Результат интеллектуальной деятельности: СУСПЕНЗИОННЫЕ СОСТАВЫ ЦИКЛОСПОРИНА А ДЛЯ СУБКОНЪЮНКТИВАЛЬНОГО И ПЕРИОКУЛЯРНОГО ВВЕДЕНИЯ

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка претендует на привилегии, предоставляемые в связи с подачей предварительной заявки на патент США №.62/026200 от 18 июля 2014 года, содержание которой включено в данный документ в полном объеме посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится, в целом, к составам для длительного высвобождения активных агентов, например, различных форм циклоспорина А.

Описание относящееся к данной области техники

Циклоспорин, циклический пептид, содержащий 11 аминокислот общей молекулярной массой 1202 Дальтон, давно известен как мощный иммунодепрессант и противовоспалительное средство. В офтальмологии, циклоспорин А системного действия обычно используется для лечения таких состояний как тяжелое воспаление заднего сегмента (Masuda et al., 1989), язвенный кератит, ассоциированный с гранулематозом Вегенера, тяжелая офтальмопатия Грэйвса и отторжение трансплантата после кератопластики.

В последнее время, циклоспорин стал использоваться при обычном лечении некоторых заболеваний поверхностных тканей глаза, например, синдрома "сухого глаза" или сухого кератоконъюнктивита, которое может требовать ежедневного многоразового использования глазных капель. Например, показано, что 0,05% глазная эмульсия циклоспорина RESTASIS^® улучшает выделение слезной жидкости у тех пациентов, у которых выделение слезной жидкости предположительно подавляется из-за воспаления слизистой оболочки глаза, связанного с сухим кератоконъюнктивитом.

Тем не менее, существуют недостатки составов глазных капель для местного применения. Часто показатель соблюдения пациентами регулярного, ежедневного режима приема глазных капель является низким. Кроме того, результатом неправильного использования глазной пипетки может быть раздражение и инфекция глаза. Следовательно, необходим способ долговременного лечения (например, с длительным высвобождением) заболеваний поверхностных тканей глаза, таких как синдром "сухого глаза" или сухой кератоконъюнктивит, которое может быть применено лечащим врачом.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соответственно, вариант реализации изобретения предлагает суспензионный состав для субконъюнктивальной инъекции в глаз человека. Данный суспензионный состав может включать циклоспорин А, суспендирующий агент, агент, регулирующий осмоляльность, один или более буферов, ПАВ, и носитель. В некоторых вариантах реализации изобретения, циклоспорин А представляет собой одну или более из Формы 1 циклоспорина А, Формы 2 циклоспорина А, или аморфный циклоспорин А. В некоторых вариантах реализации изобретения, циклоспорин А представляет собой Форму 2 циклоспорина А. В некоторых вариантах реализации изобретения Форма 2 циклоспорина А является по существу свободной от других форм циклоспорина А. В некоторых вариантах реализации изобретения, суспендирующий агент может быть выбран из гиалуроновой кислоты, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона K90, плюроника F127, и карбомера. В некоторых вариантах реализации изобретения, агент, регулирующий осмоляльность, может быть выбран из хлорида натрия, хлорида калия, и маннита. В некоторых вариантах реализации изобретения один или более буфер может быть выбран из фосфатного буфера, фосфат-цитратного буфера, гидроксида натрия, троламина, лактатного буфера, боратного буфера, и борат-цитрата. В некоторых вариантах реализации изобретения, ПАВ может быть выбрано из полисорбата 80, солютола HS 15, плюроника F68, плюроника F127, Кремофора RH40, Кремофора EL, и гликохолята натрия. В одном варианте реализации изобретения, циклоспорин А представлен в суспензионном составе в количестве в диапазоне от около 5% до около 20% м/м. В другом варианте реализации изобретения, циклоспорин А представлен в суспензионном составе в количестве около 20% м/м. В еще одном варианте реализации изобретения, циклоспорин А представлен в суспензионном составе в количестве около 10% м/м. В одном варианте реализации изобретения, Форма 1 циклоспорина А имеет размер частиц D₉₀ в диапазоне от около 70 мкм до около 100 мкм. В некоторых вариантах реализации изобретения, суспензионный состав включает предварительно заполненный шприц, причем данный суспензионный состав содержится внутри такого предварительно заполненного шприца. Согласно одному варианту реализации изобретения, суспензионный состав может быть заморожен при температуре в диапазоне от около -70°С до около -2°С.

Соответственно, другой вариант реализации изобретения предлагает двухкомпонентную систему для изготовления суспензии для субконъюнктивальной инъекции. Данная двухкомпонентная система может включать первую часть, которая содержит циклоспорин А и вторую часть, которая содержит воду, один или более буферов, суспендирующий агент, агент, регулирующий осмоляльность, и ПАВ. В некоторых вариантах реализации изобретения, циклоспорин А выбран из Формы 1 циклоспорина А или Формы 2 циклоспорина А. Первая часть и вторая часть могут находиться в раздельных емкостях. В некоторых вариантах реализации изобретения, суспендирующий агент может быть выбран из гиалуроновой кислоты, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона K90, плюроника F127, и карбомера. В некоторых вариантах реализации изобретения, агент, регулирующий осмоляльность, может быть выбран из хлорида натрия, хлорида калия, и маннита. В некоторых вариантах реализации изобретения один или более буфер может быть выбран из фосфатного буфера, фосфат-цитратного буфера, гидроксида натрия, троламина, лактатного буфера, боратного буфера, и борат-цитрата. В некоторых вариантах реализации изобретения, ПАВ может быть выбрано из полисорбата 80, солютола HS 15, плюроника F68, плюроника F127, Кремофора RH40, Кремофора EL, и гликохолята натрия. В одном варианте реализации изобретения, циклоспорин А представлен в суспензионном составе в количестве в диапазоне от около 5% до около 20% м/м. В другом варианте изобретения, циклоспорин А представлен в двухкомпонентной системе в количестве около 5% м/м. Еще в одном варианте изобретения, циклоспорин А представлен в двухкомпонентной системе в количестве около 10% м/м. Еще в одном варианте изобретения, циклоспорин А представлен в двухкомпонентной системе в количестве около 20% м/м. В одном варианте реализации изобретения, циклоспорин А представляет собой Форму 1 циклоспорина А, и Форма 1 циклоспорина имеет размер частиц D₉₀ в диапазоне от около 70 мкм до около 100 мкм.

