×
17.01.2020
220.017.f6cd

Результат интеллектуальной деятельности: Производные нитропиридина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью

Вид РИД

Изобретение

Аннотация: Изобретение относится к средству на основе соединений формулы (1а, б), обладающему антибактериальной и протистоцидной активностью. 3 табл.

Изобретение относится к медицинской химии и сельскому хозяйству, а именно, к препаратам, используемым для борьбы с инфекционными и паразитарными заболеваниями людей, животных и растений.

Известны производные 3-карбоксихинолонов-4, обладающие антибактериальным действием и применяющиеся в медицинской и ветеринарной практике, однако, эти соединения имеют серьезные побочные эффекты (М.Д. Машковский. Лекарственные средства. Изд. 15, М., 2006, 842 с.).

Известны производные бензимидазола, выбранные нами в качестве прототипа, обладающие антибактериальным действием в концентрации 25-128 мкг/мл (А.С. Морковник, Л.Н. Диваева, А.А. Зубенко, О.Н. Подладчикова, Л.Н. Фетисов, А.Р. Акопова. Пат. РФ №2423355). Однако эти соединения обладают выраженной активностью только в отношении грамм-положительных бактерий и, кроме того, не обладают активностью в отношении простейших.

Цель данного изобретения - синтез новых производных нитропиридина, обладающих одновременно протистоцидной и антибактериальной активностью, что представляется весьма существенным для решения хозяйственных проблем, связанных с возрастающей лекарственной устойчивостью бактерий, а также связанных с достаточно широким распространением эймериозной инвазии среди млекопитающих животных, птиц и рыб. (Колабский Н.А., Пашкин П.И. Кокцидиозы сельскохозяйственных животных. Л., «Колос».- 1974 - 160 с.; Хованских А.Е., Илюшечкин Ю.П., Кирилов А.И. Кокцидиоз сельскохозяйственной птицы. Л., «Агропромиздат». - 1990. - 152 с.; Дженсен Р., Маккей Д., Болезни крупного рогатого скота при промышленном откорме. - Москва: Колос, 1977. - 358 с.).

Поставленная цель достигается тем, что в качестве соединений, обладающих сочетанным высоким антибактериальным и протистоцидным действием, предлагаются разработанные нами производные нитропиридина общей формулы 1 (схема 1).

Описание синтеза (схема 1): при взаимодействии 2-хлор-5-нитропиридина 2 с меркаптопроизводными бензимидазола 3 в присутствии оснований получают тиоэфиры 4, которые далее окисляют перекисью водорода в заявляемые структуры 1.

Методика синтеза 2-(5-нитро-пиридин-2-илсульфанил) - 1H - бензимидазола 4а. К раствору 2- меркаптобензимидазола 3а (n=0) 1,5 г (0,01 моль) в 10 мл диметилформамида прибавляют при перемешивании 0,01 моль гидрида натрия, перемешивают 15 минут при 25-30°С и добавляют 1,58 г (0,01 моль) 2-хлор-5-нитропиридина 2, нагревают реакционную смесь до 60-70°C и перемешивают при этой температуре 15 минут, охлаждают до 25°С, добавляют 40 мл воды, отфильтровывают выпавший осадок, промывают водой (3×10 мл) и петролейным эфиром (2×5 мл). Выход 79%, т.пл. 187-189°С (этанол).

Методика синтеза 2-(5-нитро-пиридин-2-илсульфанилметил) - 1Н - бензимидазола 4б. К раствору 1,58 г (0,01 моль) 2 и 1,64 г (0,01 моль) 3б в 15 мл диметилформамида прибавляют при перемешивании 2,76 г (0,02 моль) поташа, перемешивают при 40-45°С 20 минут, выливают реакционную смесь в 100 мл воды, отфильтровывают осадок, промывают водой (3×15 мл). Выход 95%, т.пл. 190-192°С (этанол).

