×
23.02.2020
220.018.04db

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-[2-(4-ИЗОПРОПИЛФЕНОКСИ)ЭТИЛ])АДЕНИНА

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина, который заключается в алкилировании триметилсилилпроизводного аденина 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этаном, отличающийся тем, что реакцию алкилирования проводят в присутствии три(2-триметилсилилоксиэтил)амина без растворителя при повышенной температуре. Технический результат: разработан новый способ получения 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина, отличающийся высоким выходом целевого соединения. 2 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к области химии, к новому способу получения 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина, обладающему выраженной противовирусной и психотропной активностью:

9-[2-(4-Изопропилфенокси)этил]аденин относится к классу 9-арилоксиалкилпроизводных аденина, для которых ранее была выявлена высокая активность in vitro в отношении ВИЧ-1 и цитомегаловируса человека [Патент России №2233842 (2003) // Петров В.И., Озеров А.А., Новиков М.С., Покровский В.И., Покровский В.В., Де Клерк Э., Бальзарини Я. Производные пурина, обладающие противовирусной активностью (МПК C07D 473/34, A61K 31/52, А61Р 31/12)]. При проведении доклинических исследований данного соединения с целью создания на его основе противовирусного лекарственного средства была выявлена выраженная антидепрессантная активность и противострессорное действие [Патент России №2529817 (2013) // Петров В.И., Тюренков И.Н., Озеров А.А. 9-[2-(4-Изопропилфенокси)этил]аденин, обладающий антидепрессантным и противострессорным действием (МПК A61K 31/52, А61Р 25/24)].

Описан способ получения 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина, заключающийся в алкилировании аденина-основания эквимолярным количеством 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этана в среде безводного диметилформамида при температуре 105-110°С в присутствии калия карбоната. Выход целевого соединения составляет 55% после очистки методом перекристаллизации [Петров В.И., Озеров А.А., Новиков М.С., Тюренков И.Н., Бугаева Л.И., Багметова В.В. Основные результаты доклинического изучения субстанции 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина, обладающего психотропной активностью // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №3; URL: www.science-education.ru/123-17334, дата размещения 11.02.2015]. Относительно невысокий выход 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина объясняется протеканием побочных реакций в высокополярной среде в присутствии калия карбоната, в частности, дегидробромирования 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этана с образованием соответствующего винилфенилового эфира, а также конкурентным протеканием N7-замещения в пуриновом ядре, приводящим к изомерному продукту.

Использование в качестве алкилирующего агента n-толуолсульфоната 2-(4-изопропилфенокси)этанола в идентичных условиях позволяет повысить выход 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина до 67% [Патент России №2233842 (2003) // Петров В.И., Озеров А.А., Новиков М.С., Покровский В.И., Покровский В.В., Де Клерк Э., Бальзарини Я. Производные пурина, обладающие противовирусной активностью (МПК C07D 473/34, A61K 31/52, А61Р 31/12)], что, с учетом протекания реакции по механизму бимолекулярного нуклеофильного замещения, объясняется стерическими препятствиями со стороны экзоциклической аминогруппы аденина N7-алкилированию при использовании толуолсульфоната по сравнению с аналогичным бромидом.

Известно, что высокую селективность N9-алкилирования обеспечивает использование в качестве субстрата триметилсилилпроизводного аденина, однако в этом случае алкилирующие агенты должны обладать высокой реакционной способностью (α-галогенсахара, α-галогенэфиры), и реакцию проводят при относительно низких температурах в малополярной или неполярной среде [Alexander P., Synthesis of 9-(2-Р phosphinomethoxyethyl)adenine and related compounds // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1994. - Vol. 59. - P. 1870-1878]. Такие реагенты, как первичные бромалканы или n-толуолсульфонаты первичных спиртов, обладающие средней реакционной способностью, в этих условиях не используются.

Целью изобретения является разработка нового способа получения 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина, обеспечивающего существенное повышение выхода целевого продукта.

Сущность изобретения заключается в селективном N9-алкилировании триметилсилилпроизводного аденина 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этаном без растворителя при повышенной температуре в присутствии третичного амина - три(2-триметилсилилоксиэтил)амина.

Три(2-триметилсилилоксиэтил)амин легко образуется из триэтаноламина при кипячении его смеси с аденином-основанием в избытке гексаметилдисилазана. После отгонки избытка силилирующего агента к образовавшейся смеси триметилсилилпроизводного аденина и три(2-триметилсилилоксиэтил)амина добавляют 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этан и нагревают при температуре 175-180°С в течение 4 ч с защитой от влаги воздуха. После охлаждения реакционной массы ее гидролизуют 95% этиловым спиртом, твердые продукты реакции отделяют фильтрованием и целевой 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденин очищают кристаллизацией из водного диметилформамида.

