный масштаб) по сравнению с клинической серией (лабораторный масштаб) при использовании резината, наполненного за одну стадию.

На Фиг. 6 показаны профили растворимости резината фенилэфрина с покрытием со степенью покрытия 35, 40, 45 и 50% (экспериментальный масштаб) при использовании резината, наполненного лекарственным средством за 3 стадии, по сравнению с клинической серией со степенью покрытия 40% (лабораторный масштаб) при использовании резината, наполненного лекарственным средством за 1 стадию.

На Фиг. 7 показаны моделированные профили растворимости таблеток, содержащих резинат лекарственного средства с покрытием на 40%, 42,5%, при использовании резината, наполненного лекарственным средством на 42,5%, по сравнению с клинической таблеткой, содержащей резинат лекарственного средства с покрытием на 40%, при использовании резината, наполненного лекарственным средством на 29,5% лекарственного средства: состав таблетки.

На Фиг. 8 показаны профили растворимости резината фенилэфрина с покрытием с различными соотношениями CA (ацетатцеллюлоза)/HPC (гидроксипропилцеллюлоза).

Подробное описание изобретения

Считается, что специалист в данной области, основываясь на представленном в настоящем документе описании, сможет использовать настоящее изобретение в самом полном объеме. Представленные ниже конкретные варианты осуществления следует рассматривать исключительно как иллюстративные, которые ни в коей мере не ограничивают остальную часть описания.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют общепринятое значение, понятное любому среднему специалисту в области, к которой относится настоящее изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на патенты, патенты и другие материалы, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящий документ путем ссылки. В настоящем документе все процентные значения представляют собой % масс., если не указано иное. Кроме того, все указанные в настоящем документе диапазоны предполагают включение любых комбинаций значений между двумя конечными значениями включительно.

Определения

При использовании в настоящем документе фармацевтически приемлемая соль фенилэфрина включает без ограничений гидрохлорид фенилэфрина, битартрат фенилэфрина, таннат фенилэфрина и т. д. В одном предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль фенилэфрина представляет собой гидрохлорид фенилэфрина.

Используемый в настоящем документе термин «AUC» для любого упоминаемого лекарственного средства означает «площадь под кривой зависимости концентрация-время» от введения дозы или активации лекарственного средства до момента, рассчитанного по формуле трапеций. AUC представляет собой параметр, отражающий кумулятивную концентрацию лекарственного средства в плазме по времени и являющийся показателем общего количества и доступности лекарственного средства в плазме.

Используемый в настоящем документе термин «Cmax» означает максимальную (или пиковую) концентрацию лекарственного средства, которая достигается в исследуемой области после введения лекарственного средства и перед введением второй дозы.

Используемый в настоящем документе термин «кристаллическая форма» означает такую неаморфную форму активного ингредиента, которая проявляет кристаллоподобные свойства, включающие без ограничений способность к преломлению видимого света. Термин «кристаллическая» также можно использовать для описания активного ингредиента в его чистой форме, т. е., например, без добавления к нему других эксципиентов.

Термин «отсроченное высвобождение» подразумевает наличие, по меньшей мере, одного периода времени после введения, в течение которого активный ингредиент не высвобождается из дозированной формы, т. е. высвобождение активного ингредиента (-ов) происходит в момент времени, отличающийся от момента, следующего немедленно за пероральным введением.

Используемый в настоящем документе термин «растворяющая среда» означает любую приемлемую текучую среду, в которой может растворяться суспензия дозированной формы настоящего изобретения, такую как, например, растворяющие среды in vitro, используемые для тестирования препарата, или желудочно-кишечные текучие среды. Приемлемые растворяющие среды in vitro, используемые для тестирования растворимости активного компонента или компонентов из суспензии дозированной формы настоящего изобретения, включают среды, описанные в Фармакопее США.

Используемые в настоящем документе термины «доза», «дозированная форма» или «дозировка» означают количество фармацевтической композиции, включающей терапевтически активный (-ые) агент (-ы), вводимый (-ые) за один раз. «Доза», «дозированная форма» или «дозировка» включает введение одной или более единиц фармацевтической композиции, вводимых в одно и то же время. В одном варианте осуществления дозированная форма представляет собой таблетку. В одном варианте осуществления дозированная форма представляет собой многослойную таблетку. В варианте осуществления, включающем многослойную таблетку, один слой может включать часть для немедленного высвобождения, а другой слой может включать часть для продленного высвобождения. В варианте осуществления, включающем многослойную таблетку, один слой может включать частицы резината фенилэфрина, а другой слой может включать фенилэфрин с немедленным высвобождением и/или второй активный ингредиент. В одном варианте осуществления дозированная форма, включающая частицы резината фенилэфрина, представляет собой заполненную жидкостью гелевую капсулу.

Используемый в настоящем документе термин «комплекс лекарственное средство - смола» означает связанную форму активного ингредиента, включающую без ограничений фармацевтические активные ингредиенты и ионообменную смолу. Комплекс лекарственное средство - смола специалисты в данной области техники также называют «резинатом». В соответствии с изобретением может применяться ионообменная смола Amberlite™ IRP 69 производства The Dow Chemical Company, представляющая собой нерастворимую сильнокислую натриевую форму катионообменной смолы, полученную из сульфированного сополимера стирола и дивинилбензола. Подвижным или обменным катионом является натрий, который может быть заменен на или замещен многими катионными (основными) соединениями, включая, например, медь, цинк, железо, кальций, стронций, магний и литий. Адсорбция лекарственного средства на частицах ионообменной смолы с образованием комплекса лекарственное средство - смола представляет собой хорошо известную методику, описанную в патентах США №№ 2,990,332 и 4,221,778. Лекарственное средство по существу смешивают с водной суспензией смолы и впоследствии комплекс промывают и высушивают. Адсорбцию лекарственного средства на смоле можно обнаруживать путем измерения изменения pH реакционной среды или путем измерения изменения концентрации натрия или лекарственного средства. Образованный комплекс лекарственное средство - смола можно собирать и промывать этанолом и/или водой для обеспечения удаления какого-либо несвязанного лекарственного средства. Обычно комплексы высушивают воздухом в лотках при комнатной или повышенной температуре. Их также можно высушивать посредством таких способов, как центрифугирование, фильтрация, фильтрация под давлением, высушивание в сушильном шкафу и высушивание в псевдоожиженном слое. Комплекс лекарственное средство - смола имеет соотношение фенилэфрина и смолы более около 1: 1, более предпочтительно от около 1: 1 до около 1,8: 1, более предпочтительно от около 1,2: 1 до около 1,6: 1, более предпочтительно около 1,4: 1.