Методика синтеза 2-(5-нитро-пиридинил-2-сульфонил)-1Н-бензимидазола 1а (n=о). К суспензии 2,72 г (0,01 моль) 4а в 25 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют раствор 0,05 г натрия вольфрамовокислого в 1 мл воды и затем прибавляют 5 мл 30% перекиси водорода. Перемешивают 30 минут при температуре 40°С и затем при 50°С 2 часа, охлаждают реакционную смесь, отфильтровывают осадок, промывают 50% водной уксусной кислотой (2×3 мл) и водой (3×5 мл). Выход 65%, т.пл. 231-233°С (этанол). Спектр ЯМР !Н:

Методика синтеза 2-(5-нитро-пиридинил-2-сульфонилметил)-1Н-бензимидазола 1б. К смеси 2,86 г (0,01 моль) 4б в 25 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют раствор 0,05 г натрия вольфрамовокислого в 1 мл воды и затем добавляют по каплям при интенсивном перемешивании 5 мл 30% перекиси водорода, поддерживая температуру 30-33°С, затем нагревают 15 минут при 40°С. Выливают реакционную смесь в 150 мл воды, отфильтровывают осадок, промывают водой (3×5 мл). Выход 68%, т.пл. 216-220°С (этанол).

Испытание протистоцидной и антибактериальной активности производных нитропиридина 1а,б.

Протистоцидную активность новых соединений изучали методом серийных разведений по разработанной нами и изложенной в наших публикациях методике: (Фетисов Л.Н., Зубенко А.А., Бодряков А.Н., Бодрякова М.А. Изыскание протистоцидных средств. - Международный паразитологический симпозиум «Современные проблемы общей и частной паразитологии» 15-16 сентября 2012 года опубл. в ж. Вопросы нормативно-правового регулирования в ветеринарии, 4/1, 2012. - С. 70-72) на культуре простейших вида Colpoda steinii и других на средах, описанных в кн.: «Методы экспериментальной химиотерапии», М., «Медицина», 1971, С. 24-26). Препарат сравнения толтразурил. Оценивали активность по величине минимальной ингибирующей концентрации соединения (мкг/мл).

Разработанная нами методика в переводе на английский язык опубликована в высокорейтинговом зарубежном журнале Polyhedron. 2018. Т. 144. С. 249-258. DOI: 10.1016/j.poly.2018.01.020

Результаты представлены в таблице 1.

Обозначения (+) - простейшие погибли; (-) - простейшие живы, активны

Таким образом, производные нитропиридина обладают протистоцидной активностью многократно превышающей активность препарата сравнения толтразурила; 1а - в 156 раз, 1б - в 32 раза.

Антибактериальную активность новых соединений изучали на жидких питательных средах методом серийных разведений («Методы экспериментальной химиотерапии», М., «Медицина», 1971, с. 100-106), выражали ее в мкг/мл и методом диффузии в агар (Рациональная антибиотикотерапия. Справочник. С.М. Навашин, И.П. Фомина. Москва, «Медицина». - 1982. - С. 42-43), активность в этом случае оценивали по величине зоны задержки роста культуры (мм). На первом этапе (скрининг активных соединений) использовали две культуры: E.coliF50 и St.aureus 6538Р. Препаратами сравнения были фуразолидон и ципрофлоксацин.

Методика в нашей модификации в переводе на английский язык опубликована в высокорейтинговом зарубежном журнале Polyhedron. 2018. Т. 144. С. 249-258. DOI: 10.1016/j.poly.2018.01.020; Polyhedron. 2018. Т. 154. С. 65-76. DOI: 10.1016/j.poly.2018.07.034.

Результаты представлены в таблицах 2 и 3.

Таким образом, оба соединения в жидкой питательной среде подавляют рост как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Производное нитропиридина 1а обладает антибактериальной активностью, равной активности препарата сравнения, а в отношении E.coli, превосходящей ее в 4 раза. Соединение 1б также демонстрирует антибактериальную активность высокого уровня, хотя и уступает активности ципрофлоксацина.

Таблица 3. Антибактериальная активность, определяемая методом диффузии в агар

Таким образом, производные нитропиридина 1а и 1б подавляют рост грамотрицательных и грамположительных бактерий на плотной питательной среде. Уровень активности производных нитропиридина равен активности препарата сравнения фуразолидона.

Литература

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 15, М, 2006,. 842 с.

2. Патент Р.Ф. 2423355. 1,3-дизамещенные 2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальным действием / А.С. Морковник, Л.Н. Диваева, А.А. Зубенко [и др.] - заявка: 2009134924/04, опуб: 27.03.2011 Бюл. №9

3. Фетисов Л.Н. Изыскание протистоцидных средств. /Фетисов Л.Н., Зубенко А.А., Бодряков А.Н., Бодрякова М.А. // Международный паразитологический симпозиум «Современные проблемы общей и частной паразитологии» 15-16 сентября 2012 года опубл. в ж. Вопросы нормативно-правового регулирования в ветеринарии, 4/1, 2012. - С. 70-72

4. Методы экспериментальной химиотерапии. Под ред. Г.Н. Першина. - М., «Медицина», 1971. - с. 100-106.

