×
17.01.2020
220.017.f6cd

Производные нитропиридина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к средству на основе соединений формулы (1а, б), обладающему антибактериальной и протистоцидной активностью. 3 табл.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к медицинской химии и сельскому хозяйству, а именно, к препаратам, используемым для борьбы с инфекционными и паразитарными заболеваниями людей, животных и растений.

Известны производные 3-карбоксихинолонов-4, обладающие антибактериальным действием и применяющиеся в медицинской и ветеринарной практике, однако, эти соединения имеют серьезные побочные эффекты (М.Д. Машковский. Лекарственные средства. Изд. 15, М., 2006, 842 с.).

Известны производные бензимидазола, выбранные нами в качестве прототипа, обладающие антибактериальным действием в концентрации 25-128 мкг/мл (А.С. Морковник, Л.Н. Диваева, А.А. Зубенко, О.Н. Подладчикова, Л.Н. Фетисов, А.Р. Акопова. Пат. РФ №2423355). Однако эти соединения обладают выраженной активностью только в отношении грамм-положительных бактерий и, кроме того, не обладают активностью в отношении простейших.

Цель данного изобретения - синтез новых производных нитропиридина, обладающих одновременно протистоцидной и антибактериальной активностью, что представляется весьма существенным для решения хозяйственных проблем, связанных с возрастающей лекарственной устойчивостью бактерий, а также связанных с достаточно широким распространением эймериозной инвазии среди млекопитающих животных, птиц и рыб. (Колабский Н.А., Пашкин П.И. Кокцидиозы сельскохозяйственных животных. Л., «Колос».- 1974 - 160 с.; Хованских А.Е., Илюшечкин Ю.П., Кирилов А.И. Кокцидиоз сельскохозяйственной птицы. Л., «Агропромиздат». - 1990. - 152 с.; Дженсен Р., Маккей Д., Болезни крупного рогатого скота при промышленном откорме. - Москва: Колос, 1977. - 358 с.).

Поставленная цель достигается тем, что в качестве соединений, обладающих сочетанным высоким антибактериальным и протистоцидным действием, предлагаются разработанные нами производные нитропиридина общей формулы 1 (схема 1).

Описание синтеза (схема 1): при взаимодействии 2-хлор-5-нитропиридина 2 с меркаптопроизводными бензимидазола 3 в присутствии оснований получают тиоэфиры 4, которые далее окисляют перекисью водорода в заявляемые структуры 1.

Методика синтеза 2-(5-нитро-пиридин-2-илсульфанил) - 1H - бензимидазола 4а. К раствору 2- меркаптобензимидазола 3а (n=0) 1,5 г (0,01 моль) в 10 мл диметилформамида прибавляют при перемешивании 0,01 моль гидрида натрия, перемешивают 15 минут при 25-30°С и добавляют 1,58 г (0,01 моль) 2-хлор-5-нитропиридина 2, нагревают реакционную смесь до 60-70°C и перемешивают при этой температуре 15 минут, охлаждают до 25°С, добавляют 40 мл воды, отфильтровывают выпавший осадок, промывают водой (3×10 мл) и петролейным эфиром (2×5 мл). Выход 79%, т.пл. 187-189°С (этанол).

Методика синтеза 2-(5-нитро-пиридин-2-илсульфанилметил) - 1Н - бензимидазола 4б. К раствору 1,58 г (0,01 моль) 2 и 1,64 г (0,01 моль) 3б в 15 мл диметилформамида прибавляют при перемешивании 2,76 г (0,02 моль) поташа, перемешивают при 40-45°С 20 минут, выливают реакционную смесь в 100 мл воды, отфильтровывают осадок, промывают водой (3×15 мл). Выход 95%, т.пл. 190-192°С (этанол).

