Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СТАДИИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

Изобретение относится к области медицины, а именно к гастроэнтерологии и гепатологии, и может использоваться для точного (наиболее достоверного) определения стадии фиброза печени у больных хроническим гепатитом С.

Многие годы «золотым стандартом» диагностики фиброза печени выступала биопсия печени. С 2000-х годов в результате многочисленных исследований были выявлены недостатки и ограничения биопсии [1-4], вследствие чего этот методы не является эталоном диагностики фиброза на сегодняшний день [1, 2, 5, 6]. Были разработаны различные неинвазивные методы [7-9], однако их диагностическая точность, как и диагностическая точность биопсии, недостаточна для признания одного из методов эталонным [5, 10]. В отечественной [11-16] и зарубежной [7, 10, 12-21] литературе есть указания на то, что для повышения точности оценки фиброза печени необходимо комбинированное использование нескольких методов. Однако алгоритмы совокупной оценки результатов нескольких методов не предложены.

Известен способ определения стадии печеночного фиброза, описанный в статье авторов Павлова Ч.С., Глушенкова Д.В., Ивашкина В.Т. [13]. Предлагаемый способ включает в себя определение стадии фиброза печени методом транзиентной эластометрии с использованием прибора «FibroScan» и оценку выраженности фиброза с применением фибро- и акти-теста. Недостаток описанного способа заключается в - низкой диагностической точности. Один метод диагностики недостаточно надежен для точного определения стадии фиброза, поскольку не обладает достаточной чувствительностью и специфичностью. В случае сочетанного применения двух методов нет методики определения результирующей стадии фиброза, особенно при выраженных расхождениях результатов.

Известен способ неинвазивного определения стадии фиброза печени, описанный в статье авторов Павлова Ч.С., Коноваловой О.Н., Ивашкина В.Т. [22]. Недостаток описанного способа заключается в низкой чувствительности эластометрии с использованием прибора «FibroScan» на стадии фиброза F0-F1. Кроме того, предлагаемый в статье алгоритм УЗ-доплерографического исследования венозного и артериального кровотока с целью оценки стадии фиброза печени недостаточно информативен и, по утверждению самих же авторов, требует проведения дальнейших исследований.

Известен способ определения стадии фиброза печени, описанный в статье авторов Диомидовой В.Н. и Петровой О.В. [23]. Недостатком описанного способа является неудовлетворительная диагностическая точность предлагаемого метода из-за неполноты обследования пациента. Кроме того, не предлагается решение проблемы установления истинной стадии фиброза печени при выраженном расхождении результатов применяемых диагностических методов.

Известен способ диагностики фиброза печени, описанный в п. РФ Пироговой И.Ю. и Пышкиным С.А. [16]. Суть метода заключается в проведении комплексного ультразвукового исследования ткани печени и селезенки, проведении дуплексного сканирования с цветным допплеровским картированием сосудов портопеченочного региона и определении количественных показателей гемодинамики, а также анализе крови с оценкой количества тромбоцитов, показателей коагулограммы, АЛТ, ACT, ГГТП, ЩФ, общего холестерина. Затем проводится дискриминантный анализ полученных характеристик и показателей, и с учетом возраста и экспериментально полученных коэффициентов рассчитывают суммарное значение двух канонических дискриминантных функций. Далее по полученной эмпирическим путем территориальной карте определяют положение точки для рассчитанных по показателям пациента значений функций, что будет соответствовать той или иной степени фиброза печени.

Недостатком описанного метода является необходимость наличия специализированного программного обеспечения, требующего постоянно активной службы технической поддержки, а также необходимости обучения использованию предложенного сложного модуля, что делает затруднительным его использование в широкой практике. В модуле используется показатель «длительность заболевания», который необходимо указать в количестве лет, что на практике не всегда возможно сделать с точностью, что может вносить погрешность в расчеты. Кроме того, в результате использования метода получают один из вариантов заключения: «легкий фиброз», «средний фиброз» и «цирроз», что недостаточно точно для определения тактики ведения пациента. При этом референсным методом выступает биопсия печени с заключением в соответствии со шкалами Knodell, Ishak и METAVIR.