Предполагаемый механизм реакции включает первоначальное N-алкилирование (кватернизацию) три(2-триметилсилилоксиэтил)амина 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этаном с образованием четвертичной аммониевой соли, которая далее подвергается нуклеофильной атаке триметилсилилпроизводным аденина. Очевидно, что существенные различия в электронных и стерических эффектах 2-триметилсилилоксиэтильного и 2-арилоксиэтильного заместителей при атоме азота в образовавшейся четвертичной аммониевой соли обеспечивают протекание реакции именно по 2-арилоксиэтильному фрагменту.

Поскольку триметилсилилпроизводное аденина представляет собой равновесную смесь 6-(триметилсилиламино)-9-триметилсилилпурина (1) и 6-(триметилсилиламино)-7-триметилсилилпурина (2), то легкость их взаимодействия с четвертичной аммониевой солью в значительной степени определяется стерическими факторами, и реакция с участием атома азота N9 изомера (2) является предпочтительной, что в итоге приводит к значительному повышению селективности алкилирования в целом.

Следующие примеры иллюстрируют сущность изобретения.

Пример 1. Синтез 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина согласно изобретению.

Смесь 5,0 г (0,037 моль) аденина, 5,0 мл (0,038 моль) триэтаноламина и 0,05 г хлорида аммония кипятят в 50 мл (0,239 моль) гексаметилдисилазана с защитой от влаги воздуха до образования прозрачного раствора (2-3 ч). Избыток гексаметилдисилазана отгоняют в вакууме при температуре бани 90-95°С и остаточном давлении не менее 4 мм рт.ст., к остатку добавляют 9,0 г (0,037 моль) 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этана и нагревают при температуре 175-180°С в течение 4 ч. Охлаждают, добавляют 50 мл 95% этилового спирта и 5 мл концентрированного гидроксида аммония, перемешивают и оставляют на ночь при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают 95% этиловым спиртом, водой, сушат на воздухе и кристаллизуют из смеси 100 мл диметилформамида и 10 мл воды. Получают 8,9 г светло-желтого кристаллического вещества, выход 81%, Т. пл. 231-233°С, Rf 0,56 (Sorbfil, метиленхлорид - метанол, 10:1).

Масс-спектр: М+ 297 (6%), 282 (2%), 254 (2%), 178 (9%), 163 (81%), 149 (84%), 134 (100%), 119 (30%), 107 (50%), 105 (47%), 92 (99%), 91 (80%).

Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 1,24 д (7 Гц, 6 Н, СН3); 3,02 м (7 Гц, 1 Н, СН); 3,98-4,16 м (4 Н, СН2СН2); 6,62 уш. с (2 Н, NH2); 6,70-7,14 м (4 Н, С6Н4); 8,04 с (1 Н, Н8); 8,12 с (1 Н, Н2).

УФ-спектр 0,001% растворов в воде, 95% этиловом спирте и 0,1 M растворе хлористоводородной кислоты: λmax 264 нм; 0,001% раствор в 0,1 М растворе натрия гидроксида: λmax 268 нм.

ИК-спектр (таблетка KBr), см-1: 797, 827 (ароматические циклы, деформационные колебания), 1041, 1175, 1238, 1298 (C-N), 1462, 1510 (ароматические С=С), 1506, 1560 (пуриновые С=С, C=N), 1659 (деформационные колебания N-H), 2883, 2958 (СН3), 3047 (пуриновые С-Н), 3033, 3076 (ароматические С-Н), 3352 (=N-H), 3433, 3499 (валентные колебания N-H).

Пример 2. Синтез 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина для сравнения.

Суспензию 5,0 г (0,037 моль) аденина и 6,3 г (0,045 моль) свежепрокаленного карбоната калия в 50 мл безводного диметилформамида перемешивают при температуре 105-110°С в течение 30 мин, добавляют раствор 9,0 г (0,037 моль) 1-бром-2-(4-изопропилфенокси)этана в 25 мл диметилформамида и перемешивают при той же температуре в течение 2 ч. Горячую реакционную массу фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растирают с 50 мл холодной воды и выдерживают при температуре 0-5°С в течение ночи. Образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат на воздухе и кристаллизуют из смеси 100 мл ДМФА и 10 мл воды. Получают 6,1 г светло-желтого кристаллического вещества, выход 55%. Т. пл. 231-233°С.

Таким образом, нами разработан новый способ получения 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил]аденина, позволяющий увеличить выход целевого продукта в 1,47 раза за счет повышения селективности реакции алкилирования.


СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-[2-(4-ИЗОПРОПИЛФЕНОКСИ)ЭТИЛ])АДЕНИНА
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-[2-(4-ИЗОПРОПИЛФЕНОКСИ)ЭТИЛ])АДЕНИНА
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-10 of 30 items.
29.12.2017
№217.015.f8ef

Способ сфинктеролеваторопластики

Изобретение относится к медицине, хирургии. Разъединяют ткани промежности разрезом в виде треугольника с основанием на промежности и вершиной во влагалище. Выполняют сфинктеролеваторопластику с коррекцией расхождения леваторов и расширения половой щели. Первый вкол иглы осуществляют в вершине...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002640011
Дата охранного документа: 25.12.2017
20.01.2018
№218.016.1daf

Способ створчатой трепанации черепа

Изобретение относится к медицине, а именно к нейрохирургии, и предназначено для использования при проведении декомпрессивной трепанации черепа у больных с синдромом внутричерепной гипертензии. Выполняют декомпрессивную трепанацию. Сохраняют костный лоскут, который вертикально распиливают на две...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002640996
Дата охранного документа: 12.01.2018
13.02.2018
№218.016.1f15

Новое водорастворимое производное салициламида, обладающее нейропротекторным действием при недостаточности мозгового кровообращения

Изобретение относится к водорастворимому производному салициловой и гамма-аминомасляной кислот, а именно к дикалиевой соли 4-[(4'-салицилоиламино)бутаноиламино]бутановой кислоты указанной ниже формулы, которая обладает нейропротекторным действием при недостаточности мозгового кровообращения. 2...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002641102
Дата охранного документа: 16.01.2018
17.02.2018
№218.016.2d2e

1,3-бис(4-метоксибензоил)пиримидин-2,4(1н,3н)-дион, обладающий разрывающей поперечные сшивки гликированных белков активностью

Изобретение относится к новому соединение, а именно 1,3-бис(4-метоксибензоил)пиримидин-2,4(1H,3H)-диону, соответствующему структурной формуле (I), указанной ниже. Соединения обладают разрывающей поперечные сшивки гликированных белков активностью и могут найти применение при лечении диабета и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002643520
Дата охранного документа: 02.02.2018
04.04.2018
№218.016.3725

Устройство для взаимной пространственной ориентации и контроля глубины погружения остеофиксаторов

Изобретение относится к области медицины, а именно к челюстно-лицевой хирургии. Устройство для взаимной пространственной ориентации остеофиксаторов и контроля глубины погружения остеофиксаторов содержит разъемный корпус. Корпус состоит из двух одинаковых пластин, выполненных в форме полукруга,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002646568
Дата охранного документа: 05.03.2018
10.05.2018
№218.016.3e0d

Скрининговый метод выявления дефектных состояний при шизофрении

Изобретение относится к области медицины, а именно к психиатрии. Вызывают иррадиированный ментальный рефлекс постукиванием молоточком в области надбровных дуг, лобных бугров или сосцевидных отростков. При выявлении сокращения мышц подбородка диагностируют затяжное дефектное течение шизофрении....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002648342
Дата охранного документа: 23.03.2018
29.05.2018
№218.016.5863

Экзоскелет нижней челюсти

Изобретение относится к области медицины, а именно к челюстно-лицевой хирургии. Экзоскелет нижней челюсти содержит приспособление закрытого внеочагового остеосинтеза нижней челюсти, включающее репонирующие узлы, установленные с возможностью перемещения минификсаторы со спицами, зафиксированными...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002655086
Дата охранного документа: 23.05.2018
16.06.2018
№218.016.6224

4-(4-ацетоксибензоиламино)бутаноилглицин, обладающий церебропротекторным действием при ишемии головного мозга

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой новое производное 4-гидроксибензамида, а именно 4-(4-ацетоксибензоиламино)бутаноилглицина: обладающее выраженным церебропротекторным действием, при ишемии головного мозга. Изобретение обеспечивает расширение арсенала...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002657820
Дата охранного документа: 15.06.2018
23.09.2018
№218.016.89f8

Способ определения жевательной эффективности

Изобретение относится к медицине, ортопедической стоматологии, и может быть использовано для определения жевательной эффективности. Пациенту предлагают пережевать за 20 жевательных движений безвкусный контрастный неполимеризованный эластический оттискной материал высокой вязкости на основе...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002667619
Дата охранного документа: 21.09.2018
23.09.2018
№218.016.8a8f