Методика синтеза 2-(5-нитро-пиридинил-2-сульфонил)-1Н-бензимидазола 1а (n=о). К суспензии 2,72 г (0,01 моль) 4а в 25 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют раствор 0,05 г натрия вольфрамовокислого в 1 мл воды и затем прибавляют 5 мл 30% перекиси водорода. Перемешивают 30 минут при температуре 40°С и затем при 50°С 2 часа, охлаждают реакционную смесь, отфильтровывают осадок, промывают 50% водной уксусной кислотой (2×3 мл) и водой (3×5 мл). Выход 65%, т.пл. 231-233°С (этанол). Спектр ЯМР !Н:

Методика синтеза 2-(5-нитро-пиридинил-2-сульфонилметил)-1Н-бензимидазола 1б. К смеси 2,86 г (0,01 моль) 4б в 25 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют раствор 0,05 г натрия вольфрамовокислого в 1 мл воды и затем добавляют по каплям при интенсивном перемешивании 5 мл 30% перекиси водорода, поддерживая температуру 30-33°С, затем нагревают 15 минут при 40°С. Выливают реакционную смесь в 150 мл воды, отфильтровывают осадок, промывают водой (3×5 мл). Выход 68%, т.пл. 216-220°С (этанол).

Испытание протистоцидной и антибактериальной активности производных нитропиридина 1а,б.

Протистоцидную активность новых соединений изучали методом серийных разведений по разработанной нами и изложенной в наших публикациях методике: (Фетисов Л.Н., Зубенко А.А., Бодряков А.Н., Бодрякова М.А. Изыскание протистоцидных средств. - Международный паразитологический симпозиум «Современные проблемы общей и частной паразитологии» 15-16 сентября 2012 года опубл. в ж. Вопросы нормативно-правового регулирования в ветеринарии, 4/1, 2012. - С. 70-72) на культуре простейших вида Colpoda steinii и других на средах, описанных в кн.: «Методы экспериментальной химиотерапии», М., «Медицина», 1971, С. 24-26). Препарат сравнения толтразурил. Оценивали активность по величине минимальной ингибирующей концентрации соединения (мкг/мл).

Разработанная нами методика в переводе на английский язык опубликована в высокорейтинговом зарубежном журнале Polyhedron. 2018. Т. 144. С. 249-258. DOI: 10.1016/j.poly.2018.01.020

Результаты представлены в таблице 1.

Обозначения (+) - простейшие погибли; (-) - простейшие живы, активны

Таким образом, производные нитропиридина обладают протистоцидной активностью многократно превышающей активность препарата сравнения толтразурила; 1а - в 156 раз, 1б - в 32 раза.

Антибактериальную активность новых соединений изучали на жидких питательных средах методом серийных разведений («Методы экспериментальной химиотерапии», М., «Медицина», 1971, с. 100-106), выражали ее в мкг/мл и методом диффузии в агар (Рациональная антибиотикотерапия. Справочник. С.М. Навашин, И.П. Фомина. Москва, «Медицина». - 1982. - С. 42-43), активность в этом случае оценивали по величине зоны задержки роста культуры (мм). На первом этапе (скрининг активных соединений) использовали две культуры: E.coliF50 и St.aureus 6538Р. Препаратами сравнения были фуразолидон и ципрофлоксацин.

Методика в нашей модификации в переводе на английский язык опубликована в высокорейтинговом зарубежном журнале Polyhedron. 2018. Т. 144. С. 249-258. DOI: 10.1016/j.poly.2018.01.020; Polyhedron. 2018. Т. 154. С. 65-76. DOI: 10.1016/j.poly.2018.07.034.

Результаты представлены в таблицах 2 и 3.

Таким образом, оба соединения в жидкой питательной среде подавляют рост как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Производное нитропиридина 1а обладает антибактериальной активностью, равной активности препарата сравнения, а в отношении E.coli, превосходящей ее в 4 раза. Соединение 1б также демонстрирует антибактериальную активность высокого уровня, хотя и уступает активности ципрофлоксацина.

Таблица 3. Антибактериальная активность, определяемая методом диффузии в агар

Таким образом, производные нитропиридина 1а и 1б подавляют рост грамотрицательных и грамположительных бактерий на плотной питательной среде. Уровень активности производных нитропиридина равен активности препарата сравнения фуразолидона.