Известен способ, называемый мультипараметрической эластографией (МПЭ), описанный в работах авторов Морозовой Т.Г., Борсукова А.В. [11, 12]. Суть метода заключается в комбинированном использовании разных видов эластографии: транзиентной эластографии (прибор «FibroScan»), компрессионной эластографии (прибор «Hitachi Preirus»), эластографии сдвиговых волн (прибор «Ангиодин-Соно/П-Ультра») и компрессионной эластографии при эндосонографии (приборы «PENTAX EG 3870UTK» и «Hitachi Preirus») пациентам с последующим индивидуальным подбором того типа эластографии, который наиболее диагностически информативен для конкретного пациента. Результаты демонстрируют приоритет мультипараметрической эластографии (МПЭ) перед проведением одного эластографического метода при оценке динамики жесткости печени. В качестве референтного метода использовалась биопсия печени. Данный способ принят за прототип.

Недостатком прототипа является то, что комбинация различных типов эластографии позволяет получать только приблизительные результаты оценки в виде формулировок «незначительный фиброз», «выраженный фиброз» и «цирроз». Не предложен алгоритм, позволяющий устанавливать конечную, результирующую стадию фиброза в баллах по одной из общепринятых шкал (например, METAVIR). Получение результатов с выделением только одной стадии фиброза с применением описанного способа невозможно.

Другим существенным недостатком прототипа является то, что несмотря на комбинированное использование различных методов эластографии, не предложен метод совокупной оценки результатов исследований, что особенно актуально в случае выраженного расхождения результатов различных диагностических методов.

В статье упоминается индивидуальный подбор типа эластометрии, который наиболее диагностически информативен для конкретного пациента, однако авторами не предлагается универсального алгоритма такого подбора, что оставляет возможность для субъективного подхода и, как следствие, повышается риск получения ложных результатов.

В литературе есть указания на то, что для повышения точности определения стадии фиброза печени необходимо использование комбинации различных методов диагностики фиброза [7, 10, 11-21]. Однако универсального метода, позволяющего с высокой достоверностью выявить и оценить стадию фиброза с последующим назначением соответствующего лечения, не существует.

Технической проблемой является необходимость разработки простого и точного способа определения стадии фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом С, лишенного вышеописанных недостатков.

Технический результат состоит в повышении достоверности оценки фиброза.

Технический результат достигается тем, что пациенту выполняют транзиентную эластометрию ткани печени при помощи датчика М прибора FibroScan (Echosens, Франция), транзиентную эластометрию ткани печени при помощи датчика XL прибора FibroScan (Echosens, Франция), анализ крови FibroTest (Biopredictive, Франция), чрескожную пункционную биопсию печени, соноэластографию сдвиговой волной в VI сегменте печени с применением УЗ сканера Aixplorer (SuperSonic Imagine, Франция), а затем полученные результаты, выраженные в баллах по шкале METAVIR, подставляют в формулу, полученную в результате множественного линейного регрессионного анализа, и после расчета получают истинный (результирующий) показатель стадии фиброза, выраженный в баллах по шкале METAVIR.

,

где F_PC (dependent variable, или зависимая переменная) - результирующая стадия фиброза по шкале METAVIR, рассчитанная при помощи уравнения, совокупно учитывающего результаты всех пяти примененных диагностических методов;

Регрессоры, или независимые предикторы (Independent predictors):

F_M - стадия фиброза по шкале METAVIR, установленная при помощи эластометрии с применением датчика М прибора «FibroScan»;

F_XL - стадия фиброза по шкале METAVIR, установленная при помощи эластометрии с применением датчика XL прибора «FibroScan»;

F_ФТ - стадия фиброза по шкале METAVIR, установленная при помощи «FibroTest»;

F_БП - стадия фиброза по шкале METAVIR, установленная при помощи биопсии печени;

F_СЭСВ - стадия фиброза по шкале METAVIR, установленная при помощи соноэластографии сдвиговой волной.

Полученный результат соответствует истинной стадии фиброза по шкале METAVIR. Как правило, результат, полученный в итоге расчета, представлен не целым числом. В этом случае он подлежит математическому округлению к ближайшему целому.