5. Навашин С.М. Рациональная антибиотикотерапия / С.М. Навашин, И.П. Фомина // Справочник. Москва, «Медицина». - 1982. - С. 42-43

6. Burlov A.S. Complexes of zinc(ii) with n-[2-(hydroxyalkyliminomethyl)phenyl]-4-methylbenzenesulfonamides: synthesis, structure, photoluminescence properties and biological activity / Burlov A.S., Koshchienko Y.V., Makarova N.I., Borodkin G.S., Metelitsa A.V., Vlasenko V.G., Zubenko A.A., Drobin Y.D., Zubavichus Y.V., Garnovskii D.A. // Polyhedron. 2018. T. 144. С. 249-258. http:/doi.org//10.1016/j.poly.2018.01.020

7. Burlov A.S. Synthesis, characterization, luminescent properties and biological activities of zinc complexes with bidentate azomethine Schiff-base ligands / A.S. Burlov, V.G. Vlasenko, Yu.V. Koshchienko, N.I. Makarova, A.A. Zubenko, Yu.D. Drobin, L.N. Fetisov, A.A. Kolodina, Ya.V. Zubavichus, A.L. Trigub, S.I. Levchenkov, D.A. Garnovskii // Polyhedron. 2018. T. 154. С. 65-76. http:/doi.org//10.1016/j.poly.2018.07.034

8. Колабский H.A., Пашкин П.И. Кокцидиозы сельскохозяйственных животных. Л.,» Колос». - 1974 - 160 с.

9. Хованских А.Е., Илюшечкин Ю.П., Кирилов А.И. Кокцидиоз сельскохозяйственной птицы. Л., «Агропромиздат».-1990.- 152 с.

10. Дженсен. Р. Болезни крупного рогатого скота при промышленном откорме / Дженсен Р., Маккей Д.; Перевод с англ. канд. вет.наук Л.Е. Вереты, канд. биол. наук Д.В. Карликова; Под ред. и с предисл. канд. биол. наук В.Ф. Лищенко. - Москва: Колос, 1977. - 358 с.


Производные нитропиридина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью
Производные нитропиридина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 11-14 of 14 items.
17.06.2020
№220.018.2735

Способ получения гомолога мягкой пшеницы

Изобретение относится к области биотехнологии. Изобретение представляет собой способ получения гомологичной мягкой пшеницы Triticum aestivum L. AABBDD формы - гомолог - по второй филогенетической ветви пшеницы из T.kiharae AAGGDD. Для этого семена последней обрабатывали колхицином концентрации...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002723521
Дата охранного документа: 11.06.2020
31.07.2020
№220.018.3a41

Способ получения комбинированного бактериально-гуминового препарата для разложения пожнивных остатков

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Способ получения комбинированного бактериально-гуминового препарата для разложения пожнивных остатков включает применение органических отходов с внесением инокулирующей добавки. В качестве органических веществ используют нейтрализованную вытяжку...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002728391
Дата охранного документа: 29.07.2020
21.05.2023
№223.018.692a

Способ лечения домашних животных при маститах

Изобретение относится к ветеринарной медицине, а именно к способам лечения маститов у домашних животных. Для этого применяют мазь, при следующем соотношении компонентов, мас.%: Сок каланхоэ - 5,0; Порошок цефтриаксона - 6,0; Вазелин - 89,0. Мазь применяют наружно один раз в сутки до...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002794967
Дата охранного документа: 26.04.2023
21.05.2023
№223.018.692b

Способ лечения домашних животных при маститах

Изобретение относится к ветеринарной медицине, а именно к способам лечения маститов у домашних животных. Для этого применяют мазь, при следующем соотношении компонентов, мас.%: Сок каланхоэ - 5,0; Порошок цефтриаксона - 6,0; Вазелин - 89,0. Мазь применяют наружно один раз в сутки до...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002794967
Дата охранного документа: 26.04.2023
Showing 21-30 of 52 items.
19.07.2019
№219.017.b654

Тест-система для выявления рнк вируса болезни шмалленберга у сельскохозяйственных животных

Изобретение относится к области биотехнологии. Для повышение точности диагностики тест-система для выявления РНК вируса болезни Шмалленберга у сельскохозяйственных животных включает буфер для проведения полимеразной цепной реакции, смесь для ее проведения состоящую из...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002694719
Дата охранного документа: 16.07.2019
25.07.2019
№219.017.b917

