Результат интеллектуальной деятельности: Способ получения регулятора роста растений N-(изопропоксикарбонил)-О-(4-хлорфенилкарбамоил)этаноламина

Изобретение относится к области химии пестицидов, более конкретно, к способу получения N-(изопропоксикарбонил)-O-(4-хлорфенилкарбамоил)этаноламина (I) (регистрационный номер CAS [136204-68-7]), проявляющего активность в качестве регулятора роста растений и известного под тривиальным названием картолин-2.

Данный регулятор роста растений был разработан в 80-х годах XX века во ВНИИХСЗР (Патент СССР №1707015). Он представляет собой структурный аналог цитокининов и обладает антистрессовым действием, например, в условиях засухи или при низких температурах (Шаповалов А.А. и др., Агрохимия, 2003, 11, 33-47).

В патенте СССР №1707015 и в международной заявке WO №9107381 описан подход к синтезу картолина-2, заключающийся во взаимодействии N-(изопропоксикарбонил) этаноламина с избытком газообразного фосгена с последующим взаимодействием образующегося хлорформиата с двукратным избытком 4-хлоранилина. По сходной схеме были также получены несколько аналогов картолина-2. Для последних в этих работах также приведен другой метод синтеза, заключающийся во взаимодействии N-(изопропоксикарбонил)этаноламина с различными замещенными фенилизоцианатами, доступными из соответствующих анилинов по реакции с избытком фосгена, в присутствии триэтиламина в качестве катализатора. Основным недостатком обоих известных методов получения картолина-2 и его аналогов является необходимость использования в процессе фосгена, что накладывает повышенные требования к организации производства и технике безопасности, а также к хранению и транспортировке токсичного фосгена в емкостях под давлением. Смесь непрореагировавшего избытка фосгена и образовавшегося в ходе процесса хлороводорода удаляют из реакционной массы отдувкой азотом и дегазируют в системе скрубберов, что увеличивает стоимость и усложняет аппаратурное оформление процесса.

В качестве прототипа была выбрана заявка WO №9107381, в которой описан способ получения картолина-2 (I) путем реакции N-(изопропоксикарбонил)этаноламина (II) с газообразным фосгеном в качестве фосгенирующего агента с последующим взаимодействием образующегося N-(изопропоксикарбонил)-O-(хлорформил)этаноламина (IV) (далее хлорформиат) с двукратным избытком 4-хлоранилина (V). Для получения целевого продукта (I) по этому способу в раствор N-(изопропоксикарбонил)этаноламина (II) в безводном диэтиловом эфире медленно пропускают избыток газообразного фосгена, по окончании реакции (~3 ч) отдувают избыток фосгена и хлороводорода азотом, разбавляют остаток безводным диэтиловым эфиром и при интенсивном перемешивании постепенно прибавляют к полученному раствору хлорформиата (IV) раствор двукратного избытка 4-хлоранилина (V) в безводном диэтиловом эфире. Реакционную массу выдерживают 6 часов при комнатной температуре, фильтруют, растворитель удаляют, остаток промывают гексаном и получают целевой картолин-2 (I) с выходом 81%. Основным недостатком данного метода является использование избытка газообразного фосгена для получения хлорформиата, отдувка избытка фосгена и образовавшегося хлороводорода после окончания реакции, а также использование легковоспламеняющегося и образующего опасные перекисные соединения безводного диэтилового эфира в качестве реакционной среды.

Задачей предлагаемого технического решения является улучшение экологических показателей, снижение расходов на обеспечение требований техники безопасности и повышение удобства осуществления технологического процесса производства картолина-2 (I) - разработка бесфосгенного способа его получения - с сохранением хорошего выхода и качества целевого продукта.

Техническим результатом является бесфосгенный способ получения картолина-2 (I) с использованием N-(изопропоксикарбонил)этаноламина (II) и 4-хлоранилина (V) в качестве исходного сырья и гексахлордиметилкарбоната (трифосгена) (III) в качестве фосгенирующего агента, осуществляемый в присутствии третичного амина в качестве акцептора хлороводорода в среде безводного углеводорода в качестве растворителя, позволяющий получать целевой картолин-2 (I) с выходом 78-80%. В результате использования предлагаемого способа исключено использование в технологическом процессе производства газообразного фосгена, налагающее особые требования к организации труда и технике безопасности, а также легковоспламеняющегося и образующего опасные перекисные соединения безводного диэтилового эфира в качестве растворителя. Используемый в процессе гексахлордиметилкарбонат (III) расходуется полностью. Синтез можно осуществлять как в среде инертного газа, так и на воздухе без доступа влаги, это несколько (на 6%) снижает выход целевого продукта (I), но удешевляет процесс.

