×
08.12.2019
219.017.eb56

N,N-КОМПЛЕКСЫ ДИХЛОРОДИ-[3,5-ДИМЕТИЛ-4-(СУЛЬФАНИЛМЕТИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ]ДИГИДРАТА МЕДИ(II), ОБЛАДАЮЩИЕ ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ГРИБА CANDIDA ALBICANS

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к применению N,N-комплексов дихлороди-[3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразол]дигидрата меди(II) общей формулы (1) в качестве средства с фунгистатической активностью по отношению к Candida albicans. Общая формула (1) приведена ниже Изобретение позволяет применять соединения формулы (1) в качестве средства с фунгистатической активностью по отношению к Candida albicans. 1 табл., 1 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Предлагаемое изобретение относится к области новых соединений с противогрибковой активностью, конкретно, к N,N-комплексам дихлороди-[3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразол]дигидрата меди(II) общей формулы (1):

N,N-Комплексы дихлороди-[3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1Н-пиразол]дигидрата меди(II) с общей формулой (1) проявляют фунгистатическую активность к условно-патогенным грибкам Candida albicans.

Известен комплекс меди(II) (2) [A. Santra, P. Brandao, Н. Janac, G. Mondal, P. Bera, A. Jana, P. Bera. Copper(II) and cobalt(II) complexes of 5-methyl pyrazole-3-carboxylic acid: synthesis, X-ray crystallography, thermal analysis and in vitro antimicrobial activity // J. Coord. Chem., 2018, V. 71, №22, P. 3648-3664] на основе 5-метилпиразол-3-карбоновой кислоты, проявляющий противомикробную и фунгицидную активность.

Синтез комплекса (2) является сложным и многостадийным.

Известен комплекс меди дихлорида [М. Miernicka, A. Szulawska, М. Czyz, LP. Lorenz, P. Mayer, В. Karwowski, E. Budzisz. Cytotoxic effect, differentiation, inhibition of growth and crystal structure of N,N-donor ligand and its palladium(II), platinum(II) and copper(II) // J. Inorg. Biochem. 2008, 102, 157-165], проявляющий противораковую активность на примере линий лейкемии K562 и L1210. Комплекс меди(II) (3) получают реакцией метилового эфира 5-(2-гидроксифенил)-3-метил-1-(2-пиридило)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты с CuCl2 ⋅ 2H2O при мольном соотношении 1:1 в среде этилацетата при кипячении растворителя в течение 1 ч по схеме:

Известный комплекс меди(II) не изучен на противогрибковую активность в отношении Candida albicans.

Известен медный N,S-комплекс [Y.-Z. Jiang, Z.-T. Fu, Y.-Y. Shi, H.-Y. XU. Synthesis and dye degradation properties of Cu2+ complexes with pyrazole derivatives // J. Chem. Pharm. Res., 2013, 5(11), P. 178-182], обладающий каталитической активностью к разложению метилового оранжевого. Комплекс (4) получают реакцией 3,5-дифенил-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-карботиамида с хлоридом меди(II) при мольном соотношении 1:1 в среде этанола при 80°С в течение 4 ч по схеме:

Известный комплекс меди(II) не изучен на противогрибковую активность в отношении Candida albicans.

Известен медный N,N-комплекс (5) [Н.П. Чернова. Синтез и некоторые свойства азолсодержащих тиоэфиров. Автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. хим. наук - Томск, 2015. - 24 с.], проявляющий антиоксидантную активность на модели неферментативной системы. Комплекс бис(3,5-диметилпиразол-1-ил)-тиадихлоромеди (5) получают реакцией N-сульфанилзамещенного бис-(3,5-диметилпиразола) с CuCl2 ⋅ 2H2O при мольном соотношении 1:1 в среде ацетона при комнатной температуре в течение 24 ч по схеме:

Известный комплекс меди(II) не изучен на противогрибковую активность в отношении Candida albicans.

Известны комплексы меди(II) (прототип) [J. Joseph, K. Nagashri, G. Ayisha Bibin Rani. Synthesis, characterization and antimicrobial activities of copper complexes derived from 4-aminoantipyrine derivatives // J. Saudi Chem. Soc., 2013, 17, P. 285-294] состава [CuL(OAc)2] (6), (где L - N(фуран-2-

илметилен)-1,5-диметил-3-(фенил(4-фенилен-NO2,-ОН)имино)-2-фенил-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-амин), проявляющие фунгицидную активность в отношении Candida albicans.