Соответственно, еще один вариант реализации изобретения предлагает двухкомпонентную систему для изготовления суспензии для субконъюнктивальной инъекции. Двухкомпонентная система может включать первую часть, которая включает Форму 1 циклоспорина А, первое ПАВ, наполнитель, и первый суспендирующий агент и вторую часть, которая включает воду и один или более буферов. Первая и вторая части могут находиться в раздельных емкостях. В некоторых вариантах реализации изобретения, первый суспендирующий агент может быть выбран из гиалуроновой кислоты, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, и второй суспендирующий агент может быть выбран из гиалуроновой кислоты, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. Согласно другому варианту реализации изобретения один или более буфер может быть выбран из фосфатного буфера, фосфат-цитратного буфера, гидроксида натрия, троламина, лактатного буфера, боратного буфера, и борат-цитрата. В некоторых вариантах реализации изобретения, первое ПАВ может быть выбрано из полисорбата 80, солютола HS 15, плюроника F68, плюроника F127, Кремофора RH40, Кремофора EL, и гликохолята натрия. Наполнителем может быть маннит. В одном варианте реализации изобретения, Форма 1 циклоспорина А имеет размер частиц D₉₀ в диапазоне от около 70 мкм до около 100 мкм.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фигуре 1 проиллюстрировано сравнение уровня гиперемии в области накопления для различных вариантов суспензионных составов, использовавшихся в исследовании согласно Примеру 1.

На Фигурах 2А и 2В на каждой проиллюстрировано сравнение уровней конъюнктивальной гиперемии для различных вариантов суспензионных составов, использовавшихся в исследовании в Примере 2.

На Фигуре 3 проиллюстрировано сравнение уровня опухания конъюнктивы при инъекции в верхнюю височную область различных вариантов суспензионных составов, использовавшихся в исследовании в Примере 2.

На Фигуре 4 проиллюстрировано сравнение уровней конъюнктивальной гиперемии всего глаза для различных вариантов суспензионных составов, использовавшихся в исследовании в Примере 3.

На Фигурах 5А и 5В на каждой проиллюстрировано сравнение уровней конъюнктивальной гиперемии всего глаза и в области инъекции, соответственно, для различных вариантов суспензионных составов, использовавшихся в исследовании в Примере 4.

На Фигуре 6 проиллюстрированы ПРД (Порошковая Рентгеновская Дифракция) дифрактограммы суспензии 5% Формы 1 циклоспорина А / 1% гидроксипропилметилцеллюлозы / 2% полисорбата 80, хранившейся при температуре -20°С.

На Фигуре 7 проиллюстрированы дифрактограммы суспензии 10% Формы 1 циклоспорина А / 1% гидроксипропилметилцеллюлозы / 2% полисорбата 80, хранившейся при температуре -20°С.

На Фигуре 8 проиллюстрированы дифрактограммы суспензии 5% Формы 1 циклоспорина А / 0,25% гиалуроновой кислоты / 0,1% полисорбата 80, хранившейся при температуре -20°С.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В общих чертах, вариант реализации изобретения относится к длительному высвобождению циклоспорина А для терапевтического применения. В некоторых вариантах реализации изобретения, циклоспорин А находится в суспензионном составе для внутриглазничного введения. В некоторых вариантах реализации изобретения суспензия может быть введена в субконъюнктивальное, субэписклеральное, внутрикамерное, интравитреальное пространство или стекловидное тело, причем суспензия может эффективно лечить офтальмологические заболевания поражающие передний или задний сегменты человеческого глаза, такие как заболевания поверхностных тканей глаза.

Варианты реализации изобретения описывают в данном документе новые системы доставки лекарственных веществ, и способы приготовления и использования таких форм, для продолжительного или длительного высвобождения лекарственного средства внутрь глаза, например, с целью достижения одного или более желаемых результатов лечения. Такие системы доставки лекарственных веществ могут быть в форме суспензионных составов которые могут быть введены внутрь глаза. Системы и способы, описанные в данном документе, в некоторых вариантах реализации изобретения могут предлагаться для продолжительного времени высвобождения одного или более терапевтического средства или средств. Таким образом, например, пациент, получивший такую суспензию, введенную внутрь его глаза может получать терапевтическую дозу средства в течение длительного или продолжительного периода времени без необходимости дополнительного введения данного средства.

Используемые в данном документе термины "циклоспорин" или "циклоспорин А" или "ЦсА" относятся к циклоспорину А, циклоспорину, циклоспорину А, циклоспорину, циклоспорину А, ЦсА, и т.п. Если не указано иное, термины "циклоспорин" или "циклоспорин А" или "ЦсА" обычно используются по отношению к циклоспорину А и каждому из его полиморфов описанных в данном документе (например, Форма 1 циклоспорина А (также называют "циклоспорина А Форма 1" или "ЦсАФ1"), Форма 2 циклоспорина А (также называют "циклоспорина А Форма 2" или "ЦсАФ2"), аморфный циклоспорин А) индивидуально и/или их смесей. В некоторых вариантах реализации изобретения, различные кристаллические формы циклоспорина А могут быть по существу свободными от других форм циклоспорина А.

Используемый в данном документе термин "офтальмологическое заболевание" представляет собой болезненное состояние или состояние, которое влияет или охватывает глаз или одну из частей или областей глаза. Глаз может включать глазное яблоко и ткани и жидкости, которые составляют глазное яблоко, периокулярную мускулатуру (такие как косая и прямая мышцы) и часть зрительного нерва, который находится в пределах или вблизи глазного яблока. Офтальмологическое заболевание может включать заболевание поверхностных тканей глаза, такое как синдром "сухого глаза" или сухой кератоконъюнктивит, отторжение глазного трансплантата, заболевание мейбомиевых желез, блефарит, синдром сухого глаза (артефициальный), и т.п.

