СРЕДСТВО С ВИТАМИНОМ Д3 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА В ФОРМЕ РЕКТАЛЬНЫХ СУППОЗИТОРИЕВ

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству лекарственной формы для лечения воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) - язвенного колита (ЯК). Средство в форме ректальных суппозиториев для лечения ЯК, содержащее витамин Д3, полиэтиленгликоль 1500 (ПЭГ 1500), полиэтиленгликоль 6000 (ПЭГ 6000), эмульгатор Т-2, кремофор RH-40 и лутрол F-127 обладает широким спектром биологической и лечебной активности: оказывает противовоспалительное, антибактериальное, репаративное действие, с равномерным высвобождением действующего вещества.

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки медицинских суппозиториев, содержащих витамин Д3, и может быть использовано в комплексном лечении язвенного колита.

Известна пероральная фармацевтическая композиция в форме гранулята, полученного без сферонизации, содержащая в составе месалазин для терапии заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЗЖКТ), предпочтительно болезни Крона или неспецифического язвенного колита. Композиция содержит 92-98% по массе месалазина или его фармацевтически приемлемой соли, 2-8% по массе поливинилпирролидона и оболочку, содержащую этилцеллюлозу, где отношение массы указанной оболочки к массе месалазина составляет 0,3-1,5% и масса оболочки из этилцеллюлозы составляет 0,11-0,15 мг/см². Гранулят упакован в саше, капсулу или блистерную упаковку [патент RU 2547552, 2015]. Однако на сегодняшний день известен широкий спектр нежелательных побочных явлений, возникающих у пациентов в процессе терапии лекраственным средствами, содержащими месалазин.

Известно лекарственное средство, представляющее собой ректальный поликомплексный гель для лечения язвенного колита, болезни Крона, свищей и осложнений, вызванных этими заболеваниями характеризующийся тем, что он содержит метронидазол, тимоген, карбопол, пропиленгликоль, динатриваевую соль ЭДТА, пропилпарагидроксибензоат, метилпарагидроксибензоат, натрия гидроксид и воду, причем компоненты в геле находятся в определенном соотношении в г/150 г. [патент RU 2605615, 2016]. Однако данное изобретение может вызывать ряд неудобств во время применения пациентами: локальное раздражение кожного покрова, зуд, дискомфорт.

Описано лекарственно средство, содержащее 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК) или вещество, распадающееся в организме с образованием 5-АСК и лиофильно высушенной микробной массы живых бифидобактерий или лактобактерий или их смесь, где бактерии могут быть иммобилизованы на сорбенте. Компоненты препарата сгруппированы в две капсулы, при этом одна капсула содержит микробную массу живых бактерий, а другая - месалазин или сульфасалазин[патент RU 297835, 2007]. Тем не менее, на сегодняшний день известен широкий спектр побочных действий, возникающих вследствие применения месалазина.

Известна фармацевтическая композиция, проявляющая специфическую противовоспалительную активность на модели экспериментального дисбиоза, состоящая из штаммов Bifidobacteriumlongum GT15, Lactobacillusrhamnosus K32, Enterococcusfaecium L-3. Изобретение может быть использовано для лечения воспалительных заболеваний кишечника, в том числе и язвенного колита [патент RU 2616899, 2017]. Однако предложенное лекарственное средство может быть достаточно дорогостоящим вследствие затрат на его производство.

Известно изобретение для лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечника, содержащее 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК) или вещество, распадающееся в организме с образованием 5-АСК и лиофильно высушенную микробную массу живых бифидобактерий или лактобактерий или их смесь, где бактерии могут быть иммобилизованы на сорбенте. Компоненты препарата сгруппированы в две капсулы, при этом одна капсула содержит микробную массу живых бактерий, а другая - месалазин или сульфасалазин. Вышеописанное изобретение рекомендуется для лечения неинфекционных воспалительных болезней кишечника, в частности, язвенного колита и болезни Крона [патент RU 2297835, 2012]. Однако, в состав данного изобретения входит 5-АСК, применение которого вызывает ряд серьезных побочных эффектов.

Известно средство с 5-аминосалициловой кислотой кверцетином и экстрактом прополиса, обладающее антиоксидантной активностью, обладающее выраженным антиоксидантным действием и рекомендованное для коррекции процессов свободнорадикального окисления. Вышеописанное изобретение может быть использовано в комплексном лечении болезни Крона (БК), неспецифического язвенного колита (НЯК) и хронического язвенного воспаления прямой кишки (язвенного проктита) [патент RU 2498810, 2013]. Тем не менее, наличие в составе средства 5-АСК заведомо предполагает развитие широкого спектра побочных эффектов.