Известным способом не могут быть получены N,N-комплексы дихлороди-[3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1N-пиразол]дигидрата меди(II) формулы (1), сведения о фунгицидной активности которых в отношении гриба Candida albicans в литературе отсутствуют.

Предлагаются новые комплексы меди(II) общей формулы (1) на основе сульфанилзамещенных 3,5-диметил-1H-пиразолов и CuCl2 ⋅ 2Н2О, проявляющие фунгицидную активность в отношении Candida albicans.

Комплексы меди(II) получены взаимодействием 3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразолов (7) (где R=cyclo-C6H11, Ph, Bn) с дигидратом хлорида меди(II) в среде ацетонитрила при мольном соотношении 3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразол : дигидрат хлорида меди(II), равном 2:1, при температуре 15-30°С, предпочтительно 20°С и атмосферном давлении в течение 3-5 ч, предпочтительно 4 ч, с образованием N,N-комплексов меди(II) с 3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразолами общей формулы (1) с выходом 57-76%. Реакция проходит по схеме:

Повышение температуры реакции выше 20°С (например, 60°С) или понижение температуры ниже 15°С (например, 0°С) увеличивают энергозатраты и не приводят к существенному увеличению выхода N,N-комплексов дихлороди-[3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразол]дигидрата меди(II) общей формулы (1).

N,N-Комплексы дихлороди-[3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1Н-пиразол]дигидрат меди(II) общей формулы (1) образуются только с участием 3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразолов (7) и дигидрата хлорида меди(II), взятыми в мольном соотношении 2:1.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяется С-тиометилированные пиразолы - 3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразолы, дигидрат хлорида меди(II). Способ позволяет получать N,N-комплексы дихлороди-[3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1Н-пиразол]дигидрата меди(II) формулы (1), имеющие фармакофорные тиоэфирные и пиразольных фрагменты. В известном способе (прототип) в качестве исходных реагентов применяются производные 4-аминоантипирина - N-(фуран-2-илметилен)-1,5-диметил-3-(фенил(4-фенилен-NO2, -ОН)имино)-2-фенил-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-амин) и ацетат меди(II). Известным способом не могут быть получены N,N-комплексы дихлороди-[3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразол]дигидрата меди(II) общей формулы (1). Комплексы меди(II) формулы (1) не известны в качестве соединений, обладающих фунгицидной активностью.

Способ поясняется следующими примерами:

Пример 1. Получение N,N-комплекса дихлороди-[3,5-диметил-4-(циклогексилсульфанилметил)-1H-пиразол]дигидрата меди(II) (1а).

В стеклянном сосуде при перемешивании и температуре 20°С растворяют 0.05 г (0.28 ммоль) дигидрата хлорида меди(II) в 15 мл ацетонитрила, прибавляют 0.13 г (0.28 ммоль) 3,5-диметил-4-((циклогексансульфанил)метил)-1H-пиразола и перемешивают при комнатной температуре (~20°С) в течение 4 ч. Образовавшийся ярко-зеленый осадок фильтруют через бумажный фильтр (синяя лента), промывают ацетонитрилом, водой, высушивают без нагревания на воздухе и получают 0.61 г (65%) N,N-комплекса дихлороди-[3,5-диметил-4-((циклогексилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрата меди(II) (1а).

Все опыты проводили при мольном соотношении дигидрат хлорида меди(II): 3,5-диметил-4-(сульфанилметил)-1H-пиразол, равном 1:2 в ацетонитриле в качестве растворителя.

N,N-Комплекс дихлороди-[3,5-диметил-4-((циклогексилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрата меди(II) (1а).

Порошок зеленого цвета, Тпл.=168-170°С.

ИК-спектр (ν, см-1): 298 (Cu-Cl), 304, 486, 677 (C-S), 707, 1014, 1312, 1108, 1591, 1621 (С=O). Найдено (%): С, 46.70; Н, 6.86; Cl, 11.49; Cu, 10.40*; N, 9.08; S, 10.39. C24H44Cl2CuN4O2S2. Вычислено (%): С, 46.55; Н, 7.16; Cl, 11.45; Cu, 10.26; N, 9.05; S, 10.36.

N,N-Комплекс дихлороди-[3,5-диметил-4-((фенилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрата меди(II) (1б).