Используемый в данном документе термин "суспензионный" относится к составам, которые включают дисперсию частиц в жидком носителе. В некоторых вариантах реализации изобретения, эти частицы могут осесть и, возможно, должны быть повторно диспергированы путем перемешивания.

Термины "лечить", "лечащий", или "лечение" используемые в данном документе, относят к уменьшению или прекращению или профилактике офтальмологического заболевания, травмы или повреждения глаза, или к ускорению заживления травмированной или поврежденной ткани глаза.

Термин "терапевтически эффективная доза" используемый в данном документе, относят к уровню или количеству лечебного средства необходимого для лечения офтальмологического заболевания, или уменьшения или предотвращения глазных травм и повреждений.

Специалистам в данной области техники должно быть понятно значение различных академических терминов используемых в данном документе. Например, используемый в данном документе в контексте ссылки на количество (например, "около 6%"), термин "около" означает количество близкое к заявленному и включающее заявленное количество которое также выполняет требуемую функцию или достигает желаемого результата, например, "около 6%" может включать 6% и количество близкое к 6% которое также выполняет требуемую функцию или достигает желаемого результата. Например, термин "приблизительно" может относиться к количеству, которое отличается менее, чем на 10%, менее, чем на 5%, менее, чем на 0,1%, или менее, чем на 0,01% от заявленного количества.

Циклоспорин А

Суспензии, описанные в данном документе, могут содержать компонент циклоспорин А. Циклоспорин А (ЦсА) представляет собой циклический пептид, имеющий следующую химическую структуру:

Его химическое наименование представляет собой цикло[[(Е)-(2S,3R,4R)-3-гидрокси-4-метил-2-(метиламино)-6-октеноил]-L-2-аминобутирил-N-метилглицил-N-метил-L-лейцил-L-валил-N-метил-L-лейцил-L-аланил-D-аланил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-валил]. Он также известен под именами циклоспорин, циклоспорин А, циклоспорин, и циклоспорин А. Он является активным ингредиентом в препарате RESTASIS^® (Allergan, Inc., Ирвайн, Калифорния), эмульсии, содержащей 0,05% циклоспорина.

Известно, что Циклоспорин А существует в аморфной форме, жидкой кристаллической форме, тетрагональной дигидратной кристаллической форме (Форма 1), кристаллической форме (Форме 2), и орторомбической моногидратной форме (Форма 3).

Форма 1

Форма 1 ЦсА существует в тетрагональной кристаллической форме. Форма 1 ЦсА описана в нескольких публикациях, включая " The Conformation of Cyclosporin A in the Crystal and in Solution " Loosh, et al, Helvetica Chemica Act, Vol. 68 (1985), которая включена в данный документ посредством ссылки. Краткое изложение данных кристаллической структуры и дифрактометрии Формы 1 показано в таблице ниже.

Форма 1 ЦсА представляет собой дигидрат Циклоспорина А. Данная форма может формироваться только в системах ацетон содержащих растворителей. Форма 1 может подвергаться обезвоживанию и терять кристаллическую структуру под влиянием нагревания, вакуумной сушки или механических нагрузок. Кроме того, Форма 1 имеет тенденцию переходить в аморфное вещество в водной среде. Кинетика превращения зависит от температуры, где повышение температуры благоприятно сказывается и ускоряет трансформацию.

Форма 2

Дифрактограмма Формы 2 ЦсА значительно отличается от тетрагональной дигидратной формы и орторомбической формы моногидратной формы. Основные кристаллические пики Формы 2 ЦсА появляются на (2θ) при сканировании с помощью рентгеновского дифрактометра с Cu-Кα источником рентгеновского излучения, , при 30 кВ /15 мА: 7,5, 8,8, 10,2, 11,3, 12,7, 13,8, 14,5, 15,6 и 17,5 (d-расстояние в кристаллической решетке на около 11,8, 10,0, 8,7, 7,8, 7,0, 6,4, 6,1, 5,6 и ). Данные основные пики определяют как уникальные для Формы 2 относительно орторомбической моногидратной или тетрагональной дигидратной форм; также пики, имеющие более чем в 5 раз большую интенсивность, чем интенсивность фона.

В одном варианте реализации изобретения, Форма 2 ЦсА представляет собой нестехиометрический гидрат Циклоспорина А. В другом варианте реализации изобретения, кристаллическая Форма 2 представлена формулой:

где X представляет собой количество молекул воды и варьирует от 0 до 3. В одном варианте реализации изобретения, X в вышеуказанной формуле равен 2.

Форму 2 представляют как кинетически стабильную форму ЦсА в водных суспензиях. Суспензии, содержащие Форму 2 не показывают преобразования в другие известные полиморфные или псевдоморфные формы при хранении.

Определена монокристаллическая структура гидратной формы Формы 2 ЦсА, и параметры кристаллической структуры приведены в Таблице 2. Данные результаты указывают на то, что Форма 2 является уникальной по сравнению с другими известными кристаллическими формами циклоспорина А.

Асимметричная единица данной Формы 2 ЦсА содержит одну молекулу циклоспорина А и две молекулы воды. Вполне возможно, что любая малая молекула, которая может при помощи водородной связи взаимодействовать с молекулами воды, будет играть роль прокладки, что даст целый ряд потенциальных структур начиная от орторомбического дигидрата до деформированного моноклинного дигидрата. Дифрактограмма, рассчитанная исходя из монокристаллической структуры, изображена на Фигуре 9, и она соответствует экспериментальной дифрактограмме, изображенной на Фигуре 2. Данное соответствие дифрактограмм дополнительно подтверждает, что Форма 2 является уникальной и очищенной кристаллической формой циклоспорина А.