Литература

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 15, М, 2006,. 842 с.

2. Патент Р.Ф. 2423355. 1,3-дизамещенные 2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальным действием / А.С. Морковник, Л.Н. Диваева, А.А. Зубенко [и др.] - заявка: 2009134924/04, опуб: 27.03.2011 Бюл. №9

3. Фетисов Л.Н. Изыскание протистоцидных средств. /Фетисов Л.Н., Зубенко А.А., Бодряков А.Н., Бодрякова М.А. // Международный паразитологический симпозиум «Современные проблемы общей и частной паразитологии» 15-16 сентября 2012 года опубл. в ж. Вопросы нормативно-правового регулирования в ветеринарии, 4/1, 2012. - С. 70-72

4. Методы экспериментальной химиотерапии. Под ред. Г.Н. Першина. - М., «Медицина», 1971. - с. 100-106.

5. Навашин С.М. Рациональная антибиотикотерапия / С.М. Навашин, И.П. Фомина // Справочник. Москва, «Медицина». - 1982. - С. 42-43

6. Burlov A.S. Complexes of zinc(ii) with n-[2-(hydroxyalkyliminomethyl)phenyl]-4-methylbenzenesulfonamides: synthesis, structure, photoluminescence properties and biological activity / Burlov A.S., Koshchienko Y.V., Makarova N.I., Borodkin G.S., Metelitsa A.V., Vlasenko V.G., Zubenko A.A., Drobin Y.D., Zubavichus Y.V., Garnovskii D.A. // Polyhedron. 2018. T. 144. С. 249-258. http:/doi.org//10.1016/j.poly.2018.01.020

7. Burlov A.S. Synthesis, characterization, luminescent properties and biological activities of zinc complexes with bidentate azomethine Schiff-base ligands / A.S. Burlov, V.G. Vlasenko, Yu.V. Koshchienko, N.I. Makarova, A.A. Zubenko, Yu.D. Drobin, L.N. Fetisov, A.A. Kolodina, Ya.V. Zubavichus, A.L. Trigub, S.I. Levchenkov, D.A. Garnovskii // Polyhedron. 2018. T. 154. С. 65-76. http:/doi.org//10.1016/j.poly.2018.07.034

8. Колабский H.A., Пашкин П.И. Кокцидиозы сельскохозяйственных животных. Л.,» Колос». - 1974 - 160 с.

9. Хованских А.Е., Илюшечкин Ю.П., Кирилов А.И. Кокцидиоз сельскохозяйственной птицы. Л., «Агропромиздат».-1990.- 152 с.

10. Дженсен. Р. Болезни крупного рогатого скота при промышленном откорме / Дженсен Р., Маккей Д.; Перевод с англ. канд. вет.наук Л.Е. Вереты, канд. биол. наук Д.В. Карликова; Под ред. и с предисл. канд. биол. наук В.Ф. Лищенко. - Москва: Колос, 1977. - 358 с.


Производные нитропиридина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью
Производные нитропиридина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-10 of 14 items.
02.11.2018
№218.016.99af

Способ повышения всхожести семян, роста и развития сеянцев

Изобретение относится к области виноградарства, в частности к селекции винограда и питомниководству. Предлагаемый способ включает получение гибридных семян, подготовку семян для высадки в открытый грунт. При этом семена повторно вымачивают в гиббереловой кислоте с концентрацией 0,01% в течение...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002671484
Дата охранного документа: 31.10.2018
04.11.2018
№218.016.9a50

Способ выращивания корнесобственных саженцев винограда

Изобретение относится к области сельского хозяйства, в частности к области растениеводства, садоводства и виноградарства. Способ включает выращивание саженцев при температуре 25°C и влажности воздуха 90÷95% на глауконите. При этом проводят предпосадочную подготовку корнесобственных черенков,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002671523
Дата охранного документа: 01.11.2018
21.11.2018
№218.016.9f7a

