Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ВОЗДЕЙСТВИЯ, ОТНОСЯЩЕГОСЯ К КОМПЛЕМЕНТАРНОЙ МЕДИЦИНЕ, ПУТЕМ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ ТОМОГРАФИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИМИ СТЕНОЗАМИ СОННЫХ АРТЕРИЙ, С ПАНИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ

Изобретение относится к медицине, а именно к медицинской визуализации и может и может быть использовано для оценки эффективности воздействия, относящегося к комплементарной медицине, путем функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) при лечении неврологических больных.

В последние годы наблюдается повышение интереса к методам комплементарной медицины, особенно в лечении психосоматических заболеваний, что связано с недостаточной эффективностью стандартных терапевтических подходов и относительно высокой вероятностью развития тех или иных осложнений, вызванных медикаментозным лечением. Одним из проявлений психосоматических нарушений являются панические расстройства, встречающиеся в среднем, у 5% населения. Одним из методов комплементарной медицины, показанным при лечении психосоматических заболеваний (конкретно - панического расстройства), является эриксоновская гипнотерапия. Методика дает возможность избавиться от неактуальных привычных паттернов мышления, активизировать сознание, получить доступ к внутренним резервам психики. Метод ароматерапии известен много тысячелетий. Используется для коррекции вегетативных нарушений, метеопатологических реакций, эмоциональных нарушений.

Гирудотерапия - один из самых известных и изученных методов комплементарной медицины с доказанными патогенетическими механизмами, широко и оправданно применяемый у пациентов с сосудистыми заболеваниями.

На современном этапе развития науки назрела необходимость изучения методологического аппарата комплементарной, т.е. не доказательной, медицины для выявления механизмов действия, влияния на рабочие нейронные сети, отработки наиболее эффективных методик и внедрения их во врачебную практику невролога. И, как следствие, наработка доказательной базы эффективности этих методов лечения.

Известны способы оценки эффективности гирудотерапии лабораторными методами, ультразвуковой допплерографией (Поспелова М.Л. Обзор патогенетических механизмов действия гирудотерапии и обоснование ее применения в терапии больных с цереброваскулярными заболеваниями.// Современные проблемы науки и образования. - 2012, №1 (электронный журнал) URL http://www.science-education.ru/101-5291 (дата обращения 16.01.2012).

Работ, посвященных изучению состояния функциональных связей головного мозга у пациентов с асимптомными каротидными стенозами более 65% на фоне курса гирудотерапии в настоящее время нет.

Известен способ оценки гипнотической внушаемости по анализу структурных особенностей определенных корковых областей мозга, участвующих в образовании и деятельности самоконтроля (Huber A, Lui F, Duzzi D, Pagnoni G, Porro CA "Structuraland Functional Cerebral Correlates of Hypnotic Suggestibility"). В настоящем исследовании был выполнен регрессионный анализ для оценки связанных с гипнотической внушаемостью различий в локальном объеме серого вещества с использованием морфометрии на основе вокселей и функциональной связности 10 сетей в состоянии покоя у 37 здоровых женщин. Результаты показали, что когнитивный признак гипнотической внушаемости связан как со структурными различиями в корковых областях, связанных с двигательным контролем, сенсорно-моторной интеграцией и интероцепцией, так и с различиями в состоянии покоя ФК в лобных сетях внимания и в медиальных задних областях, вовлеченных в образность.

Недостатком способом является то, что в данном исследовании изучалась случайная выборка, в которую входили только женщины, принявшие участие в исследовании МРТ с последующим поведенческим сеансом в другой день, до двух месяцев между двумя сессиями. Оценивались поведенческие исследования, в которых были задокументированы линейные связи между гипнотической внушаемостью и другими когнитивными конструкциями.