Не желая быть связанными теорией, термогравиметрический анализ в сочетании с титрованием по Фишеру и сорбционно-десорбционным анализом пара (VSA) свидетельствуют о том, что Форма 2 ЦсА представляет собой нестехиометрический гидрат ЦсА. Сорбционный анализ паров Формы 2 циклоспорина А указывает на то, что содержание воды в новой кристаллической форме обратимо изменяется в зависимости от относительной влажности воздуха, как показано на Фиг.3. Подобно тетрагональной форме, новая форма ЦсА претерпевает фазовый переход в жидкокристаллическую или аморфную форму при 124,4°С перед плавлением, как показано при анализе с помощью модулированной дифференциальной калориметрии (MDSC) (Фигура 4).

Дополнительные детали, касающиеся Формы 2 ЦсА могут быть найдены в патенте США №.8772245, патенте США №.8796221, патенте США №.8785394, и патенте США №8796222, полный объем которых включен в данный документ посредством ссылки.

В некоторых вариантах реализации изобретения суспензионные составы описанные в данном документе могут содержать циклоспорин А в количестве в диапазоне от 0,1% от массы до 20% от массы, из расчета общей массы суспензионного состава. В одном варианте реализации изобретения, суспензионные составы описанные в данном документе могут содержать циклоспорин А в количестве в диапазоне от 5% от массы до 30% от массы, из расчета общей массы суспензионного состава. В некоторых вариантах реализации изобретения, суспензионные составы могут содержать циклоспорин А в количестве в диапазоне от 1% от массы до 6% от массы, из расчета общей массы суспензионного состава. В другом варианте реализации изобретения, суспензионные составы могут содержать циклоспорин А в количестве в диапазоне от 15% от массы до 25% от массы, из расчета общей массы суспензионного состава. В некоторых вариантах реализации изобретения, суспензионные составы могут содержать циклоспорин А в количестве от около 5% от массы, около 10% от массы, около 15% от массы, около 20% от массы, около 25% от массы, или около 30% от массы, из расчета общей массы суспензионного состава.

В некоторых вариантах реализации изобретения циклоспорин А представляет собой Форму 2 циклоспорина А. В некоторых вариантах реализации изобретения, суспензионный состав содержит Форму 2 циклоспорина А, и такой состав является по существу свободным от других форм циклоспорина А. В некоторых вариантах реализации изобретения циклоспорин А представляет собой Форму 1 циклоспорина А. В некоторых вариантах реализации изобретения, суспензионный состав содержит Форму 1 циклоспорина А, и такой состав является по существу свободным от других форм циклоспорина А.

В некоторых вариантах реализации изобретения, распределение размеров частиц циклоспорина А используемого в суспензионном составе может находиться в пределах желаемого диапазона. В некоторых вариантах реализации изобретения, распределение размеров частиц циклоспорина А представляет собой диапазон от около 10 мкм D₅₀ до около 200 мкм D₅₀. В некоторых вариантах реализации изобретения, распределение размеров частиц циклоспорина А представляет собой диапазон от около 10 мкм D₉₀ до менее чем около 100 мкм D₉₀. В некоторых вариантах реализации изобретения, распределение размеров частиц циклоспорина А представляет собой диапазон от около 50 мкм D₉₀ до менее чем около 150 мкм D₉₀. В некоторых вариантах реализации изобретения, распределение размеров частиц циклоспорина представляет собой диапазон от около 10 мкм D₅₀ до менее чем около 50 мкм D₅₀. В некоторых вариантах реализации изобретения, в которых в суспензионном составе используется Форма 1 циклоспорина А, распределение размеров частиц Формы 1 циклоспорина А представляет собой диапазон от 10 мкм D₁₀ до 100 мкм D₉₀. В некоторых вариантах реализации изобретения, в которых в суспензионном составе используется Форма 1 циклоспорина А, распределение размеров частиц Формы 1 циклоспорина А представляет собой диапазон от около 50 мкм D₉₀ до менее чем около 150 мкм D₉₀. В некоторых вариантах реализации изобретения, в которых в суспензионном составе используется Форма 2 циклоспорина А, распределение размеров частиц Формы 2 циклоспорина А представляет собой диапазон от около 50 мкм D₉₀ до менее чем около 75 мкм D₉₀. В некоторых вариантах реализации изобретения, распределение размеров частиц Формы 2 циклоспорина А представляет собой диапазон от около 15 мкм D₅₀ до менее чем около 40 мкм D₅₀.

Суспендирующие агенты/Загустители

В некоторых вариантах реализации изобретения, суспензионный состав может дополнительно включать суспендирующий агент или загуститель. Суспендирующий агент или загуститель может включать один или более из гидроксиметилпропилцеллюлозы, натрия гиалуроната (гиалуроновая кислота или "ГК"), карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, поливинилпирролидона K90, плюроника F127 (Полоксамера 407), карбомера, и т.п. В некоторых вариантах реализации изобретения, в суспензионный состав включают только один суспендирующий агент или загуститель. В некоторых вариантах реализации изобретения, суспендирующий агент или загуститель представляет собой гиалуроновую кислоту.

В некоторых вариантах реализации изобретения описанные в данном документе суспензионные составы могут содержать суспензионный агент в количестве в диапазоне от 2% от массы до 20% от массы, из расчета общей массы суспензионного состава. В некоторых вариантах реализации изобретения, суспензионные составы могут содержать суспензионный агент в количестве в диапазоне от 1% от массы до 6% от массы, из расчета общей массы суспензионного состава. В других вариантах реализации изобретения, суспензионные составы могут содержать суспензионный агент в количестве в диапазоне от 15% от массы до 25% от массы, из расчета общей массы суспензионного состава. В других вариантах реализации изобретения, суспензионный агент может быть представлен в составе в количестве в диапазоне от 0,1% от массы до 1,0% от массы, из расчета общей массы суспензионного состава. В других вариантах реализации изобретения, суспензионный агент может быть представлен в составе в количестве в диапазоне от 0,2% от массы до 0,5% от массы, из расчета общей массы суспензионного состава.