Способ формирования саженцев, посадки и ведения виноградных растений

Изобретение относится к области сельского хозяйства, в частности к виноградарству. Способ включает формирование саженцев, посадку, установку опоры, обрезку и формирование основания рукавов с изгибом вдоль оси в одну сторону. При этом в посадочную ямку высаживают два разнокачественных саженца:...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002672818
Дата охранного документа: 20.11.2018
26.12.2018
№218.016.ab23

Способ отбора растений пшеницы с высокой продуктивностью

Изобретение относится к области сельского хозяйства, в частности к растениеводству. Способ включает определение вегетативной массы побега и массы зерна колоса в фазу полной спелости, расчет удельного коэффициента пропорциональной зависимости массы зерна колоса от вегетативной массы побега –...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002676000
Дата охранного документа: 25.12.2018
25.01.2019
№219.016.b43e

Способ лечения свиней при дизентерии и других бактериальных заболеваниях

Изобретение относится к ветеринарной медицине и предназначено для лечения дизентерии свиней. Используют комбинацию антибактериальных препаратов в форме эмульсии на масляном растворе элеовита при следующем соотношении компонентов, масс. %: Трихопол (метронидазол) - 2; Тилан - 14; Тиамулин - 5;...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002678082
Дата охранного документа: 23.01.2019
29.05.2019
№219.017.62dd

Способ и устройство для выращивания привитых саженцев винограда

Способ выращивания привитых саженцев винограда включает предварительную обработку, посадку и выращивание саженцев в условиях искусственного тумана. Привитые саженцы высаживают на вертикальной поверхности под углом 28-30° в гнезда. В качестве субстрата используют чередующиеся слои минераловатных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002688419
Дата охранного документа: 21.05.2019
29.05.2019
№219.017.6391

Способ посадки и внесения удобрений при выращивании винограда на каштановых почвах

Изобретение относится к области сельского хозяйства, в частности к виноградарству. Способ включает образование посадочных ям механическим буром и посадку саженцев. Посадочные ямки бурят глубиной 1,2 м. Посадку саженцев проводят на глубину 0,6 м. Удобрения вносят локально под каждый саженец при...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002688425
Дата охранного документа: 21.05.2019
17.01.2020
№220.017.f6b9

Способ лечения маститов у животных

Предложен способ лечения маститов у животных, включающий применение химиотерапевтических средств, где в качестве лечебного средства применяют препарат следующего состава, мас.%: N-(3-диметиламинопропил)амид миристиновой кислоты - 0,01-2,0, поливиниловый спирт - 0,5-5,0, вода дистиллированная...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002711195
Дата охранного документа: 15.01.2020
15.03.2020
№220.018.0c47

Способ определения массы корневой системы пшениц

Изобретение относится к области сельского хозяйства, в частности к растениеводству. Способ включает фотографирование объекта, введение изображения в компьютер, гистограммную обработку и анализ оттенков изображения. Отбор образцов осуществляют в фазу цветение-колошение пшеницы. Для анализа...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002716576
Дата охранного документа: 12.03.2020
25.03.2020
№220.018.0f2f

Способ выделения чистой культуры возбудителя пастереллёза pasteurella multocida

Изобретение относится к медицинской микробиологии. Предложен способ выделения чистой культуры возбудителя пастереллеза Pasteurella multocida. Способ включает вскрытие зараженной и павшей от пастереллеза особи птицы или кролика массой тела 350 г, взятие пробы крови из сердца, внесение в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002717535
Дата охранного документа: 23.03.2020
Showing 1-10 of 52 items.
27.04.2014
№216.012.bc7e

Производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью

Настоящее изобретение относится к средству, обладающему антибактериальной и протистоцидной активностью, на основе гидрохлорида формулы (1а-л) , где R=CHOCH (a); 4-CHCHOCH (б); 4-OCHCHOCH (в); 2-OCHCHOCH (г); 4-FCHOCH (д); 2-ClCHOCH (e); CHOCH (ж); 2,4-ClCHOCH (з); 4-BrCHOCH (и); 2-FCH (к);...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002513993
Дата охранного документа: 27.04.2014
27.04.2014
№216.012.bc8c