Известен способ оценки гипнотической внушаемости по шкалам гипнотизируемости и в моменты разных трансовых наведений (Jiang Н, White MP, Greicius MD, Waelde LC, Spiegel "Brain Activity and Functional Connectivity Associated with Hypnosis"). Исследование включало четыре сканирования, которые были выполнены в уравновешенном порядке (условия гипноза, отдых, память). Все 4 сканирования были выполнены в течение одного сеанса, причем каждому сканированию непосредственно предшествовали либо инструкции (отдых, сканирование памяти) или индукция (сканирование гипноза). Достоинством является использование нескольких вариантов гипнотической индукции, которые контролировали склонность людей с разным уровнем гипнотизируемости спонтанно фокусироваться на различном психическом контенте. Результат исследования показал, что паттерны ко-активации между сетями модулируются гипнозом, то есть была доказана клиническая значимость гипноза. Этот способ является ближайшим аналогом.

Однако недостатком ближайшего аналога является то, что не были полностью идентифицированы изменения в активности головного мозга, лежащие в основе гипнотического состояния.

Техническим результатом изобретения является полная идентификация изменений в активности головного мозга на определенный стимул-воздействие (эриксоновский гипноз, аромотерапия, гирудотерапия) путем анализа коннективности головного мозга в зоне медиальной префронтальной коры (МПФК).

Указанный технический результат достигается в способе оценки эффективности воздействия, относящегося к комплементарной медицине, путем фМРТ при лечении больных с атеросклеротическими стенозами внутренних сонных артерий, паническими расстройствами, в котором выполняют фМРТ до и после воздействия, полученные изображения совмещают с анатомическими структурами головного мозга путем применения импульсной последовательности MPRAGE, проводят анализ карт функциональных связей путем сравнения карт до и после воздействия и при выявлении нарастания положительных функциональных связей в зоне медиальной префронтальной коры считают воздействие эффективным.

Способ иллюстрируется фиг. 1-6, где:

на фиг. 1 - графическое представление результатов межгруппового статистического анализа, основанного на выборе зоны интереса (ROI-to-ROI); а - карты, отображающие истинные зоны активаций, совмещенные с анатомическим атласом головного мозга; 6 - карты со схематическим представлением, совмещенные с анатомическим атласом головного мозга; в -3D реконструкция карты положительных и отрицательных функциональных связей, совмещенных с анатомическим атласом головного мозга;

на фиг. 2 - рабочая сеть покоя у пациенток с паническими расстройствами;

на фиг. 3 - иллюстрация результатов внутригруппового сравнения исследуемых в состоянии транса и в покое (trans>rest). Показаны изменения, возникающие в состоянии транса. Коннектом, диаграмма (а) - цветом картировано: положительные функциональные связи МПФК с другими зонами головного мозга (выраженность связи возрастает от зеленого до темно-красного), отрицательные функциональные связи МПФК с другими зонами головного мозга (выраженность связи возрастает от зеленого до темно-синего). Участки активаций, совмещенные с анатомическими изображениями головы (б) - красным картированы участки головного мозга, положительно функционально связанные с МПФК, синим - отрицательно функционально связанные с МПФК;

на фиг. 4 - иллюстрация результатов внутригруппового картирования состояния покоя (а) и состояния транса с предъявлением обонятельного стимула (б);

на фиг. 5 - иллюстрация результатов внутригруппового сравнения исследуемых до начала гирудотерапии и после курса лечения. Показаны изменения, возникающие после лечения. Участки активаций, совмещенные с анатомическими изображениями головы - красным картированы участки головного мозга, положительно функционально связанные с МПФК, синим -отрицательно функционально связанные с МПФК;

на фиг. 6 - карты функциональной связанности. Красным цветом отмечено усиление функциональных связей после курса гирудотерапии.

В качестве воздействий были исследованы эриксоновский гипноз, ароматерапия и трудотерапия.

Применение ароматерапии и эриксоновского гипноза в лечении панических расстройств ограничено и не изучено. Изучение эффективности ароматерапии и эриксоновского гипноза методами доказательной медицины, в том числе с исследованием функциональных связей головного мозга не проводилось.