Изобретение базируется на совокупной оценке результатов всех проведенных исследований с помощью математической модели, что особенно актуально при выраженном (более, чем в одну стадию фиброза по шкале METAVIR) расхождении результатов различных методов у одного и того же пациента.

С помощью заявляемого способа нами было обследовано 99 пациентов с хроническим гепатитом С, каждому из которых было проведено обследование следующими методами: транзиентная эластометрия ткани печени при помощи датчика М прибора FibroScan® (Echosens, Франция); транзиентная эластометрия ткани печени при помощи датчика XL прибора FibroScan® (Echosens, Франция); анализ крови FibroTest® (Biopredictive, Франция); чрескожная пункционная биопсия печени; соноэластография сдвиговой волной в VI сегменте печени с применением УЗ сканера Aixplorer® (SuperSonic Imagine, Франция).

В ходе нашего исследования было установлено, что результаты всех пяти методов совпали в 12 из 99 случаев (12,1%), четырех из пяти - в 33 из 99 случаев (33,3%), трех из пяти - в 34 из 99 случаев (34,3%), двух из пяти - в 20 из 99 случаев (20,2%). Таким образом, на основании простой оценки результатов этих методов по отдельности определить истинную стадию фиброза в 54 из 99 случаев (54,5%) не представлялось возможным.

В условиях неидеального «золотого» стандарта биостатистиками рекомендуется использовать виртуальный референсный стандарт с использованием экспертной оценки или анализа латентных переменных [24]. В нашем исследовании в роли такого виртуального референсного стандарта выступила экспертная оценка - метод аналитического моделирования, основанный на принципе согласованности результатов диагностики, а также учитывающий клинические манифестации в качестве дополнительных индикаторов фиброза. Для минимизации риска предвзятости экспертная оценка проводилась в строгом соответствии с предварительно разработанным алгоритмом, и по заранее сформулированным правилам, получившим название «экспертной шкалы». Результат экспертной оценки выступает в роли зависимой переменной в линейном регрессионном анализе.

Математическая модель была рассчитана следующим образом.

Для определения результирующего значения стадии фиброза был проведен множественный линейный регрессионный анализ зависимости истинного (результирующего) значения стадии фиброза от результатов диагностики фиброза каждым из пяти перечисленных методов. Регрессионный анализ проводился при помощи программного пакета Statistica (версия 12.6), разработчик - компания StatSoft.

В качестве зависимой переменной выступал показатель результирующего значения стадии фиброза, обозначенный в формуле регрессии как «F_PC».

В качестве независимых переменных во множественном регрессионном анализе выступали значения стадии фиброза (в баллах по шкале METAVIR), определенные с помощью диагностических методов: М-эластометрия (F_M); XL-эластометрия (F_XL); FibroTest (F_ФТ); пункционная биопсия печени (F_БП); соноэластография сдвиговой волной (F_СЭСВ). В результате работы программы появляется панель с расчетными характеристиками (таблица 1).

На панели отображается множественный коэффициент корреляции (Multiple R), его квадрат (Multiple R-Square) - коэффициент детерминации), «скорректированный» коэффициент детерминации (Adjusted R-Square). По значению R-квадрат можно определить, насколько хорошо модель описывает данные. Значение R-квадрат близкое к 1,0 показывает, что с помощью нашей модели объясняется почти вся изменчивость зависимой переменной (в нашем случае зависимая переменная «F_PC»).

На панели также приведены результаты дисперсионного анализа для проверки гипотезы об адекватности модели: величина F-критерия и уровень значимости (р), а также оценка свободного члена регрессии (Intercept).

В ходе дальнейшего анализа была подобрана аппроксимирующая модель, которая может быть представлена в виде уравнения регрессии в общем виде:

Y=const+В1×Х1+В2×Х2+…+Bk×Xk,

где B1, В2 … Bk служат оценками генеральных параметров β1, β2 … βk. Величина Bj показывает, насколько в среднем изменяется результирующая стадия фиброза (признак Y) при увеличении соответствующего независимого признака Xj на единицу (шкалы его измерения) при фиксированных значениях других признаков, входящих в уравнение регрессии. Эти коэффициенты - величины размерные. В таблице для каждого коэффициента В приведены их стандартные ошибки (Std. Err. of В), а также значения критерия Стьюдента (в скобках указано число степеней свободы) и уровень значимости (обозначен как р-уровень) для проверки гипотезы о равенстве коэффициентов нулю.