Протистоцидная активность 2-(4,5-дихлоримидазолил-1)-5 нитропиридина

Предложено: применение 2-(4,5-дихлоримидазолил-1)-5-нитропиридина в качестве протистоцидного средства. Протистоцидная активность 2-(4,5-дихлоримидазолил-1)-5-нитропиридина составляет 15,6 мкг/мл для Colpoda steinii, вещество может быть отнесено к среднетоксичным лекарственным препаратам. 1 табл.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002514007
Дата охранного документа: 27.04.2014
27.04.2014
№216.012.bd48

1-омега-арилоксиалкил- и 1-бензилзамещенные 2-иминобензимидазолины и их фармакологически приемлемые соли, обладающие протистоцидной и антимикробной активностью

Настоящее изобретение относится к новым 1-ω-арилоксиалкил- и бензилзамещенным 2-иминобензимидазолинам и их фармакологически приемлемым солям общей формулы 1, где R = СН=СН, R = 2-ClCHOCH (1б); R = СН=СН, R = 4-ClCHOCH (1в); R = СН=СН, R = 4-BrCHOCH (1г); R = СН=СН, R = 2,4-ClCHOCH (1д); R =...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002514196
Дата охранного документа: 27.04.2014
27.07.2014
№216.012.e5dc

Способ стимуляции роста птицы

Изобретение относится к области птицеводства и предназначено для стимуляции роста птицы. В качестве стимуляторов роста в качестве стимуляторов роста используют амиды формулы 1 пальмитиновой (n=14), стеариновой (n=16) кислот и амид олеиновой кислоты формулы 2 которые применяют в виде солей с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002524634
Дата охранного документа: 27.07.2014
20.08.2014
№216.012.ebc6

Способ лечения кокцидиоза птицы

(57) Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения птицы при кокцидиозе. В качестве активно действующего вещества применяют амиды 1 лауриновой кислоты (n=10) и амиды 1 миристиновой кислоты (n=12) лауриновой (n=10) и миристиновой (n=12) кислот которые применяют в виде...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002526166
Дата охранного документа: 20.08.2014
20.11.2014
№216.013.0759

Способ лечения эндометритов у животных

(57) Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения животных при эндометритах. В качестве лечебного средства применяют N,N-диметиламино-пропиламид олеиновой кислоты формулы 1 который применяют в виде водных растворов его солей с фармакологически приемлемыми кислотами....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002533282
Дата охранного документа: 20.11.2014
10.12.2014
№216.013.0e89

Способ лечения кокцидиоза птицы

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения птицы при кокцидиозе. В качестве активно действующего вещества применяют амиды 1 пальмитиновой кислоты (n=14), амиды 1 стеариновой кислоты (n=16) и амиды олеиновой кислоты в виде солей с минеральными или органическими...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002535138
Дата охранного документа: 10.12.2014
10.01.2015
№216.013.1c60

Способ лечения эндометритов у животных

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения эндометритов у животных. Способ включает использование химиотерапевтических средств. В качестве химиотерапевтического средства применяются N,N-диметиламино-пропиламиды жирных кислот формулы 1(n=14; 16): которые применяют в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002538692
Дата охранного документа: 10.01.2015
10.01.2015
№216.013.1c66

Способ лечения эндометритов у животных

(57) Заявленное изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения животных при эндометритах. В качестве химиотерапевтического средства применяются N,N-диметиламино-пропиламиды жирных кислот формулы 1 (n=10; 12) которые применяют в виде солей с фармакологически приемлемыми...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002538698
Дата охранного документа: 10.01.2015
10.02.2015
№216.013.26d0

Способ стимуляции роста птицы

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Предложен способ стимуляции роста птицы с использованием 0,01% водных растворов производных амидов жирных кислот (лауриновой и миристиновой) в виде солей с фармакологически приемлемыми минеральными и органическими кислотами. Растворы дают свободно...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002541389
Дата охранного документа: 10.02.2015
+ добавить свой РИД