Известна группа изобретений, относящаяся к медицине и касающаяся композиций, наборов и их применения для производства лекарственных средств для лечения иммуновоспалительных расстройств из группы, состоящей из ревматоидного артрита, язвенного колита, болезни Крона и прочих. Предложенные композиции содержат комбинацию двух активных ингредиентов: дипиридамола и кортикостероида [патнет RU 23229841. Однако входящие в состав средства компоненты способтвуют развитию ряда тяжелых побочных эффектов.

Известна фармацевтическая композиция в виде экстракта Андрографиса метельчатого (Andrographispaniculata) для лечения воспалительного заболевания кишечника, содержащий андрографолидные лактоны, полисахариды и флавоноиды в определенном количестве. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительного заболевания кишечника (в том числе и язвенного колита), содержащая экстракт Андрографиса метельчатого [патент RU2468809, 2012]. Известно, что применение препарата ограничено у детей до шести лет, беременных и кормящих женщин, вследствие возможности развития аллергических реакций.

Известна группа изобретений, касающихся стабильной и обладающей синергическим действием фармацевтической композиции для лечения воспалительного заболевания кишечника. Композиция содержит: а) преднизолон метасульфобензоат (ПМСБ) или его приемлемые соли, предпочтительно преднизолон метасульфобензоат натрия, и б) 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), ее производные, или фармацевтически приемлемые соли, или пролекарство, выбранное из группы ипсалазин, балсалазин, сульфалазин, салазопирин, салазосульфопиридин, олсалазаин, или их смесь. Предложены: набор, включающий гранулы указанной композиции для восстановления с получением клизмы и флакон, применение указанных ингредиентов для получения композиции и способы получения композиций (варианты), [патент RU 2561040, 2015]. Широкий спектр побочных действий, возникающих в результате применения 5-АСК и ее производных провоцирует поиск принципиально новых лекарственных средств для терапии воспалительных заболеваний кишечника, в частности, язвенного колита.

Известна поливитаминая мазь, для смягчения, питания и заживления кожи, содержащей жирорастворимые витамины А, Е, D₃. Изобретение относится к медицине и касается создания мазевой композиции, содержащей комплекс жирорастворимых витаминов, предназначенной для лечения атрофии кожи, ее сухости, повреждений (ожоги, ссадины, трещины, эрозии, потертости, опрелости), для предупреждения и уменьшения признаков старения кожи, для использования в составе комплексной терапии кожных заболеваний (ихтиоз, псориаз, атопический дерматит, экзема и др.), для защиты кожи от воздействия повреждающих факторов, улучшения ее внешнего вида, а также способа ее получения [патент RU 2397770, 2010].

Известны микротаблетки на основе фумаровой кислоты для лечения псориатического артрита, нейродермита, псориаза и регионального энтерита Крона. Изобретение позволяет резко снизить побочные действия традиционных таблеток с заявленным активным ингредиентом в отношении желудочно-кишечного тракта и расширяет арсенал средств указанного назначения. Однако применение данной лекарственной формы подразумевает пероральное применение, что может спровоцировать раздражение желудочно-кишечного тракта [патент RU 2210366, 2003].

Наиболее близким аналогом изобретения являются ректальные суппозитории «Салофальк» для комплексного лечения неспецифического язвенного колита (НЯК), содержащие действующее вещество месалазин в количестве 250 или 500 мг, а также суппозиторную основу в виде твердого жира. Доподлинно известно, что препарат «Салофальк» оказывает антибактериальное, антиоксидантное и противовоспалительное действие, однако является дорогостоящим препаратом, стоимость которого составляет 1465 российских рублей за 30 суппозиториев в дозировке 500 мг rhttps://www.eapteka.ru/goods/id23334].

Задачей изобретения является расширение арсенала средств в форме ректальных суппозиториев для лечения воспалительных заболеваний кишечника, также внедрение на фармацевтический рынок первого средства в форме ректальных суппозиториев, содержащих витамин Д3. Технический результат - получение нового лекарственного средства отечественного производства в форме суппозиториев, которое обладает широким спектром биологической и лечебной активности: противовоспалительное, антибактериальное, репаративное действие, с равномерным высвобождением действующих веществ. Указанный технический результат достигается тем, что средство в форме ректальных суппозиториев, содержащее водный раствор витамина Д3, а в качестве основы содержит полиэтиленгликоль 1500 (ПЭГ 1500), полиэтиленгликоль 6000 (ПЭГ 6000), эмульгатор Т-2, кремофор RH-40 и лутрол F-127, на 1 суппозиторий массой 3,4 г (таблица 1. Состав 1 ректального суппозитория с витамином Д3

Изобретение иллюстрируется следующими материалами: фигура 1. Динамика высвобождения витамина Д3 из суппозиториев, на которой показано высвобождение витамина Д3 из суппозиторной массы в течение времени.