«Кишечнорастворимый» означает способный растворяться при pH более около 5,0, или более около 5,5, или более около 6,0, или при таком значении, которое наблюдается в кишечнике.

Под «продленным высвобождением» подразумевают по существу непрерывное контролируемое высвобождение активного ингредиента из дозированной формы после ее введения, при этом время для полного высвобождения, т. е. истощения, активного ингредиента из дозированной формы является более длительным, чем обусловленное дозированной формой с немедленным высвобождением того же активного ингредиента. Типы продленного высвобождения включают контролируемое, замедленное, пролонгированное, нулевого порядка, первого порядка, импульсное и т. п.

Используемый в настоящем документе термин «немедленное высвобождение» означает, что характеристики растворения, по меньшей мере, одного активного ингредиента соответствуют спецификациям Фармакопеи США для таблеток с немедленным высвобождением, содержащих данный активный ингредиент. Активный ингредиент, имеющий свойство немедленного высвобождения, может растворяться в содержимом желудочно-кишечного тракта без тенденции к отсроченному или пролонгированному растворению активного ингредиента.

«Жидкие дозированные формы» могут без ограничений включать суспензии или эликсиры, где один или более активных ингредиентов находится в растворенном, частично растворенном, либо в нерастворенном или суспендированном состоянии.

В настоящем документе термин «модифицированное высвобождение» применяют по отношению к измененному высвобождению или растворению активного ингредиента в растворяющей среде, такой как текучие среды желудочно-кишечного тракта. Типы модифицированного высвобождения включают: 1) замедленное высвобождение; или 2) отсроченное высвобождение. По существу составы дозированных форм с модифицированным высвобождением получают таким образом, чтобы сделать активный (-е) ингредиент (-ы) доступным (-и) в течение продленного периода времени после приема внутрь, что, таким образом, позволяет снижать частоту дозирования по сравнению с дозированием того же (тех же) активного (-ых) ингредиента (-ов) в традиционной дозированной форме. Дозированные формы с модифицированным высвобождением также позволяют применять комбинации активных ингредиентов, в которых продолжительность действия одного активного ингредиента может отличаться от продолжительности действия другого активного ингредиента.

При использовании в настоящем документе термин «фармакодинамика» или «ФД» означает исследование взаимосвязи между концентрацией лекарственного средства в месте приложения действия и полученным в результате эффектом.

При использовании в настоящем документе термин «фармакокинетика» или «ФК» означает исследование динамики всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственного средства.

При использовании в настоящем документе термин «фенилэфрин» означает дигидробензолметанол, 3-гидрокси-α-[(метиламино)метил] и включает без ограничений его фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, изомеры или производные.

При использовании в настоящем документе термин «скорость высвобождения» лекарственного средства относится к количеству лекарственного средства, высвобождаемого из дозированной формы за единицу времени, например, миллиграммам лекарственного средства, высвобождаемым за час (мг/ч). Скорости высвобождения лекарственного средства рассчитывают в условиях тестирования растворения дозированной формы in vitro, известных в данной области техники. При использовании в настоящем документе скорость высвобождения лекарственного средства, полученная в установленное время «после введения», относится к скорости высвобождения лекарственного средства in vitro, полученной в установленное время после начала соответствующего теста на растворение, например тестов, описанных в издании 24 Фармакопеи США (United States Pharmacopeia 24, United States Pharmacopeia Convention, Inc., г. Роквилл, штат Мэриленд).

При использовании в настоящем документе термин «полупроницаемый» означает, что вода может проходить через мембрану, и другие молекулы, включая соли и активные ингредиенты, описанные в настоящем документе, могут медленно диффундировать через такую мембрану, когда мембрана находится в контакте с соответствующей растворяющей средой, например желудочно-кишечными текучими средами или растворяющей средой in vitro.

Термин «полутвердые дозированные формы» означает дозированные формы, которые обладают высокой вязкостью и обладают некоторыми общими свойствами с текучими средами, включая без ограничений: (1) имеющие способность по существу соответствовать чему-либо, что оказывает давление на них и вызывает деформацию их формы; и (2) не имеющие способности протекать так же свободно, как текучая среда. Полутвердые дозированные формы также обладают некоторыми общими свойствами с твердыми веществами, включая без ограничений обладание более высокой плотностью и определенной формой. Полутвердые дозированные формы могут без ограничений включать гели, жевательные дозированные формы, жевательные формы на основе пектина, кондитерские жевательные формы, формы типа формующегося желатина.

Термин «твердые дозированные формы» означает дозированные формы, которые являются по существу твердыми при комнатной температуре и имеют плотность, по меньшей мере, около 0,5 г/см³. Твердые дозированные формы могут без ограничений включать агломерированные таблетки, лекарственные средства типа капсул, капсулы, заполненные порошком или гранулами, пакеты-саше, заполненные порошком или гранулами, прессованные таблетки, таблетки с покрытием, жевательные дозированные формы и быстрорастворимые дозированные формы.

При использовании в настоящем документе термин «по существу покрытый» применительно к частицам означает, что менее около 20%, например менее около 15% или менее около 1,0%, площади поверхности частицы открыто, например, не покрыто желаемым покрытием. Используемый в настоящем документе термин «по существу покрывает» или «по существу непрерывный» при использовании для описания покрытия означает, что покрытие является по существу непрерывным и по существу покрывает всю поверхность ядра или нижележащего слоя таким образом, что открытым не остается или остается лишь небольшое количество активного ингредиента или нижележащего слоя. Покрытия, наносимые на частицы, выполнены с возможностью наслоения, причем каждый слой получают в системе водных (на основе воды) или органических растворителей и последовательно добавляют до тех пор, пока не будет достигнута желаемая степень покрытия.

При использовании в настоящем документе термин «терапевтический эффект» означает любой эффект или действие активного ингредиента, предназначенное для диагностики, лечения, излечения, облегчения или предотвращения заболевания, либо воздействие на структуру или любую функцию тела.

Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения проиллюстрированы представленными ниже примерами. Настоящее изобретение не ограничено установленными ограничениями, изложенными в данных примерах.

ПРИМЕРЫ

Частицы фенилэфрина с продленным высвобождением были разработаны, чтобы включать их в состав жидких и твердых дозированных форм. Частицы фенилэфрина с продленным высвобождением выполнены с возможностью применения для согласования продолжительности действия с другими активными веществами (в частности, обезболивающими активными веществами), которые могут обеспечивать большую продолжительность действия, чем фенилэфрин. Такие активные вещества включают без ограничений ацетаминофен, ибупрофен и напроксен, а также их соли и производные.