Исследование механизмов нейропластичности и выявление изменения коннектома (рабочей сети покоя) у пациентов с асимптомными каротидными стенозами актуально для разработки новых профилактических, терапевтических стратегий и прогнозирования исходов заболевания.

При анализе данных фМРТ использовали анализ Seed-to-Voxel (целевая точка к вокселю) карту и матрицу коннективности ROI-to-ROI (по зонам интереса), поскольку они соответствуют поставленной задаче, подходят для выполнения индивидуального анализа и позволяют получить наглядное графическое (и количественное) представление в виде карт функциональных связей (Фиг. 1).

По заявляемому способу были обследованы 32 пациента: с паническими расстройствами - 16 человек, с асимптомными атеросклеротическими стенозами одной или обеих ВСА 60-75% - 16 человек.

Анализ данных проводился ступенчато. Сначала выполняли статистический анализ первого уровня (индивидуальный): необходимо определить/задать/выбрать интересующие зоны для исследования функциональных связей разных участков головного мозга отдельно для каждого объекта. Проводили анализ независимых компонент (ICA -independent component analyses), повоксельный анализ, динамический анализ и так далее. Затем проводили выполнение статистического анализа второго уровня (групповой): необходимо определить/задать/выбрать параметры группового анализа и выполнить его, оценить результаты группового сопоставления данных коннективности каждого объекта, полученных в результате статистического анализа первого уровня.

В состоянии покоя, то есть до предъявления стимула-воздействия, при проведении фМРТ, рабочая сеть головного мозга демонстрировала функциональные связи, выявляемые у здоровых лиц в норме -положительные и отрицательные функциональные связи МПФК с задними отделами поясной извилины, лобно-теменной корой (угловые извилины -билатерально), с предклиньем, медиальной лобной корой, островковыми дольками (билатерально), средними и верхними височными извилинами (билатерально).

При сравнении состояния покоя и состояния после предъявления стимула-воздействия (эриксоновский гипноз, ароматерапия, трудотерапия), выполнение внутригруппового статистического анализа (two-sample t-test) с выбором МПФК в качестве зоны интереса, показало значительное усиление эффекта положительных функциональных связей МПФК с правой нижней лобной извилиной (оперкулярной и фронтоорбитальной корой), менее значительное - с внутренней рабочей сетью (правая островковая доля), нижней височной извилиной справа, частью зрительной рабочей сети слева (латеральная затылочная кора). Также, определено усиление отрицательных функциональных связей МПФК с задними отделами поясной извилины (значительное), и менее значительное - передними отделами средней височной извилины слева и справа, с зоной правого полушария мозжечка (Фиг. 3).

Способ осуществляют, например, следующим образом.

Выполняют стандартную магнитно-резонансную томографию, фМРТ в состоянии покоя (BOLD), то есть до предъявления стимула-воздействия и после или в момент предъявления (например, эриксоновского гипноза при добавлении ольфакторного стимула - ароматерапии), а также проводят импульсную последовательность Т1-взвешенного градиентного эхо МР-RAGE (Magnetization Prepared Rapid Acquired Gradient Echoes - градиентное эхо с подготовкой намагниченности и быстрым сбором данных) для совмещения изображений фМРТ с анатомическими структурами головного мозга. Параметры импульсной последовательности BOLD представлены в табл.1.