Порошок зеленого цвета, Тпл.=158-160°С.

ИК-спектр (ν, см-1): 294 (Cu-Cl), 320, 488, 610, 695, 743 (C-S), 1087, 1281, 1579, 3195, 3257. УФ-спектр (λ, нм): 423.01. Найдено (%): С, 47.33; Н, 5.61; Cl, 11.51; Cu, 10.22*; N, 9.25; S, 10.50. C24H32Cl2CuN4O2S2. Вычислено (%): С, 47.48; Н, 5.31; Cl, 11.68; Cu, 10.47; N, 9.23; S, 10.56.

N,N-Комплекс дихлороди-[3,5-диметил-4-((бензилсульфанил)метил)-1H-пиразол]дигидрата меди(II) (1в).

Порошок зеленого цвета, Тпл.=156-158°С.

ИК-спектр (ν, см-1): 290 (Cu-Cl), 493, 685 (C-S), 723, 1164, 1290, 1576, 3197, 3279. УФ-спектр (λ, нм): 294.60. Найдено (%): С, 49.69; Н, 5.36; Cl, 10.88; Cu, 9.85*; N, 9.20; S, 10.43. C26H36Cl2CuN4O2S2. Вычислено (%): С, 49.16; Н, 5.71; Cl, 11.16; Cu, 10.00; N, 8.82; S, 10.10.

Противомикробный скрининг был проведен в организации CO-ADD (The Community Organization for Antimicrobial Drug Discovery), при финансовой поддержке Wellcome Trust (Великобритания) и Университетом Квинсленда (Австралия).

Образцы были приготовлены в ДМСО с конечной концентрацией тестирования 32 мг/мл, в 384-луночном планшете для каждого грибкового штамма с конечной максимальной концентрацией ДМСО ~ 1%. Штаммы грибов культивировали в течение 3 дней на дрожжевом экстракте пептон Декстроза при 30°С. Суспензию дрожжей 1×106 и 5×106 КОЕ/мл (как определено OD530) готовили из пяти колоний. Затем суспензию разбавляли и добавляли в каждую лунку пластины, содержащие соединения, и получали конечную плотность клеток суспензии грибов 2.5×103 КОЕ/мл и общий объем 50 мкл. Все чашки закрывали и инкубировали при 35°С в течение 24 часов без встряхивания. Ингибирование роста С. albicans определяли путем измерения поглощения при 530 нм (OD530). Абсорбцию измеряли, используя планшет Biotek Synergy НТХ. Для комплексов меди общей формулы (1) была определена минимальная ингибирующая концентрация MIC (мг/мл) в отношении Candida albicans (Таблица 2).

Вещества общей формулой (1) проявляют фунгистатическую активность по отношению к Candida albicans (Таблица).


N,N-КОМПЛЕКСЫ ДИХЛОРОДИ-[3,5-ДИМЕТИЛ-4-(СУЛЬФАНИЛМЕТИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ]ДИГИДРАТА МЕДИ(II), ОБЛАДАЮЩИЕ ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ГРИБА CANDIDA ALBICANS
N,N-КОМПЛЕКСЫ ДИХЛОРОДИ-[3,5-ДИМЕТИЛ-4-(СУЛЬФАНИЛМЕТИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ]ДИГИДРАТА МЕДИ(II), ОБЛАДАЮЩИЕ ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ГРИБА CANDIDA ALBICANS
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-10 of 93 items.
10.01.2015
№216.013.1c07

Способ получения 3-арил-1,5,3-дитиазоцинанов

Изобретение относится к способу получения 3-арил-1,5,3-дитиазоцинанов формулы (I). Сущность способа заключается во взаимодействии ароматических аминов (4-аминотиофенола, 4-аминобензойной кислоты, 4-аминофенола или 2-аминофенола, общей формулы R-CH-NH, где R=4-SH, 4-СOН, 4-ОН, 2-ОН) с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002538603
Дата охранного документа: 10.01.2015
27.01.2015
№216.013.21be

Способ получения гранулированного без связующего цеолита nay

Изобретение относится к способам получения гранулированного без связующего цеолита NaY. Цеолит может быть использован в химической и нефтехимической промышленности для разделения смесей углеводородов на молекулярном уровне и в качестве активного компонента - полупродукта при производстве...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002540086
Дата охранного документа: 27.01.2015
27.01.2015
№216.013.21c1