Разработан многостадийный способ наполнения, чтобы: (1) увеличивать степень наполнения фенилэфрином; и (2) увеличивать эффективность наполнения фенилэфрином. Предпочтительно способ обеспечивает эффективность наполнения фенилэфрином более около 40%, например около 43%.

В литературе компании Dow по Amberlite™ IRP69 описано, что применение двух или более стадий наполнения с отделением смолы от жидкой фазы между стадиями является эффективным средством достижения максимального наполнения смолы лекарственным средством. См. http://www.dow.com/assets/attachments/business/process_chemicals/amberlite_and_duolite_pharmaceutical_grade_resins/amberlite_irp69/tds/amberlite_irp69.pdf. (2006). Авторы настоящего изобретения определили, что они способны достигать аналогичной эффективности наполнения лекарственным средством при использовании такого же количества лекарственного средства за несколько стадий наполнения, например, при использовании 1,4 части лекарственного средства/1 части смолы и применении 3-стадийного способа наполнения, количество лекарственного средства на каждой стадии может меняться (например, 50%, 25% и 25% от общего количества используемого лекарственного средства, или, например, 33⅓%, 33⅓%, 33⅓% от общего количества используемого лекарственного средства) без существенного влияния на эффективность наполнения.

Материалы:

(1) Ионообменная смола Amberlite™, имеющая размеры частиц, представленные в таблице А ниже.

Таблица A. Анализ размера частиц смолы полистиролсульфоната натрия (Фарм. США) при использовании способа сухого просеивания, полученного из глав <811> и <786> Фармакопеи США

(2) Гидрохлорид фенилэфрина по Фарм. США

Пример 1. Лабораторная продукция наполненного фенилэфрином резината: 3-стадийное наполнение при 40 ^°C

Стадии наполнения лекарственным средством выполняются в соответствии с последовательностью, описанной в таблице 1.

Часть A. Промывка резината

1. 200,0 г очищенной воды взвешивали в контейнере приемлемого размера.

2. При перемешивании медленно добавляли 70,0 г ионообменной смолы Amberlite™ и перемешивали в течение 15 минут.

3. Содержимое переносили в фильтровальную воронку и фильтровали под вакуумом с образованием влажного осадка.

4. Влажный осадок промывали 200,0 г очищенной воды (промывка 1).

5. Влажный осадок повторно промывали 200,0 г очищенной воды (промывка 2).

Часть B. Наполнение смолы лекарственным средством

Стадия A

1. 200,0 г очищенной воды добавляли в контейнер приемлемого размера и нагревали до 40 ^°C.

2. Добавляли 45,5 г гидрохлорида фенилэфрина и растворяли при перемешивании при 40°C в течение 10 минут.

3. При медленном перемешивании добавляли ионообменную смолу Amberlite™, а скорость мешалки регулировали таким образом, чтобы поддерживать интенсивное протекание.

4. Через 60 минут перемешивания содержимое фильтровали под вакуумом.

Стадия B

1. 200,0 г очищенной воды добавляли в контейнер приемлемого размера и нагревали до 40 ^°C.

2. Добавляли 31,5 г гидрохлорида фенилэфрина и растворяли при перемешивании при 40°C в течение 10 минут.

3. При медленном перемешивании добавляли влажный наполненный резинат из стадии А, а скорость мешалки регулировали таким образом, чтобы поддерживать интенсивное протекание.

4. Через 60 минут перемешивания содержимое фильтровали под вакуумом.

Стадия C

1. 200,0 г очищенной воды добавляли в контейнер приемлемого размера и нагревали до 40 ^°C.

2. Добавляли 10,5 г гидрохлорида фенилэфрина и растворяли при перемешивании при 40°C в течение 10 минут.

3. При медленном перемешивании добавляли влажный наполненный резинат из стадии B, а скорость мешалки регулировали таким образом, чтобы поддерживать интенсивное протекание.

4. Через 60 минут перемешивания содержимое фильтровали под вакуумом.

5. Фильтрованное содержимое промывали 5 раз порциями очищенной воды по 200 мл. Промытую наполненную лекарственным средством смолу собирали и позволяли высыхать в сушильном шкафу при 40°C в течение 24 часов.

Таблица 1. Стадии наполнения состава; отношение лекарственное средство: смола равно 1,25: 1 (87,5 г фенилэфрина и 70 г неочищенного резината)

*Отношение лекарственное средство/смола, равное 1,6/1, представляет 112 г лекарственного средства и 70 г неочищенного резината. Для достижения наполнения 1,6/1 резината из части А необходимы дополнительные 24,5 г лекарственного средства, так как половина наполненного лекарственным средством резината была удалена для аналитического теста. Таким образом, только половина от 24,5 г лекарственного средства (12,5 г) была необходима для завершения процесса наполнения лекарственным средством и достижения наполнения 1,6/1.

Пример 2. Лабораторная продукция наполненного фенилэфрином резината: 3-стадийное наполнение при комнатной температуре (25 ^°C)

Стадии наполнения лекарственным средством выполняются в соответствии с последовательностью, описанной в таблице 1.

Часть A. Промывка резината

1. 200,0 г очищенной воды взвешивали в контейнере приемлемого размера.

2. При перемешивании медленно добавляли 70,0 г ионообменной смолы Amberlite™ и перемешивали в течение 15 минут.

3. Содержимое переносили в фильтровальную воронку и фильтровали под вакуумом с образованием влажного осадка.

4. Влажный осадок промывали 200,0 г очищенной воды (промывка 1).

5. Влажный осадок повторно промывали 200,0 г очищенной воды (промывка 2).

Часть B. Наполнение смолы лекарственным средством

Стадия A

1. 200,0 г очищенной воды добавляли в контейнер приемлемого размера при комнатной температуре.

2. Добавляли 45,5 г гидрохлорида фенилэфрина и растворяли при перемешивании при комнатной температуре в течение 10 минут.

3. При медленном перемешивании добавляли ионообменную смолу Amberlite™, а скорость мешалки регулировали таким образом, чтобы поддерживать интенсивное протекание.

4. Через 60 минут перемешивания содержимое фильтровали под вакуумом.

Стадия B

1. 200 г очищенной воды добавляли в контейнер приемлемого размера при комнатной температуре.

2. Добавляли 31,5 г гидрохлорида фенилэфрина и растворяли при перемешивании в течение 10 минут.