Стандартное MPT включает в себя получение Т2-взвешенных изображений (Т2-ВИ) в аксиальной и корональной плоскости, TIRM (Turboinversion recovery magnitude) в аксиальной плоскости, Т1-ВИ в саггитальной плоскости, DWI (Diffusion weight edimaging). При фМРТ в состоянии покоя пациенты лежат неподвижно, дается команда постараться не думать о чем-то конкретном. В дальнейшем проводят постпроцессинг и анализ полученных данных. Статистическая обработка и оценка результатов нейровизуализационных исследований как каждого пациента в отдельности, так и их групповой совокупности (данных фМРТ покоя) осуществляют с помощью программного пакета CONN v. 18 (Functionalconnectivitytoolbox, https://web.conn-toolbox.org/), предназначенного для определения взаимосвязей между различными отделами головного мозга, в том числе в динамическом режиме, статистического картирования зон активации, определения структуры различных сетей покоя и рабочих функциональных сетей головного мозга. В рабочей среде CONN используют кодировку цветом, где красный - это положительная «активация» (или функциональная связь), а синий - это отрицательная «активация» (или функциональная связь) относительно выбранной функциональной зоны интереса. При этом степень выраженности картируется согласно цветовой шкале - от зеленого (исходно=0) до красного или синего, либо размером сфер (при схематическом представлении) соответствующего цвета. Возможна обработка и анализ фМРТ в покое и с предъявлением различных стимулов (блоковый дизайн). Используют анализ ROI-to-ROI и Seed-to-Voxel на основе выбора зоны интереса (Фиг. 1).

Для выполнения анализа коннективности необходима загрузка структурных данных (как минимум, один набор анатомических данных для каждого объекта: Т1 градиентное эхо с подготовкой намагниченности - Т1-MPRAGE), и шаблонов с ROI (Regionofinterest - зона интереса - серия файлов, определяющих интересующие зоны; ROI можно определить из изображений специальных масок, текста, файлов, определяющих список позиций в пространстве MNI, или изображений с множественными метками). Последовательно выполняют следующие этапы:

Настройка: задают базовую информацию исследования, местоположение данных, интересующие области (ROI), временные переменные и модели статистического анализа. При необходимости выполняют предварительную обработку функциональных и анатомических данных, включая перераспределение изображений (в пространстве), коррекцию времени получения срезов, регистрацию/нормализацию, сегментацию, идентификацию структур и сглаживание.

Устранение «шума»: на этом этапе применяют линейную регрессию и пропускную частотную фильтрацию для того, чтобы удалить нежелательные эффекты («шумы») в BOLD-сигнале (включая артефакты от движения, физиологические и другие артефакты и источники шума) перед вычислением коннектома.

Анализ данных: проводят выполнение статистического анализа первого уровня (индивидуальный): необходимо определить/задать/выбрать интересующие зоны для исследования функциональных связей разных участков головного мозга отдельно для каждого объекта. Проводят анализ независимых компонент (ICA - independent componentana lyses), повоксельный анализ, динамический анализ и так далее.

Результаты: проводят выполнение статистического анализа второго уровня (групповой): необходимо определить/задать/выбрать параметры группового анализа и выполнить его, оценить результаты группового сопоставления данных коннективности каждого объекта, полученных в результате статистического анализа первого уровня.

Каждый из этих шагов может быть выполнен с помощью графического пользовательского интерфейса или программным путем с использованием скриптов и функций из файла настройки «conn_batch».

Способ иллюстрируется следующими клиническими примерами.

Пример 1. Исследование эффективности гипнотерапии и ароматерапии по заявляемому способу.

Группа из 16 пациенток (в возрасте от 51 до 78 лет) с доказанным диагнозом - паническое расстройство.

При выполнении фМРТ в состоянии покоя пациентки лежали неподвижно, им была дана команда постараться не думать о чем-то конкретном, затем их вводили в состояние транса и закрепляли это состояние воздействием ольфакторного стимула.

При исследовании состояния покоя и состояния транса (эриксоновский гипноз с предъявлением ольфакторного стимула) было выявлено нарастание положительных функциональных связей МПФК с постцентральной извилиной справа, нижней височной извилиной слева, моторно-сенсорной латеральной зоной (часть моторной рабочей сети покоя), при этом, снижается выраженность положительной функциональной связи МПФК с мозжечком (10-я зона) (Фиг. 4).

Таким образом, заявляемый способ позволяет методологически, с точки зрения доказательной медицины, оценить эффективность психологических методов коррекции (Эриксоновская гипнотерапия - как метод комплементарной медицины) психосоматических заболеваний, по доказанному изменению рабочих сетей головного мозга (коннектома).

Пример 2. Исследование эффективности гирудотерапии по заявляемому способу.