Из таблицы 2 видно, что ни один из рассчитанных коэффициентов не равен нулю, поскольку уровень значимости для проверки гипотезы о равенстве коэффициента нулю должен быть больше значения 0,05, и, следовательно, нулевая гипотеза не принимается. В приведенной таблице нет уровня значимости р≥0,05, следовательно, нет ни одного диагностического метода, не вносящего своего вклада в результирующее значение стадии фиброза. Окончательное уравнение регрессии выглядит следующим образом:

F_PC=-0,037+0,187×(F_M)+0,339×(F_XL)+0,101×(F_ФТ)+0,304×(F_БП)+0,104×(F_СЭСВ)

R²=0,93; F=255,16; p<0,0001

Заявляемый способ осуществляют следующим образом.

Пациенту выполняют транзиентную эластометрию ткани печени при помощи датчика М прибора FibroScan® (Echosens, Франция), транзиентную эластометрию ткани печени при помощи датчика XL прибора FibroScan® (Echosens, Франция), FibroTest® (Biopredictive, Франция), чрескожную пункционную биопсию печени, соноэластографию сдвиговой волной в VI сегменте печени с применением УЗ сканера Aixplorer® (SuperSonic Imagine, Франция), а затем полученные результаты, выраженные в баллах по шкале METAVIR, подставляют в формулу, полученную в результате множественного линейного регрессионного анализа, и после расчета получают истинный (результирующий) показатель стадии фиброза, выраженный в баллах по шкале METAVIR.

F_PC=-0,037+0,187×(F_M)+0,339×(F_XL)+0,101×(F_ФТ)++0,304×(F_БП)+0,104×(F_СЭСВ)

где F_PC (dependent variable, или зависимая переменная) - результирующая стадия фиброза по шкале METAVIR, рассчитанная при помощи уравнения, совокупно учитывающего результаты всех пяти примененных диагностических методов;

Регрессоры, или независимые предикторы (Independent predictors):

F_M - стадия фиброза по шкале METAVIR, установленная при помощи эластометрии с применением датчика М прибора «FibroScan»;

F_XL - стадия фиброза по шкале METAVIR, установленная при помощи эластометрии с применением датчика XL прибора «FibroScan»;

FФТ - стадия фиброза по шкале METAVIR, установленная при помощи «FibroTest»;

F_БП - стадия фиброза по шкале METAVIR, установленная при помощи биопсии печени;

F_СЭСВ - стадия фиброза по шкале METAVIR, установленная при помощи соноэластографии сдвиговой волной.

Полученный результат в случае нецелого числа подлежит математическому округлению к ближайшему целому. В результате такого округления получается целое число от 0 до 4, соответствующее количеству баллов по шкале METAVIR. Это и есть истинное (результирующее) значение стадии фиброза у исследуемого пациента.

Клинические примеры.

Пример 1. Пациентка Н., 57 лет, ИМТ 27,5 кг/м². Клинический диагноз: Хронический гепатит С, фаза репликации, генотип 1b, низкая вирусная нагрузка. Результаты лабораторного и инструментального обследования: АЛТ 38, ACT 31, ГГТП 53, общий билирубин 11, аполипопротеин А1 2,04, гаптоглобин 1, общий холестерин 4,07, триглицериды 0,93, глюкоза 4,9. Транзиентная эластометрия (прибор «FibroScan») датчиком М: F3, датчиком XL: F4. Результат «FibroTest»: F2. Морфологическое заключение биоптата печени: F4. Соноэластография сдвиговой волной: F3.

Расчет по формуле: F_PC=-0,037+0,187×(3)+0,339×(4)+0,101×(2)+0,304×(4)+0,104×(3)=3,610, округление до 4.

Полученный с помощью математической модели результат совпал с результатом экспертной оценки, что явилось подтверждением правильности расчетного результата. Таким образом, истинной стадией фиброза печени в рассматриваемом примере является F4 по шкале METAVIR. Установление стадии F4 (цирроз печени) позволило этой пациентке в кратчайшие сроки начать противовирусное лечение, так как пациенты с этой стадией фиброза имеют приоритет в срочности лечения. В случае диагностики стадии фиброза одним из двух наиболее распространенных методов (эластометрия датчиком М и лабораторный комплекс «FibroTest») лечение пациентки могло быть отложено ввиду недооценки тяжести фиброза, что создало бы риск прогрессирования заболевания и декомпенсации цирроза печени.