3. При медленном перемешивании добавляли влажный наполненный резинат из стадии А, а скорость мешалки регулировали таким образом, чтобы поддерживать интенсивное протекание.

4. Через 60 минут перемешивания содержимое фильтровали под вакуумом.

Стадия C

1. 200 г очищенной воды добавляли в контейнер приемлемого размера при комнатной температуре.

2. Добавляли 10,5 г гидрохлорида фенилэфрина и растворяли при перемешивании в течение 10 минут.

3. При медленном перемешивании добавляли влажный наполненный резинат из стадии B, а скорость мешалки регулировали таким образом, чтобы поддерживать интенсивное протекание.

4. Через 60 минут перемешивания содержимое фильтровали под вакуумом.

5. Фильтрованное содержимое промывали 5 раз порциями очищенной воды по 200 мл. Промытую наполненную лекарственным средством смолу собирали и позволяли высыхать в сушильном шкафу при 40°C в течение 24 часов.

Пример 3. Лабораторная продукция наполненного фенилэфрином резината: 3-стадийное наполнение при комнатной температуре (25 ^°C) с меньшими скоростями перемешивания

Стадии из примера 2 выполняли в примере 3, а время перемешивания 60 минут для каждой стадии уменьшали с 60 минут до 15 минут.

Пример 4. Лабораторная продукция наполненного фенилэфрином резината: 3-стадийное наполнение при комнатной температуре (25 ^°C) с сокращением стадий фильтрации

Стадии из примера 2 выполняли в примере 4, а стадии фильтрации в стадии А и стадии B удаляли.

Пример 5. Лабораторная продукция наполненного фенилэфрином резината: 3-стадийное наполнение при комнатной температуре (25 ^°C) с равными количествами фенилэфрина на каждой стадии наполнения

Стадии наполнения лекарственным средством выполняются в соответствии с последовательностью, описанной в таблице 2.

Часть A. Промывка резината

1. 200,0 г очищенной воды взвешивали в контейнере приемлемого размера.

2. При перемешивании медленно добавляли 70,0 г ионообменной смолы Amberlite™ и перемешивали в течение 15 минут.

3. Содержимое переносили в фильтровальную воронку и фильтровали под вакуумом с образованием влажного осадка.

4. Влажный осадок промывали 200,0 г очищенной воды (промывка 1).

5. Влажный осадок повторно промывали 200,0 г очищенной воды (промывка 2).

Часть B. Наполнение смолы лекарственным средством

Стадия A

1. 200,0 г очищенной воды добавляли в контейнер приемлемого размера при комнатной температуре.

2. Добавляли 29,2 г гидрохлорида фенилэфрина и растворяли при перемешивании при комнатной температуре в течение 10 минут.

3. При медленном перемешивании добавляли ионообменную смолу Amberlite™, а скорость мешалки регулировали таким образом, чтобы поддерживать интенсивное протекание.

4. Через 60 минут перемешивания содержимое собирали.

Стадия B

1. 200 г очищенной воды добавляли в контейнер приемлемого размера при комнатной температуре.

2. Добавляли 29,2 г гидрохлорида фенилэфрина и растворяли при перемешивании в течение 10 минут.

3. При медленном перемешивании добавляли влажный наполненный резинат из стадии А, а скорость мешалки регулировали таким образом, чтобы поддерживать интенсивное протекание.

4. Через 60 минут перемешивания содержимое собирали.

Стадия C

1. 200 г очищенной воды добавляли в контейнер приемлемого размера при комнатной температуре.

2. Добавляли 29,1 г гидрохлорида фенилэфрина и растворяли при перемешивании в течение 10 минут.

3. При медленном перемешивании добавляли влажный наполненный резинат из стадии B, а скорость мешалки регулировали таким образом, чтобы поддерживать интенсивное протекание.

4. Через 60 минут перемешивания содержимое фильтровали под вакуумом.

5. Фильтрованное содержимое промывали 5 раз порциями очищенной воды по 200 мл. Промытую наполненную лекарственным средством смолу собирали и позволяли высыхать в сушильном шкафу при 40°C в течение 24 часов.

Таблица 2. Стадии наполнения состава; отношение лекарственное средство: смола равно 1,25: 1 (87,5 г фенилэфрина и 70 г неочищенного резината)

* Отношение лекарственное средство/смола: стадия А: 29,2/70=0,417/1; стадия B: 58,4/70=0,834/1; стадия C: 87,5/70=1,25/1.

Пример 6. Лабораторная продукция наполненного фенилэфрином резината: 2-стадийное наполнение при комнатной температуре (25 ^°C)

Стадии наполнения лекарственным средством выполняются в соответствии с последовательностью, описанной в таблице 3.

Часть A. Промывка резината

1. 200,0 г очищенной воды взвешивали в контейнере приемлемого размера.

2. При перемешивании медленно добавляли 70,0 г ионообменной смолы Amberlite™ и перемешивали в течение 15 минут.

3. Содержимое переносили в фильтровальную воронку и фильтровали под вакуумом с образованием влажного осадка.

4. Влажный осадок промывали 200,0 г очищенной воды (промывка 1).

5. Влажный осадок повторно промывали 200,0 г очищенной воды (промывка 2).

Часть B. Наполнение смолы лекарственным средством

Стадия A

1. 200,0 г очищенной воды добавляли в контейнер приемлемого размера и нагревали до 40 ^°C.

2. Добавляли 45,5 г гидрохлорида фенилэфрина и растворяли при перемешивании при комнатной температуре в течение 10 минут.

3. При медленном перемешивании добавляли ионообменную смолу Amberlite™, а скорость мешалки регулировали таким образом, чтобы поддерживать интенсивное протекание.

4. Через 60 минут перемешивания содержимое собирали.

Стадия B

1. 200 г очищенной воды добавляли в контейнер приемлемого размера при комнатной температуре.

2. Добавляли 42,0 г гидрохлорида фенилэфрина и растворяли при перемешивании в течение 10 минут.

3. При медленном перемешивании добавляли влажный наполненный резинат из стадии А, а скорость мешалки регулировали таким образом, чтобы поддерживать интенсивное протекание.

4. Через 60 минут перемешивания содержимое фильтровали под вакуумом.

5. Фильтрованное содержимое промывали 5 раз порциями очищенной воды по 200 мл. Промытую наполненную лекарственным средством смолу собирали и позволяли высыхать в сушильном шкафу при 40°C в течение 24 часов.