Определение времени полного растворения суппозиториев показано в таблице 2 (таблица 2. Определение времени полного растворения суппозиториев по примерам 1-6).

Все компоненты, входящие в состав суппозиториев, разрешены для медицинского применения.

Полиэтиленгликоль (ПЭГ) 6000 ТУ 2481-008-71150986-2006. Используются в фармакологии, косметологии, в производствах моющих средств, текстильной, каучуковой, металлообрабатывающей и других отраслях промышленности.

Полиэтиленгликоль (ПЭГ) 1500 ТУ 2483-167-05757587-2000. Воскообразные чешуйки или плотная масса белого цвета. Применяют в косметической промышленности и фармацевтике в качестве связующего вещества. Полиэтиленгликоль входит в состав многих смазочно-охлаждающих и гидравлических жидкостей. Также он применяется в качестве эмульгатора, детергента, диспергатора, антистатика - в текстильной и кожевенной промышленности. Довольно часто полиэтиленгликоль используется в производстве пенополиуретанов, в керамике и порошковой металлургии. ПЭГ 1500 используется в качестве ингредиента основы при разработке лекарственных средств, как гидрофильная основа для кремов, зубных паст, компонент лосьонов, дезодорантов, шампуней.

Эмульгатор Т-2 (Россия) ТУ 18-17-05-76. Придает массе достаточную упругость, используется в качестве стабилизатора, пластификатора и эмульгатора.

Лутрол F-127 BASF (Германия) 9003-11-6. Lutrol® F-127 - гидрофильный полимер, блок-сополимер полиоксиэтиленполиоксипропилена, выпускается в гранулированном виде со средним размером частиц около 1000 микрон, в то время как некристаллические активные ингредиенты имеют размер частиц в диапазоне 20-200 микрон. Одним из физических способов повышения растворимости активного ингредиента является увеличение площади его поверхности путем микронизации. Другим способом служит использование солюбилизаторов, таких как поверхностно-активные полимеры - полоксамеры.

Кремофор RH-40 BASF (Германия). Сырье для производства косметической продукции. Кремофор RH-40. Неионогенное поверхностно-активное вещество - касторовое масло (гидрогенизированное, этоксилированное, вязкая жидкость). Применяется как солюбилизатор, обладает способностью усиливать фармакологическое действие лекарственных средств, что позволяет снижать их дозы, может устранить несовместимость ингредиентов в композициях. Имеет абсолютную стойкость в жесткой воде, в большинстве избирательную эмульгирующую, смачивающую и солюбилизирующую способность, относительно низкую токсичность и др.

Водный раствор витамина Д3 (Vitamin D3 water solution) - бесцветный, прозрачный или слегка опалесцирующий водный раствор холекальциферола. Витамин Д3 участвует в регуляции обмена веществ, поддерживает в норме артериальное давление, замедляет рост злокачественных клеток, оказывает противовоспалительное действие, укрепляет иммунитет, улучшает координацию движений. В доступной научно-медицинской и патентной литературе сведений об известности ректальных суппозиториев, содержащих в качестве действующего вещества водный раствор витамина Д3 при определенном соотношении компонентов, не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что предлагаемые суппозитории обладают высокой биодоступностью и целым рядом преимуществ: они имеют удовлетворительный внешний вид, однородны, лечебный эффект действующих веществ проявляется через 8 минут после введения; полное растворение через 11 минут. Суппозитории весьма перспективны для применения в гастроэнтерологии. Состав суппозиторной основы способствует быстрому и полному высвобождению витамина Д3. Придание лекарственному средству формы суппозиториев обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении. За счет введения в состав лекарственного средства с витамином Д3 суппозитории обладают широким спектром биологической и лечебной активности: обладает иммуностимулирущим, противовоспалительным, репаративным действием, а оптимальный состав суппозиторной основы способствует равномерному высвобождению действующих веществ. Кроме этого суппозитории удобны для применения больными самостоятельно. Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, очевидно, эффектом их синергизма. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».

Пример 1. Состав на 1 суппозиторий, массой 3,6 г: раствор витамина Д3 водный - 1500 ME; полиэтиленгликоль 1500 - 0,3 г; полиэтиленгликоль 6000 - 0,5 г; эмульгатор Т-2 - 0,1 г; кремофор RH-40 - 1,15 г; лутрол F-127 - 0,55 г.