Способ кальканеопластики

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии. Предварительно получают рентгенограммы в боковой проекции здоровых пяточных костей для создания математической модели пяточной кости. Производят на оцифрованных рентгенограммах здоровой пяточной кости построение и измерение углов путем...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002667626
Дата охранного документа: 21.09.2018
Showing 1-10 of 87 items.
20.01.2013
№216.012.1d37

Способ оптимизации геометрических параметров проточных каналов ступеней погружного малодебитного центробежного насоса

Изобретение относится к гидромашиностроению, преимущественно к нефтяной промышленности, и может быть использовано при добыче из скважин пластовой жидкости, воды и других жидких сред с широким диапазоном изменения механических примесей. Способ оптимизации геометрических параметров проточных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002472973
Дата охранного документа: 20.01.2013
10.03.2013
№216.012.2d4f

Средство, обладающее антиаритмическим, антифибрилляторным, противоишемическим действием, и фармацевтическая композиция на его основе

Группа изобретений относится к области медицины. В качестве средства, обладающего антиаритмическим, антифибрилляторным и противоишемическим действием, применяют дигидрохлорид 1-(2-диэтиламиноэтил)-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазол формулы I: Композиция, обладающая антиаритмическим,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477130
Дата охранного документа: 10.03.2013
27.06.2013
№216.012.506d

Средство, проявляющее антиагрегантную активность

Изобретение относится к биологически активному веществу, проявляющему антиагрегантные свойства. Технический результат: получено средство на основе нового соединения гидрохлорида (2Е)-3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-индол-3-ил]-1-(2-тиенил)проп-2-ен-1-она формулы I, обладающее...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002486182
Дата охранного документа: 27.06.2013
10.07.2013
№216.012.5438

Средство для очистки очковой оптики, телевизионных экранов и мониторов

Настоящее изобретение относится к средству для очистки очковой оптики, телевизионных экранов и мониторов, содержащему 0,5-5,0 г/л неионогенного поверхностно-активного вещества, 0,001-0,05 г/л консерванта, 0,25-1,0 г/л катионного полимера на основе целлюлозы и необязательно 0-200 г/л низшего...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002487163
Дата охранного документа: 10.07.2013
10.08.2013
№216.012.5cfe

Пиримидиновые производные бензофенона, обладающие анти-вич-1 активностью

Изобретение относится к новым ненуклеозидным ингибиторам вирусной репродукции, представляющим собой пиримидиновые производные бензофенона: 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]урацилы, соответствующие структурной формуле: где: R=H, СН, F, Br; R=H, СН. Новые соединения не содержат дополнительных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002489427
Дата охранного документа: 10.08.2013
27.01.2014
№216.012.9aac

Лекарственное средство "поликатан"

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство, обладающее противовоспалительным и стимулирующим регенеративные процессы в слизистых оболочках действием, содержащее стандартизованный по удельной плотности 1,27±0,01 г/мл рассол...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002505302
Дата охранного документа: 27.01.2014
20.02.2014
№216.012.a20b

Производные хиназолина, обладающие ноотропной и антигипоксической активностью

Изобретение относится к новому средству, обладающему ноотропной и антигипоксической активностью, представляющему собой ариламиды 2-[4-оксо-3(4H)хиназолинил]уксусной кислоты общей формулы где R=о-СН, n-СН или 2,3-фенилен. Соединения на экспериментальных моделях in vivo, показали оригинальный...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002507198
Дата охранного документа: 20.02.2014
20.02.2014
№216.012.a20c

Производные хиназолина, обладающие антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью

Изобретение относится к новому средству, обладающему антидепрессивной, анксиолитической и ноотропной активностью, представляющему собой соединение общей формулы где: X=NH или 1,4-пиперазино; R=H или СН; R=H, ОСН или N(СН). На экспериментальных моделях in vivo соединения, обладающие...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002507199
Дата охранного документа: 20.02.2014
10.06.2014
№216.012.ceea

Средство, ингибирующее na+/h+-обмен, и галогениды 1-диалкиламиноэтил-3-[замещенный(дизамещенный) фенацил]-2-аминобензимидазолия

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия, общей формулы I в качестве ингибиторов Na/H-обмена, а также новых галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия. Техническим результатом является повышение...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002518741
Дата охранного документа: 10.06.2014
27.06.2014
№216.012.d88b

Средство, обладающее кардиотонической активностью

Изобретение относится к фармакологии, а именно к применению бромида 2-бензил-1-морфолиноэтил-3-пивалоилметилбензимидазолия формулы I в качестве кардиотонического активного соединения, в том числе для изготовления кардиотонического средства. Заявленное изобретение обеспечивает повышение...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002521213
Дата охранного документа: 27.06.2014
+ добавить свой РИД