Таблица 3. Стадии наполнения состава; отношение лекарственное средство: смола равно 1,25: 1 (87,5 г фенилэфрина и 70 г неочищенного резината)

* Отношение лекарственное средство/смола: 45,5/70=0,65; 42/70=0,6; 0,65+0,6=1,25

Пример 7. Лабораторная продукция наполненного фенилэфрином резината: 1-стадийное наполнение при комнатной температуре (25 ^°C)

Стадии наполнения лекарственным средством выполняются в соответствии с последовательностью, описанной в таблице 4.

Часть A. Промывка резината

1. 200,0 г очищенной воды взвешивали в контейнере приемлемого размера.

2. При перемешивании медленно добавляли 70,0 г ионообменной смолы Amberlite™ и перемешивали в течение 15 минут.

3. Содержимое переносили в фильтровальную воронку и фильтровали под вакуумом с образованием влажного осадка.

4. Влажный осадок промывали 200,0 г очищенной воды (промывка 1).

5. Влажный осадок повторно промывали 200,0 г очищенной воды (промывка 2).

Часть B. Наполнение смолы лекарственным средством

Стадия A

1. 200,0 г очищенной воды добавляли в контейнер приемлемого размера и нагревали до 40 ^°C.

2. Добавляли 87,5 г гидрохлорида фенилэфрина и растворяли при перемешивании при комнатной температуре в течение 10 минут.

3. При медленном перемешивании добавляли ионообменную смолу Amberlite™, а скорость мешалки регулировали таким образом, чтобы поддерживать интенсивное протекание.

4. Через 60 минут перемешивания содержимое фильтровали под вакуумом.

5. Фильтрованное содержимое промывали 5 раз порциями очищенной воды по 200 мл. Промытую наполненную лекарственным средством смолу собирали и позволяли высыхать в сушильном шкафу при 40°C в течение 24 часов.

Таблица 4. Стадии наполнения состава; отношение лекарственное средство: смола равно 1,25: 1 (87,5 г фенилэфрина и 70 г неочищенного резината)

* Отношение лекарственное средство/резинат: 45,5/70=0,65; 42/70=0,6; 0,65+0,6=1,25

Пример 8. Лабораторная продукция наполненного фенилэфрином резината: 4-стадийное наполнение при комнатной температуре (25 ^°C)

Стадии наполнения лекарственным средством выполняются в соответствии с последовательностью, описанной в таблице 5.

Часть A. Промывка резината

1. 200,0 г очищенной воды взвешивали в контейнере приемлемого размера.

2. При перемешивании медленно добавляли 70,0 г ионообменной смолы Amberlite™ и перемешивали в течение 15 минут.

3. Содержимое переносили в фильтровальную воронку и фильтровали под вакуумом с образованием влажного осадка.

4. Влажный осадок промывали 200,0 г очищенной воды (промывка 1).

5. Влажный осадок повторно промывали 200,0 г очищенной воды (промывка 2).

Часть B. Наполнение смолы лекарственным средством

Стадия A

1. 200,0 г очищенной воды добавляли в контейнер приемлемого размера и нагревали до 40 ^°C.

2. Добавляли 21,9 г гидрохлорида фенилэфрина и растворяли при перемешивании при комнатной температуре в течение 10 минут.

3. При медленном перемешивании добавляли ионообменную смолу Amberlite™, а скорость мешалки регулировали таким образом, чтобы поддерживать интенсивное протекание.

4. Через 60 минут перемешивания содержимое собирали.

Стадия B

1. 200 г очищенной воды добавляли в контейнер приемлемого размера при комнатной температуре.

2. Добавляли 21,9 г гидрохлорида фенилэфрина и растворяли при перемешивании в течение 10 минут.

3. При медленном перемешивании добавляли влажный наполненный резинат из стадии А, а скорость мешалки регулировали таким образом, чтобы поддерживать интенсивное протекание.

4. Через 60 минут перемешивания содержимое собирали.

Стадия C

1. 200 г очищенной воды добавляли в контейнер приемлемого размера при комнатной температуре.

2. Добавляли 21,9 г гидрохлорида фенилэфрина и растворяли при перемешивании в течение 10 минут.

3. При медленном перемешивании добавляли влажный наполненный резинат из стадии B, а скорость мешалки регулировали таким образом, чтобы поддерживать интенсивное протекание.

4. Через 60 минут перемешивания содержимое собирали.

Стадия D

1. 200 г очищенной воды добавляли в контейнер приемлемого размера при комнатной температуре.

2. Добавляли 21,8 г гидрохлорида фенилэфрина и растворяли при перемешивании в течение 10 минут.

3. При медленном перемешивании добавляли влажный наполненный резинат из стадии С, а скорость мешалки регулировали таким образом, чтобы поддерживать интенсивное протекание.

4. Через 60 минут перемешивания содержимое фильтровали под вакуумом.

5. Фильтрованное содержимое промывали 5 раз порциями очищенной воды по 200 мл. Промытую наполненную лекарственным средством смолу собирали и позволяли высыхать в сушильном шкафу при 40°C в течение 24 часов.

Таблица 5. Стадии наполнения состава; отношение лекарственное средство: смола равно 1,25: 1 (87,5 г фенилэфрина и 70 г неочищенного резината)

* Отношение лекарственное средство/смола: стадия А: 21,9/70=0,312/1; стадия B: 43,8/70=0,625/1; стадия C: 65,7/70=0,938/1; стадия D: 87,5/1

Пример 9. Лабораторная продукция наполненного фенилэфрином резината: 3-стадийное наполнение равными количествами фенилэфрина с уменьшенным временем перемешивания

Стадии наполнения лекарственным средством выполняются в соответствии с последовательностью, описанной в таблице 6.

Часть A. Промывка резината

1. 114,0 г очищенной воды взвешивали в контейнере приемлемого размера.

2. При перемешивании медленно добавляли 40,0 г ионообменной смолы Amberlite™ и перемешивали в течение 15 минут.

3. Содержимое переносили в фильтровальную воронку и фильтровали под вакуумом с образованием влажного осадка.

4. Влажный осадок промывали 200,0 г очищенной воды (промывка 1).

5. Влажный осадок повторно промывали 200,0 г очищенной воды (промывка 2).

Часть B. Наполнение смолы лекарственным средством

Стадия A

1. 114,0 г очищенной воды добавляли в контейнер приемлемого размера при комнатной температуре.

2. Добавляли 16,67 г гидрохлорида фенилэфрина и растворяли при перемешивании при комнатной температуре в течение 10 минут.