Пример 2. Пациент К., 32 года, ИМТ 30,6 кг/м². Клинический диагноз: Хронический гепатит С, фаза репликации, генотип 3, низкая вирусная нагрузка. Жировая болезнь печени. Результаты лабораторного и инструментального обследования: АЛТ 73,6 (ВГН=1,9), ACT 74 (ВГН=2), ГГТП 87 (ВГН=2,3), общий билирубин 36,9, аполипопротеин А1 1,41, гаптоглобин 0,3, общий холестерин 4,4, триглицериды 1,07, глюкоза 5,09. Транзиентная эластометрия (прибор «FibroScan») датчиком М: F4, датчиком XL: F1. Заключение «FibroTest»: F4. Морфологическое заключение биоптата печени: F2. Соноэластография сдвиговой волной: F1.

Расчет по формуле: F_PC=-0,037+0,187×(4)+0,339×(1)+0,101×(4)+0,304×(2)+0,104×(1)=2,116, округление до 2.

Полученный с помощью математической модели результат совпал с результатом экспертной оценки, что явилось подтверждением правильности расчетного результата. Таким образом, истинной стадией фиброза печени является F2 по шкале METAVIR. При диагностике фиброза печени только с помощью соноэластографии или эластометрии датчиком XL лечение могло быть отсрочено, что привело бы к накоплению фиброзной ткани в печени и необходимости использования более длительных и сложных схем противовирусной терапии. В случае диагностики только с помощью эластометрии датчиком М или лабораторного комплекса «FibroTest» пациент могла быть ошибочно назначена более длительная и массивная терапии, что неоправданно ухудшает переносимость терапии и увеличивает финансовые затраты.

С помощью приведенных клинических примеров наглядно продемонстрирована эффективность работы предлагаемой математической модели, что особенно актуально в случаях выраженного расхождения результатов применяемых диагностических методов.

Таким образом, заявляемый способ определения стадии фиброза печени, по сравнению с прототипами, позволяет:

- принять окончательное решение о стадии фиброза печени при сочетанном применении различных диагностических методов, включающих биопсию печени;

- позволяет алгоритмизировать процесс принятия решения об определении стадии фиброза;

- исключить погрешность каждого из совокупно оцениваемых диагностических методов;

- исключить субъективность оценки результатов исследований.

Список источников

1. Bedossa, P. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis С / Р. Bedossa, D. V. Paradis // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2003. - Vol. 38, iss. 6. - P. 1449-1457.

2. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection / А. Regev, M. Berho, L.J. Jeffers et al. // The American Journal of Gastroenterology. - 2002. - T. 97, №10. - P. 2614-2618.

3. Shiha, G. Ishak versus METAVIR: Terminology, Convertibility and Correlation with Laboratory Changes in Chronic Hepatitis С: «Liver Biopsy», Dr. Hirokazu Takahashi / G. Shiha, K. Zalata, 2011. - 17 P.

4. Liver biopsy / D.C. Rockey, S.H. Caldwell, Z.D. Goodman et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2009. - Vol. 49, iss. 3. - P. 1017-1044.

5. Sanai, F.M. Biopsy for Histological Assessment - The Case Against / F.M. Sanai, E.B. Keeffe // The Saudi Journal of Gastroenterology. - 2010. - 16(2). - P. 124-132.

6. Concordance in a world without a gold standard: a new non-invasive methodology for improving accuracy of fibrosis markers / T. Poynard, P. Ingiliz, L. Elkrief et al. // PloS one. - 2008. - Vol. 3, iss. 12. - e3857.

7. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis С / J. Vergniol, J. Foucher et al. // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128, iss. 2. - P. 343-350.

8. Noninvasive In Vivo Liver Fibrosis Evaluation Using Supersonic Shear Imaging: A Clinical Study on 113 Hepatitis С Virus Patients / J.-L. Gennisson, M. Couade et al. // Ultrasound in medicine & biology. - 2011. - T. 37, №9. - P. 1361-1373.