Под наблюдением находились 16 пациентов (10 женщин и 6 мужчин, в возрасте от 61 до 81 года (средний возраст 72,4±3,4 лет) с асимптомными атеросклеротическими стенозами одной или обеих ВСА 60-75%, локомоторной атаксией - у 5 больных. Пациентам проводили курс гирудотерапии, состоящий из 10 сеансов (2,5 месяца) по собственному патенту РФ №2327494 (Пат. №2327494 от 27.06.2008 «Способ лечения больных с ишемическими цереброваскулярными заболеваниями». Поспелова М.Л., Барнаулов О.Д., Кадинская М.И., Сорокоумов В.А., Эмануэль В.Л. от 27.06.2008; Бюл. №18).

В табл. 2 представлена оценка эффективности курса гирудотерапии по жалобам пациентов с асимптомными каротидными стенозами (n=16).

Примечания: 1) пересчет в проценты проведен для облегчения восприятия эффективности гирудотерапии при понимании того, что при малых выборках такой прием не совсем корректен; 2) * - различия до и после лечения значимы при р<0,05 по критерию χ2 (в графах, где после лечения - 0, обсчет по этому показателю не производился).

В неврологическом статусе после курса гирудотерапии отмечено уменьшение вегетативной неустойчивости у 5-ти из 8-ми с ее проявлениями, динамической атаксии у всех 6-ти больных и статико-локомоторной у 3-х из 5-ти пациентов.

Анализируя данные фМРТ, при выполнении межгруппового статистического анализа (two-sample t-test, сравнение состояния покоя до лечения и после курса гирудотерапии) с выбором медиальной префронтальной коры (МПФК) в качестве зоны интереса, определены усиление положительных функциональных связей МПФК с 10 зоной правого полушария мозжечка, с червем мозжечка. Подобные коннектомные изменения коррелируют с клиническими данными об уменьшении выраженности вестибулярных нарушений в данной группе больных. Отмечено усиление отрицательных функциональных связей МПФК с левой средней лобной извилиной и ослабление отрицательных функциональных связей МПФК с правой парагиппокампальной извилиной (фиг. 5).

При выполнении анализа на основе теории графов после курса гирудотерапии по сравнению с результатами исследования до начала лечения определяются устойчивые функциональные связи между средней височной извилиной (задние отделы, справа), верхней височной извилиной (передние отделы, справа), нижней височной извилиной (височно-затылочные отделы, слева), лингвальной рабочей сетью, зрительной рабочей сетью, червем мозжечка, 6 зоной правого полушария мозжечка, полюсом затылочной доли. При этом, снизилась степень выраженности активации лингвальной сети (верхняя и нижняя лобные извилины справа) (abu рис.6).

Анализ функциональных МРТ-карт показал, что после проведенного курса гирудотерапии отмечалась активация основных структур сети выявления значимости и управляющего контроля. Нарастали функциональные связи МПФК - зоны мозга, отвечающей за контроль и принятие решений с мозжечком, что клинически выражалось в уменьшении вестибулярных нарушений, снижались функциональные связи с левой средней лобной извилиной, что может косвенно говорить о снижении тормозящего компонента сети.

Известно, что у пациентов с хроническим нарушением мозгового кровообращения, церебральной микроангиопатией происходит постепенная утрата меж- и внутриполушарных функциональных связей между структурами сетей выявления значимости и управляющего контроля, что является функциональным МРТ-эквивалентом феномена разобщения). После курса гирудотерапии значимо нарастала связанность ведущих структур головного мозга, что является морфофункциональным показателем улучшения функционирования головного мозга и улучшения когнитивных, эмоциональных и поведенческих нарушений у пациентов с асимптомными каротидными стенозами.

Заявляемый способ позволяет полностью идентифицировать изменения в активности головного мозга на определенный стимул-воздействие (эриксоновский гипноз, аромотерапия, гирудотерапия) путем анализа коннективности головного мозга в зоне МПФК.