3. При медленном перемешивании добавляли ионообменную смолу Amberlite™, а скорость мешалки регулировали таким образом, чтобы поддерживать интенсивное протекание.

4. Через 30 минут перемешивания содержимое фильтровали под вакуумом.

Стадия B

1. 114,0 г очищенной воды добавляли в контейнер приемлемого размера при комнатной температуре.

2. Добавляли 16,67 г гидрохлорида фенилэфрина и растворяли при перемешивании при комнатной температуре в течение 10 минут.

3. При медленном перемешивании добавляли влажный наполненный резинат из стадии А, а скорость мешалки регулировали таким образом, чтобы поддерживать интенсивное протекание.

4. Через 30 минут перемешивания содержимое фильтровали под вакуумом.

Стадия C

1. 114,0 г очищенной воды добавляли в контейнер приемлемого размера при комнатной температуре.

2. Добавляли 16,66 г гидрохлорида фенилэфрина и растворяли при перемешивании при комнатной температуре в течение 10 минут.

3. При медленном перемешивании добавляли влажный наполненный резинат из стадии B, а скорость мешалки регулировали таким образом, чтобы поддерживать интенсивное протекание.

4. Через 30 минут перемешивания содержимое фильтровали под вакуумом.

5. Фильтрованное содержимое промывали 5 раз порциями очищенной воды по 200 мл. Промытую наполненную лекарственным средством смолу собирали и позволяли высыхать в сушильном шкафу при 40°C в течение 24 часов.

Таблица 6. Стадии наполнения состава; отношение лекарственное средство: смола равно 1,25: 1 (50,0 г фенилэфрина и 40 г неочищенного резината)

* Отношение лекарственное средство/смола: стадия А: 16,67/40=0,417/1; стадия B: 33,34/40=0,834/1; стадия C: 50/40=1,25/1

Пример 10. Лабораторная продукция наполненного фенилэфрином резината: 3-стадийное наполнение равными количествами фенилэфрина с уменьшенным временем перемешивания

Стадии наполнения лекарственным средством выполняются в соответствии с последовательностью, описанной в таблице 6, с дополнительной партией смолы.

Пример 11. Лабораторная продукция наполненного фенилэфрином резината: 3-стадийное наполнение равными количествами фенилэфрина с уменьшенным временем перемешивания

Стадии наполнения лекарственным средством выполняются в соответствии с последовательностью, описанной в таблице 6, с дополнительной партией смолы.

Таблица 7. Результаты анализа фенилэфрина

В составах из вышеприведенных примеров проверяли % фенилэфрина для определения количества, нанесенного на резинат, в зависимости от стадий.

Пример 12 (А и B). Промышленный масштаб продукции наполненного фенилэфрином резината: 3-стадийное наполнение равными количествами фенилэфрина с уменьшенным временем перемешивания

Стадии наполнения лекарственным средством выполняются в соответствии с последовательностью, описанной в таблице 8.

12A

Часть A. Промывка резината

1. 36,0 кг очищенной воды взвешивали в 0,2-килолитровый (50-галлонный) бак, оборудованный пневматической мешалкой.

2. При перемешивании медленно добавляли 18,0 кг ионообменной смолы Amberlite™ (безводной) и перемешивали в течение 30 минут.

3. Содержимое переносили в фильтровальную камеру и фильтровали с образованием влажного осадка.

4. Влажный осадок промывали 4,0 кг очищенной воды (промывка 1) и фильтровали с использованием сжатого воздуха.

5. Влажный осадок повторно промывали 36,10 кг очищенной воды (промывка 2).

Часть B. Наполнение смолы лекарственным средством

Стадия A

1. 69,1 кг очищенной воды добавляли в 0,21-килолитровый (55-галлонный) резервуар из нержавеющей стали, оборудованный пневматической мешалкой.

2. Добавляли 123,94 кг гидрохлорида фенилэфрина и растворяли при перемешивании при комнатной температуре в течение 10 минут с образованием раствора фенилэфрина.

3. 31,0 кг раствора гидрохлорида фенилэфрина из стадии 2 добавляли в 0,2-килолитровый (50-галлонный) бак.

4. При медленном перемешивании добавляли ионообменную смолу Amberlite™.

5. После 30 минут перемешивания содержимое переносили в фильтровальную камеру и фильтровали с использованием сжатого воздуха.

Стадия B

1. 31,0 кг раствора фенилэфрина из стадии А (2) добавляли в 0,2-килолитровый (50-галлонный) бак при комнатной температуре.

2. При медленном перемешивании добавляли 35,45 кг влажного наполненного резината из стадии А.

3. После 30 минут перемешивания содержимое переносили в фильтровальную камеру и фильтровали с использованием сжатого воздуха.

Стадия C

1. 30,7 кг раствора фенилэфрина из стадии А (2) добавляли в 0,2-килолитровый (50-галлонный) бак при комнатной температуре.

2. При медленном перемешивании добавляли 39,17 кг влажного наполненного резината из стадии B, а скорость мешалки регулировали таким образом, чтобы поддерживать интенсивное протекание.

3. После 30 минут перемешивания содержимое переносили в фильтровальную камеру и фильтровали с использованием сжатого воздуха.

4. Промывка № 1: 22,0 кг очищенной воды добавляли в фильтровальную камеру, содержащую влажный резинат из стадии 3, и фильтровали с использованием сжатого воздуха.

5. Промывка № 2: 22,0 кг очищенной воды добавляли в фильтровальную камеру, содержащую влажный резинат из стадии 4, и фильтровали с использованием сжатого воздуха.

6. Промывка № 3: 22,0 кг очищенной воды добавляли в фильтровальную камеру, содержащую влажный резинат из стадии 5, и фильтровали с использованием сжатого воздуха.

7. Промывка № 4: 22,0 кг очищенной воды добавляли в фильтровальную камеру, содержащую влажный резинат из стадии 6, и фильтровали с использованием сжатого воздуха.

8. Влажный резинат переносили в сушилку с псевдоожиженным слоем для высушивания с входной температурой 60°C (140 ^°F), объемом ожижающего воздуха 15574 л/мин (550 кубических футов в минуту) и конечной температурой наружного воздуха 43°C (110 ^°F).

Таблица 8. Стадии наполнения состава; отношение лекарственное средство: смола равно 1,33: 1 (23,94 кг фенилэфрина и 18 кг безводного неочищенного резината)

* Отношение лекарственное средство/смола: стадия А: 7,98/18=0,443/1; стадия B: 15,96/18=0,887/1; стадия C: 23,94/18=1,33/1

Таблица 9. Результаты анализа фенилэфрина: пробы, собранные и проанализированные между каждой стадией наполнения

12B

Повторяли пример 12A с получением данных, представленных на Фиг. 2-4.