9. Overview of the diagnostic value of biochemical markers of liver fibrosis (FibroTest, HCV FibroSure) and necrosis (ActiTest) in patients with chronic hepatitis С / Т. Poynard, F. Imbert-Bismut, M. Munteanu et al. // Comparative hepatology. - 2004. - Vol. 3, iss. 1. - 8 P.

10. AASLD/IDSA HCV Guidance Panel Hepatitis С guidance: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating adults infected with hepatitis С virus /R.T. Chung, G.L. Davis, D.M. Jensen et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2015. -Vol. 62, iss. 3. - P. 932-954.

11. Морозова, Т.Г. Мультипараметрическая эластография. Принципы индивидуального подбора при диффузных заболеваниях печени / Т.Г. Морозова, А.В. Борсуков, А.О. Буеверов // Медицинский совет. - 2017. - №15. - С. 148-152.

12. Морозова, Т.Г. Комплексная эластография печени и поджелудочной железы / Т.Г. Морозова, А.В. Борсуков, А.В. Мамошин // Медицинская визуализация. - 2015. - №3. - С. 75-83.

13. Павлов, Ч.С. Современные возможности эластометрии, фибро- и акти-теста в диагностике фиброза печени / Ч.С. Павлов, Д.В. Глушенков, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - №4.

14. Клинические рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С / В.Т. Ивашкин, Н.Д. Ющук, Е.А. Климова и др. - Изд. 3-е. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2017. -96 с.

15. Шептулина, А.Ф. Неинвазивная диагностика фиброза печени: роль сывороточных маркеров / А.Ф. Шептулина, Е.Н. Широкова, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2015. - 25 (2). - С. 28-40.

16. Пирогова, И.Ю. Способ неинвазивной диагностики фиброза при диффузных заболеваниях печени / И.Ю. Пирогова, С.А. Пышкин; з. 2010109641/14, бюл. №18, з. 2010, оп. 2011. - 23 с.

17. Real-Time Shear Wave versus Transient Elastography for Predicting Fibrosis: Applicability, and Impact of Inflammation and Steatosis. A Non-Invasive Comparison / T. Poynard, T. Pham, H. Perazzo et al. // PloS one. - 2016. - Vol. 11, iss. 10. - e0163276.

18. Relative performances of FibroTest, Fibroscan, and biopsy for the assessment of the stage of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C: A step toward the truth in the absence of a gold standard / T. Poynard, V. de Ledinghen, J.P. Zarski et al. // Journal of hepatology. - 2012. - T. 56, №3. - P. 541-548.

19. Liver fibrosis evaluation using real-time shear wave elastography: Applicability and diagnostic performance using methods without a gold standard / T. Poynard, M. Munteanu, E. Luckina et al. // Journal of hepatology. - 2013. - T. 58, №5. - P. 928-935.

20. European Association for the Study of the Liver EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis С 2016 / J.-M. Pawlotsky, A. Aghemo, D. Back et al. // Journal of hepatology. - 2017. - T. 66. - P. 153-194.

21. Asian-Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) consensus guidelines on invasive and non-invasive assessment of hepatic fibrosis: a 2016 update IG. Shiha, A. Ibrahim, A. Helmy et al. // Hepatology international. - 2017. - Vol. 11, iss. 1. - P. 1-30.

22. Павлов Ч.С., Коновалова O.H., Ивашкин B.T. «Ультразвуковое ангиологическое исследование и эластометрия - перспективные направления неинвазивной диагностики фиброза печени», журнал «Consilium Medicum. Гастроэнтерология» №2, 2008

23. Диомидова В.Н., Петрова О.В. «Сравнительный анализ результатов эластографии сдвиговой волной и транзиентной эластографии в диагностике диффузных заболеваний печени», журнал «Ультразвуковая и функциональная диагностика» №5, 2013

24. A review of solutions for diagnostic accuracy studies with an imperfect or missing reference standard / J.B. Reitsma, A.W.S. Rutjes, K.S. Khan et al. // Journal of Clinical Epidemiology. - 2009. - vol. 62. - №8. - P. 797-806.