Способ диагностики цирковирусной инфекции свиней второго типа прямым иммуногистохимическим анализом на основании моноклональных антител

Изобретение относится к медицине, а именно к ветеринарии, и может быть использовано для диагностики цирковирусной болезни свиней 2 типа. Способ включает исследование биологического материала, где в качестве исследуемого объекта используют органы свиней, нарезанные в криотоме, на наличие...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002695330
Дата охранного документа: 23.07.2019
01.08.2019
№219.017.bb0b

Способ выявления генома возбудителя вируса парагриппа 3 типа у крупного рогатого скота

Изобретение относится к области биохимии. Описан способ выявления генома возбудителя вируса парагриппа 3 типа у крупного рогатого скота, включающий выделение РНК из биологического материала сорбционным методом, синтез кДНК на матрице РНК путем постановки одноэтапной с добавлением внутреннего и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002696069
Дата охранного документа: 30.07.2019
03.08.2019
№219.017.bca1

Способ выявления рнк вируса болезни шмалленберга у сельскохозяйственных животных

Изобретение относится к области биотехнологии. Изобретение представляет собой способ выделения РНК из биологического материала по выбору: цельная кровь, сыворотка крови, фрагменты тканей и органов сорбционным методом, синтез кДНК на матрице РНК путем постановки одноэтапной с добавлением...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002696306
Дата охранного документа: 01.08.2019
01.09.2019
№219.017.c524

Тест-система для выявления рнк возбудителя вируса артериита у лошадей

Изобретение относится к области биотехнологии. Изобретение представляет собой тест-систему для выявления РНК возбудителя вируса артериита у лошадей, включающую буфер для проведения полимеразной цепной реакции с флуоресцентной детекцией в режиме реального времени, смесь для ее проведения,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002698662
Дата охранного документа: 28.08.2019
02.10.2019
№219.017.cdbe

Тест-система для обнаружения генома возбудителя днк bordetella bronchiseptica инфекции у сельскохозяйственных животных

Изобретение относится к области биотехнологии. Изобретение представляет собой тест-систему для обнаружения ДНК генома возбудителя Brucella spp инфекции у сельскохозяйственных животных с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени, включающую пластиковые флаконы и пробирки,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002700477
Дата охранного документа: 17.09.2019
02.10.2019
№219.017.ce2a

Способ выявления днк возбудителя орнитоза (chlamydophila psittaci) у птиц

Изобретение относится к области биотехнологии. Изобретение представляет собой способ выявления ДНК возбудителя орнитоза (Chlamydophila psittaci) у птиц, включающий выделение ДНК из биологического материала сорбционным методом, постановку полимеразной цепной реакции - с добавлением внутреннего...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002700456
Дата охранного документа: 17.09.2019
02.10.2019
№219.017.ce46

Тест-система для выявления днк возбудителя орнитоза (chlamydophila psittaci) у птиц

Изобретение относится к области биотехнологии. Изобретение представляет собой тест-систему для выявления ДНК возбудителя орнитоза (Chlamydophila psittaci) у птиц, включающую пластиковые флаконы и пробирки, термостабильный фермент Tag-полимеразу, буфер для постановки реакции, смесь четырех...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002700448
Дата охранного документа: 17.09.2019
02.10.2019
№219.017.ce4e

Тест-система для выявления днк сальмонелл (salmonella spp.) в биологическом материале животных, продуктах питания и кормах животного и растительного происхождения

Изобретение относится к области биотехнологии. Изобретение представляет собой тест-систему для выявления ДНК сальмонелл (Salmonella spp.) в биологическом материале, продуктах питания и кормах животного и растительного происхождения, включающую пластиковые флаконы и пробирки, термостабильный...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002700247
Дата охранного документа: 13.09.2019
02.10.2019
№219.017.ce99

Тест-система для выявления днк вируса ринотрахеита (bovine herpes virus 1, bohv-1) у крупного рогатого скота

Изобретение относится к области биотехнологии. Изобретение представляет собой тест-систему для выявления ДНК вируса ринотрахеита (bovine herpes virus 1, BoHV-1) у крупного рогатого скота, включающую пластиковые флаконы и пробирки, термостабильный фермент Tag-полимеразу, буфер для постановки...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002700254
Дата охранного документа: 13.09.2019
+ добавить свой РИД