Способ получения 1-этил-3-[(оксифенил)метил]алюминациклопентанов

Изобретение относится к области металлорганического синтеза, конкретно к способу получения 3-(оксифенил)метилзамещенных алюминациклопентанов общей формулы (1a-e): Способ включает взаимодействие аллилбензолов с триэтилалюминием (AlEt) в присутствии катализатора CpZrCl. В качестве аллилбензола...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002540089
Дата охранного документа: 27.01.2015
20.02.2015
№216.013.275e

Способ получения ди-{ 4-[(тетрагидро-4н-1,4-оксазин-4-ил)-метилсульфанил]-фенилового} эфира щавелевокислого - водорастворимого средства с фунгицидной активностью

Изобретение относится к способу получения ди-{4-[(тетрагидро-4H-1,4-оксазин-4-ил)-метилсульфанил]-фенилового} эфира щавелевокислого формулы (1) в качестве водорастворимого средства с фунгицидной активностью. Сущность способа заключается во взаимодействии...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002541535
Дата охранного документа: 20.02.2015
20.02.2015
№216.013.285e

Способ получения бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)этана и его применение в качестве средства с фунгицидной активностью

Изобретение относится к способу получения соединения бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)этана, обладающего фунгицидной активностью против Botrytis cinerea и Rhizoctonia solani. Сущность способа заключается во взаимодействии 1,2-этандиамина с N,N,N,N-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамином в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002541791
Дата охранного документа: 20.02.2015
20.02.2015
№216.013.2860

Способ получения n, n'-бис-(2-гидроксиэтил)тетратиадиазациклоалканов, проявляющих фунгицидную активность

Изобретение относится к области органической химии, в частности, к способу получения N,N'-бис-(2-гидроксиэтил)тетратиадиазациклоалканов общей формулы (1). Сущность способа заключается во взаимодействии смеси формальдегида и α,ω-дитиола с 2-аминоэтанолом при мольном соотношении формальдегид :...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002541793
Дата охранного документа: 20.02.2015
20.02.2015
№216.013.2863

Способ получения бис-(3-метоксибензамидил)-тетратиадиазациклоалканов

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения бис-(3-метоксибензамидил)-тетратиадиазациклоалканов формулы (1), где n= 1 или 2, отличающемуся тем, что мета-метоксибензгидразид подвергается взаимодействию с α,ω-дитиолом [HS(CH)(CH)SH, где n=1, 2], предварительно...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002541796
Дата охранного документа: 20.02.2015
10.04.2015
№216.013.3cc6

Способ получения n-арилпирролидинов и n-арилпиперидинов

Изобретение относится к области органического синтеза, в частности к способу получения N-арилпирролидинов и N-арилпиперидинов. N-арилпирролидины и N-арилпиперидинов являются синтонами в производстве фармацевтических препаратов, агрохимикатов, гербицидов, фунгицидов, красителей и т.д. Сущность...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002547046
Дата охранного документа: 10.04.2015
10.04.2015
№216.013.3da2

Способ получения 1,6-бис-(1,5,3-дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексана, обладающего фунгицидной активностью

Изобретение относится к способу получения 1,6-бис-(1,5,3 -дитиазепан-3-ил)-2,5-дисульфанилгексана формулы (1), обладающего фунгицидной активностью против Botrytis cinerea и Rhizoctonia solani. Сущность способа заключается во взаимодействии смеси 1,2-этандитиола и формальдегида с водным...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002547266
Дата охранного документа: 10.04.2015
10.04.2015
№216.013.3da3

Способ получения 3,3'-(3,6-диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,5,3-дитиазепинана и его применение в качестве средства с фунгицидной активностью

Изобретение относится к области синтеза соединений с биологической активностью, конкретно к способу получения соединения 3,3'-(3,6-диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,5,3-дитиазепинана. Сущность способа заключается во взаимодействии 3,6-диоксаоктан-1,8-диамина с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002547267
Дата охранного документа: 10.04.2015
Showing 1-10 of 235 items.
10.08.2013
№216.012.5d09

Способ получения 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонана, обладающего фунгицидными свойствами

Изобретение относится к способу получения 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонана общей формулы (I). Сущность способа заключается во взаимодействии тиометилирующей смеси, предварительно полученной барботажем сероводорода через 37%-ный водный раствор формальдегида, с водным раствором аммония...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002489438
Дата охранного документа: 10.08.2013
27.06.2014
№216.012.d5bb