Солюбилизатор/ПАВ/дисперсионный агент

В некоторых вариантах реализации изобретения, суспензионный состав может дополнительно включать солюбилизатор/ПАВ/дисперсионный агент.

Солюбилизатор/ПАВ/дисперсионный агент может включать один или более из полисорбата 80, солютола HS 15, Плюроника F68, Плюроника F127, Кремофора RH40, Кремофора EL, гликохолята натрия, и т.п. В некоторых вариантах реализации изобретения, солюбилизатор/ПАВ/дисперсионный агент может отсутствовать.

В некоторых вариантах реализации изобретения описанные в данном документе суспензионные составы могут содержать солюбилизатор/ПАВ/дисперсионный агент в количестве в диапазоне от 1% от массы до 10% от массы, из расчета общей массы суспензионного состава. В некоторых вариантах реализации изобретения суспензионные составы могут содержать солюбилизатор/ПАВ/дисперсионный агент в количестве в диапазоне от 1% от массы до 6% от массы, из расчета общей массы суспензионного состава. В других вариантах реализации изобретения суспензионные составы могут содержать солюбилизатор/ПАВ/дисперсионный агент в количестве в диапазоне от 2% от массы до 5% от массы, из расчета общей массы суспензионного состава. В других вариантах реализации изобретения суспензионные составы могут содержать солюбилизатор/ПАВ/дисперсионный агент в количестве в диапазоне от 0,1% от массы до 1,0% от массы, из расчета общей массы суспензионного состава. В других вариантах реализации изобретения суспензионные составы могут содержать солюбилизатор/ПАВ/дисперсионный агент в количестве в диапазоне от 0,1% от массы до 0,60% от массы, из расчета общей массы суспензионного состава.

Агенты, регулирующие осмоляльность

В некоторых вариантах реализации изобретения, суспензионный состав может дополнительно включать агент, регулирующий осмоляльность. Агент, регулирующий осмоляльность, может включать один или более из хлорида натрия, маннита, хлорида калия, и т.п. В некоторых вариантах реализации изобретения, агент, регулирующий осмоляльность, может отсутствовать.

В некоторых вариантах реализации изобретения описанные в данном документе суспензионные составы могут содержать агент, регулирующий осмоляльность в количестве в диапазоне от 1% от массы до 5% от массы, из расчета общей массы суспензионного состава. В других вариантах реализации изобретения, суспензионные составы могут содержать агент, регулирующий осмоляльность в количестве в диапазоне от 1% от массы до 2% от массы, из расчета общей массы суспензионного состава. В других вариантах реализации изобретения, суспензионные составы могут содержать агент, регулирующий осмоляльность в количестве в диапазоне от 2% от массы до 4% от массы, из расчета общей массы суспензионного состава. В других вариантах реализации изобретения, суспензионные составы могут содержать агент, регулирующий осмоляльность в количестве в диапазоне от 0,5% от массы до 1,0% от массы, из расчета общей массы суспензионного состава.

Буферы

В некоторых вариантах реализации изобретения, суспензионный состав может дополнительно включать соответствующий буфер. Буфер может включать фосфатный буфер, фосфат-цитратный буфер, гидроксид натрия/троламин, лактатный буфер, боратный буфер, борат-цитрат, и т.п. Например, буфер может включать один или более из двухосновного гептагидрата фосфата натрия, одноосновного моногидрата фосфата натрия, гидроксида натрия, или соляной кислоты. Буфер может использоваться для контроля рН суспензионных составов. В некоторых вариантах реализации изобретения, рН суспензионного состава находится в диапазоне от около 6,0 до около 8,0. В некоторых вариантах реализации изобретения, рН суспензионного состава равен около 7,0.

Консерванты

В некоторых вариантах реализации изобретения, суспензионный состав может дополнительно включать соответствующий консервант. Консервант может включать БХ, пурит, и т.п. В некоторых вариантах реализации изобретения, суспензионный состав не содержит или практически не содержит консервантов.

В некоторых вариантах реализации изобретения описанные в данном документе суспензионные составы могут содержать консервант в количестве в диапазоне от 10 мд до 200 мд от массы из расчета общей массы суспензионного состава. В некоторых вариантах реализации изобретения суспензионные составы могут содержать консервант в количестве в диапазоне от 10 мд до 300 мд от массы из расчета общей массы суспензионного состава.

Носитель

В некоторых вариантах реализации изобретения, суспензионный состав включает соответствующий носитель, такой, как вода.

Разбавитель/Наполнитель/Уплотнители

В некоторых вариантах реализации изобретения, суспензионный состав может включать один или более разбавитель/наполнитель/уплотнитель. Разбавитель/наполнитель/уплотнитель может предотвратить агломерацию частиц (таких как частицы циклоспорина А) в составах, причем циклоспорин может находиться в форме порошка и позже соединяется с жидкими компонентами для формирования суспензии циклоспорина. Образцы разбавителя/наполнителя/уплотнителей могут включать маннит, трегалозу, или лактозу. В некоторых вариантах реализации изобретения, разбавитель/наполнитель/уплотнитель может быть представлен в суспензионном составе в диапазоне от около 2% от массы до около 10% от массы. В некоторых вариантах реализации изобретения, разбавитель/наполнитель/уплотнитель может быть представлен в суспензионном составе в диапазоне от около 3% от массы до около 6% от массы. В некоторых вариантах реализации изобретения, разбавитель/наполнитель/уплотнитель может отсутствовать.

Системы доставки лекарственных веществ суспензионных составов

В некоторых вариантах реализации изобретения, описанные в данном документе суспензионные составы могут быть предложены пациенту в подходящей системе доставки лекарственных веществ. Система доставки лекарственных веществ может представлять собой, но не ограничивается, предварительно заполненным шприцом, замороженным составом, или двухкомпонентным составом.