Технический результат достигается при использовании способа получения N-(изопропоксикарбонил)-O-(4-хлорфенилкарбамоил)этаноламина (I), включающего взаимодействие N-(изопропоксикарбонил)этаноламина (II) с фосгенирующим агентом и последующую реакцию образующегося N-(изопропоксикарбонил)-O-(хлорформил)этаноламина (IV) с 4-хлоранилином (V) в растворителе. При этом в качестве фосгенирующего агента используют гексахлордиметилкарбонат (III), реакцию проводят в присутствии третичного амина и растворителя, в качестве которого используют безводный углеводород, после чего осуществляют взаимодействие полученного раствора N-(изопропоксикарбонил)-O-(хлорформил)этаноламина (IV) с 4-хлоранилином (V) в присутствии третичного амина и растворителя, в качестве которого используют безводный углеводород, с последующим выделением целевого продукта (I).

В качестве третичного амина используют пиридин, 2-пиколин, 2,6-лутидин, N,N-диметиланилин, N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин. В качестве углеводорода используют ароматический или хлорсодержащий алифатический углеводород. В качестве ароматического углеводорода используют толуол, о-ксилол, этилбензол, кумол или хлорбензол. В качестве хлорсодержащего алифатического углеводорода используют хлористый метилен, тетрахлорметан или дихлорэтан.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

В реактор с мешалкой в атмосфере азота помещают гексахлордиметилкарбонат (III) (20,1 г; 0,07 моль) и безводный толуол. Полученный раствор охлаждают до температуры 5-10°С и при перемешивании дозируют к нему сначала N-(изопропоксикарбонил)этаноламин (II) (30,0 г; 0,20 моль), а затем раствор пиридина (16,3 г; 0,21 моль) в толуоле, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 10-15°С. По окончании прибавления амина образовавшейся суспензии дают нагреться и перемешивают ее при комнатной температуре до завершения реакции образования хлорформиата (IV) (~1,5-2 ч, контроль ТСХ). Далее к реакционной массе дозируют раствор смеси 4-хлоранилина (V) (26,0 г; 0,20 моль) и пиридина (16,3 г; 0,21 моль) в безводном толуоле при температуре 20-25°С и перемешивают содержимое реактора до полного расходования 4-хлоранилина (V) (~1,5-2 ч, контроль ТСХ), после чего осадок сырого продукта отфильтровывают, промывают на фильтре толуолом, водой, снова толуолом и растворяют в хлористом метилене. Полученный раствор перемешивают 1 ч и фильтруют, фильтрат упаривают, образовавшийся остаток высушивают. Получают 49,1 г картолина-2 (I) в виде белого кристаллического порошка с т.пл. 119-120°С и чистотой ≥98% (ВЭЖХ). Выход 80%.

Структура полученного соединения (I) подтверждена на основании комплекса спектральных данных. ИК-спектр (в порошке, ν, см^-1): 3341 ср (N-H), 3319 ср (N-H), 2981 сл, 2954 сл, 2939 сл, 1697 с (C=O), 1679 с (C=O), 1593 ср, 1526 с, 1492 с, 1466 ср, 1402 ср, 1303 с, 1273 с, 1237 с, 1153 с, 1108 с, 1090 с, 1070 с, 1002 с, 827 с. ¹H ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 7,33 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 7,25 (д, 2Н, J=8,7 Гц), 7,03 (уш. с, 1H, NH), 4,99 (уш. с, 1Н, NH), 4,92 (септет, 1Н, CH(СН₃)₂, J=6,2 Гц), 4,24 (т, 2Н, CH₂O, J=5,2 Гц), 3,48 (т, 2Н, CH₂N, J=5,2 Гц), 1,22 (д, 6Н, CH(CH₃)₂, J=6,2 Гц). Масс-спектр (APCI+): [М+Н]⁺ 301,1; 303,1; 305,1.

Пример 2.