Способ получения нерастворимого в воде серосодержащего биополимера на основе хитозана

Изобретение относится к области органического синтеза. Способ получения не растворимого в воде серосодержащего биополимера на основе хитозана включает взаимодействие хитозана с тиометилирующим агентом, предварительно полученным насыщением раствора формальдегида газообразным HS, при мольном...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002520493
Дата охранного документа: 27.06.2014
20.11.2014
№216.013.05f4

Способ получения пиридинатов 1-фтор(хлор)-3-алкил(арил)бороланов

Изобретение относится к способу получения пиридинатов 1-фтор(хлор)-3-алкил(арил)бороланов общей формулы (1)
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002532925
Дата охранного документа: 20.11.2014
10.01.2015
№216.013.1721

Способ получения 3-алкилдигидрофуран-2(3н)-онов

Изобретение относится к способу получения 3-алкилдигидрофуран-2(3H)-онов формулы I, где R=н-СН,н-СН,н-СН , который осуществляется взаимодействием N,N-диметилалк-2-ин-1-аминов с триэтилалюминием в присутствии катализатора цирконацендихлорида (CpZrCl) в инертной атмосфере при температуре ~40°C в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002537349
Дата охранного документа: 10.01.2015
10.01.2015
№216.013.1bff

Способ получения n,n'-бис-(3-меркаптофенил)тетратиадиазациклоалканов

Изобретение относится к органической химии, конкретно, к способу получения N,N′-бис-(3-меркаптофенил)тетратиадиазациклоалканов формулы 1. Сущность способа заключается во взаимодействии -аминотиофенола с формальдегидом и α,ω-алкандитиолом общей формулы HSCH(CH)SH (где n=1, 2, 3) в присутствии...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002538595
Дата охранного документа: 10.01.2015
10.01.2015
№216.013.1c04

Способ получения 3-арил-1,5,3-дитиазоканов

Изобретение относится к способу получения 3-арил-1,5,3-дитиазоканов общей формулы 1а-i. Сущность способа заключается во взаимодействии N,N,N,N-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамина с ариламином (арил = фенил, m-и p-метилфенил, o-, m-и p-метоксифенил, o-, m-и p-нитрофенил) в присутствии...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002538600
Дата охранного документа: 10.01.2015
10.01.2015
№216.013.1c07

Способ получения 3-арил-1,5,3-дитиазоцинанов

Изобретение относится к способу получения 3-арил-1,5,3-дитиазоцинанов формулы (I). Сущность способа заключается во взаимодействии ароматических аминов (4-аминотиофенола, 4-аминобензойной кислоты, 4-аминофенола или 2-аминофенола, общей формулы R-CH-NH, где R=4-SH, 4-СOН, 4-ОН, 2-ОН) с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002538603
Дата охранного документа: 10.01.2015
10.01.2015
№216.013.1c08

Способ получения (5z,9z)-5,9-гексадекадиеновой кислоты

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к области получения (5Z,9Z)-5,9-гексадекадиеновой кислоты формулы (1), проявляющей ингибирующее действие на человеческую топоизомеразу I. (5Z,9Z)-5,9-гексадекадиеновая кислота перспективна в качестве лекарственного препарата,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002538604
Дата охранного документа: 10.01.2015
27.01.2015
№216.013.21b8

Способ селективного получения 1'-алкил-1'-n-циклогексилкарбоксаамидилциклопропа[2',3':1,9](c-i)[5,6]фуллеренов

Изобретение относится к области органической химии, а именно, к способу получения функционально замещенных фуллеренов, которые могут найти применение в качестве высокоактивных исходных веществ в синтезе лекарственных препаратов нового поколения для лечения опасных заболеваний человека. Способ...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002540080
Дата охранного документа: 27.01.2015
27.01.2015
№216.013.21ba

Способ получения арил(c-i)[5,6]фуллерен-(9h)-ил кетонов

Предлагаемое изобретение относится к способу получения арил(C-I)[5,6]фуллерен-1(9H)-ил кетонов общей формулы (1): Функционально замещенные фуллерены могут найти применение в качестве комплексообразователей, сорбентов, биологически активных соединений, а также при создании новых материалов с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002540082
Дата охранного документа: 27.01.2015
+ добавить свой РИД