Обсуждение

Вышеприведенные результаты демонстрируют, что:

(1) многостадийный способ наполнения увеличивает концентрацию фенилэфрина в частицах, то есть 4-стадийный > 3-стадийный > 2-стадийный > 1-стадийный при применении фиксированного отношения лекарственное средство/смола;

(2) промывка между наполнением увеличивает концентрацию фенилэфрина в частицах за счет удаления противоионов;

(3) отношение лекарственное средство/смола представляет собой фактор, определяющий степень наполнения, а температура и время перемешивания не оказывают существенного влияния;

(4) при сравнении 4 различных партий смолы не наблюдалось значимого различия в степени наполнения фенилэфрином в пределах диапазона содержания натрия, используемого в исследовании;

(5) схожие результаты получены между партиями лабораторного масштаба и экспериментального масштаба, то есть масштаб способа может быть увеличен до 450 раз с минимальными модификациями;

(6) различие в размере частиц смолы в данном исследовании не влияет на эффективность наполнения;

(7) первая стадия наполнения обладает большей эффективностью, а с каждой дополнительной стадией увеличение эффективности наполнения снижается. Это может быть связано с наличием и доступностью участков связывания в смоле;

(8) 1-стадийный способ наполнения, по всей видимости, имеет ограничения в отношении степени наполнения фенилэфрином при более высоком отношении лекарственное средство/смола, тогда как многостадийный способ позволяет достигать более высокой степени наполнения с таким же отношением лекарственное средство/смола.

Заключение

При меняющихся отношениях лекарственное средство/смола целевые степени наполнения лекарственным средством гидрохлорида фенилэфрина могут быть получены с большей эффективностью посредством многостадийного способа наполнения. Многостадийное наполнение может уменьшать стоимость и количество применяемой ионообменной смолы в составе и достигать степени наполнения, требуемой для получения опубликованного обязательного предельного значения для полистирексной смолы в дозированной форме.

Пример 13. Покрытие частиц резината фенилэфрина

Оценивали влияние более высокой степени наполнения фенилэфрином посредством многостадийного способа наполнения на профили высвобождения лекарственного средства in vitro с использованием сополимерной системы ацетатцеллюлоза/гидроксипропилцеллюлоза (CA/HPC).

Эксперименты выполняли с использованием одного и того же состава покрытия (т. е. CA/HPC: 3/1 в системе 90/10 ацетон/вода) и схожего технологического оборудования и параметров на двух наполненных за одну стадию резинатах (концентрации фенилэфрина 29% и 38% масс. соответственно) и одном наполненном посредством многостадийного процесса резинате (концентрация фенилэфрина 43% масс.)

Продуктивность состава оценивали по профилю высвобождения фенилэфрина in vitro до 24 часов.

Часть A. Получение раствора для покрытия

Раствор для покрытия, содержащий ацетатцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу в соотношении 3: 1, получали следующим образом.

1. Очищенную воду и ацетон добавляли в контейнер из нержавеющей стали.

2. Гидроксипропилцеллюлозу по Нац. формуляру медленно добавляли в контейнер и перемешивали до растворения.

3. Ацетатцеллюлозу по Нац. формуляру медленно добавляли и перемешивали до растворения.

4. Ацетон добавляли до достижения желаемой массы раствора.

5. Конечная концентрация раствора составляла 6% твердых веществ в растворе (4,5% ацетатцеллюлозы и 1,5% гидроксипропилцеллюлозы).

Часть B. Покрытие частиц резината

Частицы резината фенилэфрина, полученные в соответствии с таблицами 10 и 11, покрывали с использованием 18-дюймовой установки Вюрстера для покрытия в псевдоожиженном слое. Во время покрытия использовали следующие параметры способа.

Температура воздуха на входе: 38 ^°C

Скорость распыления раствора: 220 г/минута

Темп. воздуха на выходе: 28 °C

Давление воздуха для распыления: 0,6 МПа (80 фунтов/кв. дюйм)

Вес начального покрытия: 19,0 кг

Температура конденсации: желательно 32°C (0 °C)

Условия высушивания до получения содержания ацетона менее 500 ч/млн (например, 24-48 часов при 60°C в сушильном шкафу)

Просеивание для удаления скоплений

Таблицы 10 и 11 представлены ниже.

Количественная формула и состав партии представлены в таблице 12 и таблице 13 соответственно.

Таблица 12. Количественная формула резината фенилэфрина с покрытием

¹ Стандартные дозы частиц, содержащих 22,5 мг гидрохлорида фенилэфрина, составляют приблизительно 74,48 мг. Фактическая масса зависит от анализируемого количества гидрохлорида фенилэфрина в частицах.

² Количество представляет свободное основание (1 мг гидрохлорида фенилэфрина эквивалентен 0,821 мг свободного основания фенилэфрина).

³ Ацетон и очищенную воду удаляют при обработке.

Таблица 13. Формула серии резината фенилэфрина с покрытием

¹ Один мг гидрохлорида фенилэфрина эквивалентен 0,821 мг свободного основания фенилэфрина.

² Ацетон и очищенную воду удаляют при обработке.

Пример 14. Анализ растворимости частиц смолы с фенилэфрином с покрытием

Частицы резината фенилэфрина с покрытием, полученные в примере 13, испытывали на растворение в период от 0 до 24 часов, используя устройство, описанное в общей главе Фармакопеи США <711>, растворение, устройство II, вращающиеся лопасти с УФ-детектированием при 274 нм. Растворяющая среда в течение первого часа представляла собой 750 мл 0,1 н. HCl, а со второго по 24-й часы - 1000 мл 0,05 M натрий-фосфатного буферного раствора, pH 6,8. Температура составляла 37 °C, а скорость вращения составляла 75 об/мин. Растворение показало, что процент высвобождения по сравнению со стандартом, полученным при 100% содержании фенилэфрина в составе, составлял 50% или менее за 1 час, 30% или более за 3 часа и 50% или более за 8 часов.

Для реализации способа растворения выполняли следующие стадии с использованием устройства 2 по Фарм. США (лопастной), 75 об/мин.

1. Убеждаются, что температура растворяющей среды достигла целевого значения.