Способ получения картолина-2 (I) осуществлялся аналогично примеру 1. Отличие состояло в использовании безводного о-ксилола в качестве растворителя и N,N-диметиланилина (2×25,0 г; 0,41 моль) в качестве третичного амина. Получают 49,1 г (80%) соединения (I) в виде белого кристаллического порошка.

Пример 3.

Способ получения картолина-2 (I) осуществлялся аналогично примеру 1. Отличие состояло в использовании безводного кумола в качестве растворителя и N.N-диизопропилэтиламина (2×26,6 г; 0,41 моль) в качестве третичного амина. Получают 48,5 г (79%) соединения (I) в виде белого кристаллического порошка.

Пример 4.

Способ получения картолина-2 (I) осуществлялся аналогично примеру 1. Отличие состояло в использовании этилбензола в качестве растворителя и триэтиламина (2×20,8 г; 0,41 моль) в качестве третичного амина. Получают 49,1 г (80%) соединения (I) в виде белого кристаллического порошка.

Пример 5.

Способ получения картолина-2 (I) осуществлялся аналогично примеру 1. Отличие состояло в том, что раствор полученного хлорформиата (IV) в толуоле дозировали к раствору смеси 4-хлоранилина (V) и пиридина в толуоле. Получают 48,5 г (79%) соединения (I) в виде белого кристаллического порошка. Пример 6.

В реактор с мешалкой в атмосфере азота помещают гексахлордиметилкарбонат (III) (20,1 г; 0,07 моль) и безводный хлористый метилен. Полученный раствор охлаждают до температуры 5-10°С и при перемешивании дозируют к нему сначала N-(изопропоксикарбонил)этаноламин (II) (30,0 г; 0,20 моль), а затем раствор пиридина (16,3 г; 0,21 моль) в хлористом метилене, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 10-15°С. По окончании прибавления амина образовавшейся суспензии дают нагреться и перемешивают ее при комнатной температуре до завершения реакции образования хлорформиата (IV) (~1,5-2 ч, контроль ТСХ). Далее к реакционной массе дозируют раствор смеси 4-хлоранилина (V) (26,0 г; 0,20 моль) и пиридина (16,3 г; 0,21 моль) в безводном хлористом метилене при температуре 20-25°С и перемешивают содержимое реактора до полного расходования 4-хлоранилина (V) (~1,5-2 ч, контроль ТСХ), после чего осадок соли третичного амина отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Полученную органическую фазу промывают водой, частично упаривают, к полученному концентрату добавляют толуол, и полученный осадок фильтруют, промывают толуолом на фильтре и высушивают. Получают 48,5 г (79%) соединения (I) в виде белого кристаллического порошка.

Пример 7.

Способ получения картолина-2 (I) осуществлялся аналогично примеру 6. Отличие состояло в использовании безводного тетрахлорметана в качестве растворителя и 2,6-лутидина (2×22,1 г; 0,41 моль) в качестве третичного амина. Получают 48,5 г (79%) соединения (I) в виде белого кристаллического порошка.

Пример 8.

Способ получения картолина-2 (I) осуществлялся аналогично примеру 6. Отличие состояло в использовании 1,2-дихлорэтана в качестве растворителя и триэтиламина (2×20,8 г; 0,41 моль) в качестве третичного амина. Получают 49,1 г (80%) соединения (I) в виде белого кристаллического порошка.

Пример 9.

Способ получения картолина-2 (I) осуществлялся аналогично примеру 6. Отличие состояло в использовании безводного хлорбензола в качестве растворителя и 2-пиколина (2×19,2 г; 0,41 моль) в качестве третичного амина. Получают 47,9 г (78%) соединения (I) в виде белого кристаллического порошка.

В результате использования предложенного способа улучшаются экологические показатели процесса, снижаются расходы на обеспечение требований техники безопасности и повышается удобство осуществления технологического процесса производства картолина-2 (I) за счет исключения использования в процессе токсичного газообразного фосгена и безводного легковоспламеняющегося и образующего опасные перекисные соединения диэтилового эфира. Сокращается время проведения процесса. Используемый растворитель регенерируется и частично возвращается в процесс. Выход целевого продукта N-(изопропоксикарбонил)-O-(4-хлорфенилкарбамоил)этаноламина (I) составляет 78-80%.