В химическом стакане расплавляют ПЭГ1500, ПЭГ 6000, эмульгатор Т-2, лутрол F-127 и кремофор RH-40 на водяной бане при температуре не более 70°С. Для удаления воздуха без перемешивания выдерживают 30 минут при температуре 45°С.Раствор витамина Д3 водный вводят в суппозиторную массу, непрерывно помешивая стеклянной палочкой. Металлические суппозиторные формы протирают марлевым тампоном, смоченным вазелиновым маслом, охлаждают в холодильнике при температуре 3-5°С в течение 5-6 минут и разливают приготовленную суппозиторную массу при температуре 38-40°С на 1-2 сек. Формы помещают в холодильник на 7-10 минут, после чего застывшие суппозитории вынимают. Качество суппозиториев оценивают по внешнему виду, упругости, однородности, растворимости. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 11 минут (таблица 2. Определение времени полного растворения суппозиториев по примерам 1-6).

Пример 2. Состав на 1 суппозиторий, массой 3,4 г: раствор витамина Д3 водный - 1500 ME; полиэтиленгликоль 1500 - 0,3 г; полиэтиленгликоль 6000 - 0,4 г; эмульгатор Т-2 - 0,1 г; кремофор RH-40 - 1,15 г; лутрол F-127 -0,45 г.

Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 12 минут (таблица 2. Определение времени полного растворения суппозиториев по примерам 1-6).

Определение биофармацевтических показателей проводили согласно ОФС.1.4.2.0014.15 Растворение для твердых дозированных лекарственных форм.

Отмечена высокая фармацевтическая доступность (фигура 1. Динамика высвобождения витамина Д3 из суппозиториев). Суппозитории удобны и гигиеничны в применении, что объясняется предлагаемой композицией ингредиентов.

Пример 3. Состав на 1 суппозиторий, массой 3,3 г: раствор витамина Д3 водный - 1500 ME; полиэтиленгликоль 1500 - 0,3 г; полиэтиленгликоль 6000 - 0,4 г; эмульгатор Т-2 - 0,1 г; кремофор RH-40 - 1,15 г; лутрол F-127 - 0,35 г.

Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории правильной формы, твердые и однородные. Полное время растворения 12 минут (таблица 2. Определение времени полного растворения суппозиториев по примерам 1-6). Пример 4. Состав на 1 суппозиторий, массой 3,15 г: раствор витамина Д3 водный - 1500 ME; полиэтиленгликоль 1500 - 0,5 г; полиэтиленгликоль 6000 - 0,5 г; эмульгатор Т-2 - 0,15 г; кремофор RH-40 - 0,5 г; лутрол F-127 - 0,5 г.

Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории однородные, правильной формы, время растворения 13 минут (таблица 2. Определение времени полного растворения суппозиториев по примерам 1-6).

Пример 5. Состав на 1 суппозиторий, массой 3,0 г: раствор витамина Д3 водный - 1500 ME; полиэтиленгликоль 1500 - 0,2 г; полиэтиленгликоль 6000 - 0,7 г; эмульгатор Т-2 - 0,1 г; кремофор RH-40 - 0,55 г; лутрол F-127 - 0,45 г.

Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории однородные, правильной формы, время растворения 12 минут (таблица 2. Определение времени полного растворения суппозиториев по примерам 1-6).

Пример 6. Состав на 1 суппозиторий, массой 3,2 г: раствор витамина Д3 водный - 1500 ME; полиэтиленгликоль 1500 - 0,6 г; полиэтиленгликоль 6000 - 0,4 г; эмульгатор Т-2 - 0,3 г; кремофор RH-40 - 0,75 г; лутрол F-127 -0,15 г.

Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории однородные, правильной формы, время растворения 13 минут (таблица 2. Определение времени полного растворения суппозиториев по примерам 1-6).

Пример 7. Состав на 1 суппозиторий, массой 3,1 г: раствор витамина Д3 водный - 1500 ME; полиэтиленгликоль 1500 - 0,8 г; полиэтиленгликоль 6000 - 0,5 г; эмульгатор Т-2 - 0,2 г; кремофор RH-40 - 0,2 г; лутрол F-127 -0,4 г.

Изготавливают медицинские суппозитории аналогичным образом. Полученные суппозитории неправильной формы, неудовлетворительно вынимаются из форм и неоднородные.

Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения удобства применения, высокого высвобождения действующих веществ и одновременно эффекта пролонгации является состав, описанный в примере 1.

Получение предлагаемых суппозиториев легко осуществимо, и при их использовании достигается указанный технический результат. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «промышленная применимость».

Противовоспалительное действие витамина ДЗ определялось по уровню его влияния на перекисное окисление липидов (ПОЛ) (Фигура 2. Влияние витамина Д3 на содержание продуктов ПОЛ в гептановой фазе липидного экстракта слизистой оболочки толстого кишечника при ЯК), а также на содержание продуктов окислительной модификации белков (ОМБ) (Фигура 3. Влияние витамина Д3 на содержание продуктов ОМБ при ЯК базальный уровень). На основании фигур 2 и 3 видно, что витамин Д3 защищает липиды, вследствие чего падает уровень их окисления, что приводит к уменьшению воспалительного процесса.