Согласно примерам вариантов реализации изобретения, для формы состава в виде предварительно заполненного шприца, описанные в данном документе суспензионные составы могут быть заранее заправлены в шприц соответствующего размера, например, с иглой 22 калибра, иглой 23 калибра, иглой 25 калибра, иглой 27 калибра, или иглой 29 калибра. В некоторых вариантах реализации изобретения, предварительно заполненный шприц встряхивают или другим образом перемешивают с целью повторного диспергирования циклоспорина в суспензии, который мог с течением времени осесть.

В некоторых вариантах реализации изобретения, для формы состава в виде замороженного состава, суспензионный состав готовят согласно способам, описанным в данном документе, затем выдерживают при низкой температуре до тех пор, пока суспензия замерзнет. Частицы циклоспорина А в замороженной суспензии могут оставаться во взвешенном состоянии до введения в глаз пациента. В такой момент, замороженная суспензия может быть разморожена до комнатной температуры. В некоторых вариантах реализации изобретения суспензия циклоспорина А может быть заморожена до температуры в диапазоне от около -70°С до около -2°С.

В некоторых вариантах реализации изобретения, описанные в данном документе суспензионные составы могут быть доступны в форме двухкомпонентного состава. Обе части двухкомпонентного состава могут находиться в раздельных емкостях, так что обе части не соединяются до наступления необходимости введения. В некоторых вариантах реализации изобретения, первая часть двухкомпонентного состава может включать порошковый компонент, а вторая часть двухкомпонентного состава может включать жидкий компонент. В некоторых вариантах реализации изобретения, порошковый компонент может включать циклоспорин А. В некоторых вариантах реализации изобретения, порошковый компонент двухкомпонентного состава может включать один или более из суспендирующий агент/загуститель, солюбилизатор/ПАВ/дисперсионный агент, агент, регулирующий осмоляльность, буфер, консервант, и разбавитель/наполнитель/уплотнитель. Порошковый компонент может быть получен путем лиофилизации, высушивания распылением, смешивания, помола, гранулирования или с помощью другой фармацевтической обработки. Жидкий компонент может включать один или более из суспендирующего агента/загустителя, солюбилизатора/ПАВ/дисперсионного агента, агента, регулирующего осмоляльность, буфера, консерванта, и носителя. Например, первая часть двухкомпонентного состава может включать, содержать, или состоять по существу из Формы 1 циклоспорина А или Формы 2 циклоспорина А, натрия гиалуроната, полоксамера 407, и маннита в лиофилизированном порошковом составе. В том же варианте реализации изобретения, вторая часть двухкомпонентного состава может включать жидкий носитель для разведения, включающий, содержащий, или состоящий по существу из двухосновного гептагидрата фосфата натрия, одноосновного моногидрата фосфата натрия, и воды. В другом варианте реализации изобретения, первая часть двухкомпонентного состава может включать, содержать, или состоять по существу из Формы 1 циклоспорина А или Формы 2 циклоспорина А. В том же варианте реализации изобретения, вторая часть двухкомпонентного состава может включать жидкий носитель для разведения, включающий, содержащий, или состоящий по существу из натрия гиалуроната, полоксамера 407, двухосновного гептагидрата фосфата натрия, одноосновного моногидрата фосфата натрия, хлорида натрия, и воды.

При использовании формы двухкомпонентного состава, разведение суспензионного состава может быть выполнено путем объединения первой части состава со второй частью состава, с последующим встряхиванием данного состава в течение промежутка времени в диапазоне от около одной минуты до около десяти минут. В некоторых вариантах реализации изобретения, обе части двухкомпонентного суспензионного состава встряхивают в течение около пяти минут. В некоторых вариантах реализации изобретения, двухкомпонентную суспензию встряхивают вручную после того, как первая часть двухкомпонентного состава объединилась со второй частью двухкомпонентного состава.

Примерные диапазоны компонентов для различных систем доставки лекарственных веществ примерных вариантов реализации изобретения описаны ниже в Таблицах 2-4.

Например, согласно одному варианту реализации изобретения, суспензионный состав может включать Форму 1 циклоспорина А, суспендирующий агент, ПАВ, агент, регулирующий осмоляльность, один или более буферов, один или наполнитель, и носитель. Согласно одному варианту реализации изобретения, суспензионный состав может включать Форму 2 циклоспорина А, суспендирующий агент, один или более ПАВ, агент, регулирующий осмоляльность, один или более буферов, один или более наполнителей, и носитель. В одном варианте реализации изобретения, суспензионный состав включает, содержит, или состоит по существу из циклоспорина А, натрия гиалуроната, полоксамера 407, двухосновного гептагидрата фосфата натрия, одноосновного моногидрата фосфат натрия, хлорида натрия, гидроксида натрия или соляной кислоты, и воды. В другом варианте реализации изобретения, суспензионный состав включает, содержит, или состоит по существу из циклоспорина А, натрия гиалуроната, полисорбата 80, двухосновного гептагидрата фосфата натрия, одноосновного моногидрата фосфата натрия, хлорида натрия, гидроксида натрия или соляной кислоты, и воды. В одном варианте реализации изобретения, суспензионный состав включает, содержит, или состоит по существу из циклоспорина А, натрия гиалуроната, полоксамера 407, маннита, двухосновного гептагидрата фосфата натрия, одноосновного моногидрата фосфата натрия, и воды.

Способы лечения

Согласно одному варианту реализации изобретения способ лечения офтальмологического заболевания включает введение суспензионного состава, такого как описанные в данном документе составы, в периокулярную область глаза человека или животного, и предпочтительно живого человека или животного. В некоторых вариантах реализации изобретения, способ лечения пациента может включать введение суспензии в субконъюнктивальное пространство или субэписклеральное пространство. В некоторых вариантах реализации изобретения, способ лечения пациента может включать введение имплантата пациенту путем по крайней мере одной из интравитреальной инъекции, субконъюнктивальной инъекции, субэписклеральной инъекции, ретробульбарной инъкции, и супрахороидальной инъекции.