2. Добавляют пробу (на поверхность раствора среды) в каждый сосуд, содержащий 750 мл 0,1 н. соляной кислоты и начинают тест на растворение при скорости вращения лопастей 75 об/мин. Через 1 час обработки в 0,1 н. соляной кислоте отбирают пробу, соответствующую временной отметке 1 час, и немедленно переходят к стадии растворения в буферном растворе путем добавления 250 мл 0,20 М трехосновного фосфата натрия. pH среды должен составлять 6,8 ± 0,05.

3. Отбирают 10 мл растворов для исследования растворимости из каждого сосуда через 1 час, 2 часа, 3 часа, 6 часов (необязательно), 8 часов, 12 часов и 24 часа. Фильтруют испытуемые растворы через полнопоточные фильтры Varian (10 мкм).

4. Количество растворенного фенилэфрина можно определять при помощи УФ-поглощения по сравнению с поглощением стандартного раствора при длине волны 274 нм. Количество растворенного фенилэфрина также можно определять с использованием способа анализа фенилэфрина.

5. Корректируют количество, растворенное через 3, 6 и 8 часов, путем добавления количества, отобранного в более ранние моменты времени. Применяют программу растворимости (или эквивалентную) или вручную вводят поправку на промежуточное взятие проб и удаление проб.

Таблица 14 представлена ниже.

Таблица 4. Состав композиции

Результаты

Таблица 16. Состав таблеток, содержащих 22,5 мг лекарственного средства, полученного из покрытой оболочкой смолы, наполненной лекарственным средством (часть с замедленным высвобождением), и 7,5 мг гидрохлорида фенилэфрина (часть с немедленным высвобождением)

Обсуждение

• После покрытия концентрации фенилэфрина в случае многостадийного способа наполнения остаются более высокими, чем в случае 1-стадийного способа при одной и той же степени покрытия (40%).

• При определенной степени покрытия, например 40%, в случае более высокой степени наполнения фенилэфрином наблюдается немного более высокая скорость высвобождения по сравнению с более низкой степенью наполнения.

• Одинаковые результаты были получены при одинаковых уровне наполнения фенилэфрином и степени покрытия полимером.

• Для многостадийного наполнения.

- Скорость высвобождения обратно пропорциональна степени наполнения фенилэфрином, то есть чем больше степень покрытия (от 35% до 50%), тем меньше скорость высвобождения (от 83% до 42% в момент времени через 2 часа).

- Профиль высвобождения для данного наполненного за одну стадию резината может быть совмещен с таковым соответствующего наполненного с помощью многостадийного способа резината посредством регулировки степени покрытия.

• Таким образом, количество смолы, требуемое для одной единицы конечного продукта, может быть уменьшено с 45,7 до 26,4 мг, что позволяет выполнять требование по соответствию опубликованному обязательному предельному значению.

Выводы

Результаты показывают, что в диапазонах степени наполнения, указанных в исследовании, гидрохлорид фенилэфрина, высвобожденный из частиц полистирекса с покрытием, по существу контролируется степенью покрытия, нанесенного во время процесса покрытия, тогда как степени наполнения и числа стадий, используемые в способе наполнения лекарственным средством, не оказывают существенного влияния. Однако для достижения аналогичного профиля растворимости при переходе от одного наполненного резината к другому могут потребоваться незначительные корректировки степеней покрытия и параметров способа.

Таким образом, при схожей динамике высвобождения из данного резината с покрытием, наполненного фенилэфрином посредством многостадийного способа, может быть достигнуто 12-часовое замедленное высвобождение состава гидрохлорида фенилэфрина для приведения в соответствие с рекомендацией по применению эксципиента ионообменной смолы в концентрации 25 мг/сутки.

Приведенные выше примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, который может быть определен в формуле изобретения. В частности, специалисту в данной области известны различные эквиваленты и заменители, применимые в вышеизложенном описании, и они будут попадать в объем изобретения.

Ссылки

Blackledge HM, O'Farrell J, Minton NA, et al. The effect of therapeutic doses of paracetamol on sulphur metabolism in man. Hum Exp Toxicol 1991 May; 10(3): 159-65.

Court MH, Duan SX, Von Moltke LL, et al. Interindividual variability in acetaminophen glucuronidation by human liver microsomes: Identification of relevant acetaminophen UDP-glucuronosyltransferase isoforms. J Pharmacol Exp Ther 2001; 299(3):998-1006.

Empey DW and Medder KT. Nasal Decongestants. Drugs 1981; 21:438-443.

Hengstmann JH, Goronzy J. Pharmacokinetics of 3H-phenylephrine in man. Eur J Clin

Pharmacol 1982; 21:335-341.

Hoffman BB. Chapter 10: Catecholamines, Sympathomimetic Drugs, and Adrenergic

Receptor Antagonists. In: Goodman & Gilman's The Pharmacologic Basis of Therapeutics - 10th Ed. Hardman JG and Limbird LE, eds. McGraw-Hill, Medical Publishing Division, USA, 2001.

Ibrahim KE, Midgley JM, Crowley IR, and Willaims CM. The mammalian metabolism of R-(-)-m-synephrine. J Pharm Pharmacol. 1983; 35:144-147.

Johnson DA, Hricik JG. The pharmacology of a-adrenergic decongestants. Pharmacother

1993; 13: 110S-115S).

Koch-Weser J. Medical Intelligence: Drug Therapy. N Engl J Med 1976 Dec 2; 295(23):1297-1300.

Manyike PT, Kharasch ED, Kalhorn TF, et al. Contribution of CYP2E1 and CYP3A to acetaminophen reactive metabolite formation. Clin Pharmacol Ther 2000 Mar; 67(3):275-282.

Miners JO, Atwood J, Birkett DJ. Influence of sex and oral contraceptive steroids on paracetamol metabolism. Br J Clin Pharmacol 1983; 16:503-509.

Miners JO, Osborne NJ, Tonkin AL, et al. Perturbation of paracetamol urinary metabolic ratios by urine flow rate. Br J Clin Pharmacol 1992; 34:359-362.

Mitchell JR, Thorgeirsson SS, Potter WZ, et al. Acetaminophen-induced injury: Protective role of glutathione in man and rationale for therapy. Clin Pharmacol Ther 1974; 16:676-684.

Slattery JT, McRorie TI, Reynolds R, et al. Lack of effect of cimetidine on acetaminophen disposition in humans. Clin Pharmacol Ther 1989 Nov; 46(5):591-597.

Suzuki O. Matsumoto T. Oya M, Katsumata Y. Oxidation of synephrine by type A and type B monoamine oxidase. Experientia 1979; 35:1283-1284.