По крайней мере в одном варианте реализации изобретения, способ лечения заболевания поверхностных тканей глаза, как например синдром "сухого глаза"/сухой кератоконъюнктивит, заболевание мейбомиевых желез, атопичесий кератит, блефарит, и тому подобных у пациента включает введение одной или более суспензий, как описано в данном документе, пациенту путем по крайней мере одной из субконъюнктивальной инъекции, субэписклеральной инъекции, внутрикамерной инъекции, ретробульбарной инъекции, и супрахороидальной инъекции.

Для инъекции композиции в субконъюнктивальное пространство глаза человека или животного может быть эффективно использован шприцевой аппарат, включающий иглу соответствующего размера, например, иглу 22 калибра, иглу 23 калибра, иглу 25 калибра, иглу 27 калибра, иглу 29 калибра или иглу 30 калибра. В некоторых вариантах реализации изобретения для лечения заболевания пациенту вводят не более чем одну инъекцию. Согласно другим вариантам реализации изобретения, для лечения заболевания пациенту вводят более чем одну инъекцию.

ПРИМЕРЫ

Без намерения ограничить объем данного изобретения, приведены примерные варианты реализации изобретения с помощью следующих Примеров.

ПРИМЕР 1

В исследовании переносимости кроликами субконъюнктивального введения однократной дозы ЦсА, новозеландским белым кроликам (5 самцов/группе) проводили субконъюнктивальную инъекцию однократно в каждый глаз от 1 до 10 примерных составов после 29-дневного обсервационного периода. Десять различных вариантов лечения ЦсА (описанных как Варианты лечения A-J) проводили при помощи вариаций доли ЦсА, кристаллической формы, производителя натрия гиалуроната, размера частиц ЦсА, и содержания/распада остаточного ПЭГ, и места введения. Композиции пробных составов перечислены в Таблице 5.

Результаты исследований при помощи щелевой лампы, изображенные на Фигуре 1 показывают, что на 7 день после инъекции, степени гиперемии были сравнимы (от легкой до средней) во всех лечебных группах. На 29 день, Вариант лечения Н (кристаллическая форма 1 ЦсА) показал ускоренное рассасывание гиперемии.

Гистопатологическая оценка идентифицировала состав Варианта лечения Н (содержащий Форму 1 циклоспорина А) как наилучший переносимый состав на основании минимальной тканевой реакции и отсутствия гранулем. Вариант лечения Н ассоциировался с тканевыми отпечатками накопления лекарственного вещества в области введения, с минимальным гранулематозным инфильтратом. Области введения всех других составов (различные варианты лечения с использованием кристаллической формы 2 ЦсА; Варианты лечения A-G, I и J) ассоциировались с гранулемами степень которых варьировалась от минимальной до средней. Результаты по степени тяжести суммированы в Таблице 6.

ПРИМЕР 2

В другом исследовании, ЦсА в различных твердых формах (Форма 1, Форма 2 и Аморфная форма) с одинаковым носителем в составе вводили в виде субконъюнктивальной инъекции 50 мкл однократно гончим собакам, после 29-дневного обсервационного периода. Композиции пробных составов перечислены в Таблице 7. Каждый пробный состав содержит 5% ЦсА суспендированного в носителе содержащем 0,25% гиалуроновой кислоты (ГК) и 0,1% полисорбата 80 (PS80) в фосфатном буферном солевом растворе. Твердые формы циклоспорина А в пробных составах представляли собой Кристаллическую Форму 1 (Ф1), Кристаллическую Форму 2 (Ф2), и Аморфную Форму (Ам), соответственно.

В данном исследовании, проводили макроскопические офтальмологические наблюдения за каждым глазом однократно пред началом исследования и на 2, 3, 7, 14, 21, и на 28 день. Макроскопические офтальмологические наблюдения включали, но не ограничивались, гиперемию, отечность, и выделение. Оценивали гиперемию и отечность и отображали для глаза в целом и для каждой области введения. Фигура 2 показывает, что суспензия Формы 1 ЦсА вызывает гиперемию наименьшей степени тяжести, а затем следует суспензия Формы 2 ЦсА, а суспензия аморфной формы ЦсА вызвала наибольшую выраженность гиперемии и увеличение степени тяжести до +3 (тяжелая) на 14 день. Для носителя, состоящего из 0,25% ГК/0,1% PS80 в фосфатном буферном солевом растворе, конъюнктивальная гиперемия проходила в основном на 14 день. Конъюнктивальный отек отмечали только у трех собак для аморфного состава (Фигура 3). Кроме того, было замечено, что суспензия Формы 1 ЦсА откладывалась без широкого распространения в месте инъекции.

ПРИМЕР 3

В исследовании, состав ЦсА вводили в виде бульбарной субконъюнктивальной инъекции 50 мкл однократно Новозеландским белым кроликам (НЗБ) после 29-дневного обсервационного периода. Одной из целей данного исследования является оценка восприимчивости и гистопоталогии составов Формы 1 ЦсА с распределением частиц различного размера. Данные композиций и распределения частиц различного размера пробных составов Формы 1 ЦсА собраны в Таблице 8. Вариант лечения R изготовляли из доли Формы 1 ЦсА представлявшей собой ультрадисперсный состав с размером частиц D₉₀ равным 18,2 мкм, а Варианты лечения Q, S и Т были приготовлены из такой же доли ЦсА но просеяны через сито с размером отверстия равным 106 мкм (так что размер частиц D₉₀ находился в диапазоне от 70 мкм до 100 мкм).

В данном исследовании, записывали макроскопические офтальмологические наблюдения за каждым глазом на 3, 5, 7, 14, 21, и 29 день. Оценку степени конъюнктивальной гиперемии проводили для глаза в целом и в месте введения (накопления). Как показано на Фигуре 4, сравнение четырех вариантов лечения основанных на оценке степени конъюнктивальной гиперемии для глаза в целом показало наилучшее рассасывание для Вариантов лечения Q, S и Т (Форма 1 ЦсА крупного просеивания). Гиперемия в области накопления была относительно одинаковой для всех четырех вариантов лечения.

ПРИМЕР 4

В исследовании, состав ЦсА вводили в виде бульбарной субконъюнктивальной инъекции 50 мкл однократно Новозеландским белым (НЗБ) кроликам после 7-дневного обсервационного периода.

У кроликов оценивали офтальмологическую переносимость трех прототипов составов ЦсА, включающих шприц, предварительно заполненный гелем Формы 2 ЦсА в ГК, восстановленных суспензий ЦсА Формы 1 в ГК и гидрокисметилцеллюлозе (ГПМЦ). Композиции составов перечислены в Таблице 9.

В данном исследовании, проводили макроскопические офтальмологические наблюдения за каждым глазом на 1 день, и на 2, 3, 5, и 7 день. Диаграммы степени тяжести конъюнктивальной гиперемии для глаза в целом и в области введения отображены на Фигуре 5. У глаз, пролеченных с помощью составов, содержащих Форму 1 ЦсА в ГК (Прототип состава 2) степень гиперемии была менее выраженной чем у тех, которые лечили с помощью составов, содержащих Форму 2 ЦсА в ГК (Прототип состава 1) или Форму 1 ЦсА в ГПМЦ (Прототип состава 2).

ПРИМЕР 5

Суспензии Формы 1 ЦсА могут быть представлены в виде 1-компонентной системы, которую хранят в замороженном состоянии (ниже -2°С), в температурном диапазоне от -70°С до -2°С, для уверенности в физической стабильности Формы 1 ЦсА. При введении данных составов пациенту, их должны хранить при комнатной температуре или при таких условиях окружающей среды, чтобы разморозить продукт и вернуть его в жидкое состояние. Эта концепция будет выгодной для составов, состоящих из химически или физически лабильных соединений. Данные физической стабильности суспензий Формы 1 ЦсА, сохраняющихся в замороженном виде, включены в Пример 8.

ПРИМЕР 6

Суспензии Формы 1 ЦсА могут быть представлены в виде предварительно заполненного шприца, который хранится в замороженном (ниже -2°С) или охлажденном (2-8°С) состояниях, для уверенности в физической стабильности Формы 1 ЦсА. Препараты оставляют до достижения состояния равновесия с условиями окружающей среды перед введением. Пробные составы Формы 1 ЦсА, перечисленные в Примерах 1 и 3, были представлены в форме предварительно заполненного шприца.

ПРИМЕР 7

Суспензионные составы могут быть представлены в виде 2-компонентных систем и подготовлены с помощью разведения перед введением. В такой системе, первая часть состава может представлять собой твердый компонент, содержащий лекарственное вещество, либо в чистом виде, либо в матрице состава, что увеличивает его стабильность и срок годности. Данный твердый компонент может быть получен путем лиофилизации, высушивания распылением, смешивания, помола, гранулирования или с помощью другой фармацевтической обработки. Вторая часть может представлять собой носитель состава подходящий для проведения субконъюнктивальной инъекции. При смешении обеих частей, конечный продукт будет готов для проведения субконъюнктивальной инъекции со сроком годности, достаточным для длительности использования продукта. Пробные составы Формы 1 ЦсА, перечисленные в Примерах 2 и 4, были представлены в форме восстановления лекарственного порошка с носителем перед введением дозы.

ПРИМЕР 8

В исследовании оценки физической стабильности Формы 1 ЦсА в суспензионных составах, твердые компоненты ЦсА изготовленные из образцов, хранившихся в замороженном состоянии, исследовали для идентификации физической структуры с использованием порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) в заранее заданные моменты времени. Композиции составов в данном исследовании сведены в Таблице 10. Фигуры 6-8 показывают дифрактограммы данных составов при хранении при -20°С в течение до 3 месяцев, соответственно.

Понятно, что не было никакой наблюдаемой эволюции в дифрактограммах, что показывает что Форма 1 ЦсА оказалась физически стабильной в течение по крайней мере 6 месяцев в данных составах хранившихся в замороженном состоянии.

ПРИМЕР 9

Следующие другие примеры суспензионных составов циклоспорина А создали и протестировали в исследовании на переносимость и фармакокинетику у кроликов. Данные примеры составов описаны в Таблицах 11-12. Составы в Таблице 11 были изготовлены в виде двухкомпонентных систем, затем восстановлены перед введением.

Составы были хорошо переносимы кроликами в течение 28 дней после однократной субконъюнктивальной инъекции. По прошествии 28 дней, уровень ЦсА в глазных тканях был одинаковым для всех трех составов введенных в одинаковой концентрации.

Вышеуказанные составы были хорошо переносимы кроликами в течение 28 дней после однократной субконъюнктивальной инъекции. Составы были изготовлены либо в форме двухкомпонентных систем и восстановлены перед введением либо выполнены в виде суспензий и наполнены в стеклянные флаконы.

Несмотря на то, что данное изобретение было раскрыто в контексте некоторых предпочтительных вариантов реализации изобретения и примеров, специалистам в данной области техники будет понятно, что настоящее изобретение распространяется за пределы конкретно раскрытых вариантов реализации изобретения к другим альтернативным вариантам реализации изобретения и/или использования настоящего изобретения и очевидные модификации и его эквиваленты. Кроме того, в то время как было подробно показано и описано некоторое количество вариантов изобретения, для специалистов в данной области техники на основании данного изобретения будут очевидны другие модификации, которые находятся в пределах объема настоящего изобретения. Также предполагается, что различные комбинации или подкомбинации специфических особенностей и аспектов вариантов реализации изобретения могут быть выполнены и по-прежнему находятся в пределах объема настоящего изобретения. Соответственно, следует понимать, что различные признаки и аспекты раскрытых вариантов реализации изобретения могут быть объединены один с другим, или заменены один на другой для того, чтобы выполнять различные варианты описанного изобретения. Таким образом, предполагается, что объем настоящего изобретения, раскрытого здесь, не должен быть ограничен конкретными раскрытыми вариантами реализации изобретения, описанными выше, но должно быть определено только справедливое прочтение формулы изобретения.