СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМЫХ 2,5-АМИНОМЕТИЛИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ФУНГИСТАТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза соединений с биологической активностью, конкретно, к усовершенствованному способу получения водорастворимых 2,5-аминометилированных производных пиррола общей формулы (1):

где

Водорастворимые 2,5-аминометилированные производные пиррола общей формулы (1) проявляют фунгистатическое действие по отношению к микромицетам фитопатогенного гриба Rhizoctonia solani, поражающим многие овощные культуры закрытого и открытого грунтового типа.

Известен способ [Маа С., Andrada D.M., Mata R.A., Herbst-Irmer R., Stalke D. Effects of metal coordination on the π-system of the 2,5-bis-{(pyrrolidino)-methyl}-pyrrole pincer ligand // Inorg. Chem., 2013, 52 (16), 9539-9548] получения 2,5-бис[(пирролидино)метил]пиррола (2) с выходом 66% путем предварительного смешения пирролидина и 37% метанольного раствора формальдегида в ледяной уксусной кислоте при 0°С в течение 1 ч, с последующим медленным прикапыванием пиррола. Температуру реакционной массы повышают до комнатной и перемешивают в течение 18 ч по схеме:

Известным способом не могут быть получены 2,5-аминометилированные производные пиррола общей формулы (1).

Известен двухстадийный способ [Kim I.T., Elsenbaumer R.L. Convenient synthesis of 1-alkyl-2,5-bis(phenylthiomethyl)pyrroles using the Mannich reaction // Tetrahedron Letters, 1998, V. 39(10), 1087-1090] получения 2,5-аминометилированного производного пиррола (3) реакцией пиррола с галогеналканами с последующим аминометилированием 1-алкилпирролов с водным формальдегидом и гидрохлоридом диметиламина с перемешиванием 1 ч при 0°С и последующим перемешиванием при комнатной температуре в течении от 12 ч до 10 дней по схеме:

Известным способом может быть получен лишь 2,5-аминометилированный пиррол общей формулой (1а).

Наиболее близким является способ [Heaney Н., Papageorgiou G., Wilkins R.F. Mannich reactions of nucleophilic aromatic compounds involving aminals and α-amino ethers activated by chlorosilane derivatives; catalysis by chlorotrimethylsilane // J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1988, (17), 1161-1163] получения смеси 2,5- и 2-замещенных аминометилированных производных пиррола (1а) и (4) реакцией N,N,N,N-тетраметилметандиамина с пирролом в присутствии катализатора хлортриметилсилана в среде ацетонитрила с выходом (1а) и (4) 49% и 22%, соответственно, по схеме:

.

Известным способом может быть получен лишь 2,5-аминометилированный пиррол общей формулы (1а) в смеси с побочным продуктом (4).

Предлагается новый способ получения 2,5-аминометилированных производных пиррола общей формулы (1) на основе пиррола и N,N,N,N-тетраметилметандиамина или бис(оксазолидин-3-ил)метана.

Сущность способа заключается во взаимодействии пиррола с бисамином (N,N,N,N-тетраметилметандиамин или бис(оксазолидин-3-ил)метан) с участием в качестве катализатора оксихлорида циркония кристаллогидрата (ZrOCl₂⋅8H₂O), при мольном соотношении пиррол : бисамин : ZrOCl₂⋅8H₂O=1:2:(0.03-0.07), предпочтительно 1:2:0.05, в среде толуола при температуре 50-70°С, предпочтительно 60°С, атмосферном давлении в течение 5-7 ч, предпочтительно 6 ч. Выход 2,5-аминометилированных производных пиррола общей формулы (1) составляет 74-94%. Реакция протекает по схеме:

где

2,5-Аминометилированные производные пиррола общей формулы (1) образуются с участием пиррола и бисамина (N,N,N,N-тетраметилметандиамин или бис(оксазолидин-3-ил)метан), взятых в стехиометрическом соотношении 1:2. При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. Без катализатора выход продукта (1) не превышает 30%.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора ZrOCl₂⋅8H₂O больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Применение катализатора ZrOCl₂⋅8H₂O менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции предпочтительно проводить при температуре 60°С, т.к. при более низкой температуре, например 20°С, уменьшается скорость реакции, а при более высокой температуре, например, 80°С увеличиваются энергозатраты.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В предлагаемом способе 2,5-аминометилированные производные пиррола общей формулы (1) селективно получают с участием катализатора ZrOCl₂⋅8H₂O с выходом 74-94%. В известном способе аминометилированное производное пиррола получают с участием в качестве катализатора Me₃SiCl с выходом 49% в смеси с побочным продуктом (22%).

Способ поясняется следующими примерами:

Пример 1. Методика получение 2,5-аминометилированного пиррола (1а). В стеклянный реактор загружают 0.07 мл (1 ммоль) пиррола, 0.27 мл (2 ммоль) N,N,N,N-тетраметилметандиамина, добавляют 2.5 мл толуола и 0.016 г (0.05 ммоль) ZrOCl₂⋅8H₂O. Перемешивают при температуре 60°С в течение 6 ч. После охлаждения реакционную смесь пропускают через слой SiO₂, выделают 2,5-аминометилированный пиррол (1а) с выходом 86%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Все опыты проводили в среде толуола при температуре 60°С.

Спектральные характеристики соединений (1):

1,1'-(1H-пиррол-2,5-диил)бис(N,N-диметилметанамин) (1а).

Смолообразное вещество. ИК спектр, ν, см^-1: 3459, 1661, 1252, 1174, 1142, 1097, 1041, 845, 767. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, 400 МГц), δ, м. д. (J Гц): 2.20 (с, 12Н, СН₃); 3.37 (с, 4Н, СН₂); 5.92 (с, 2Н, CH_Ar); 9.04 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, 100 МГц), δ, м. д. (J, Гц): 44.99 (С - 8, 11, 12, 13); 56.67 (С - 6, 9); 107.08 (С - 3, 4); 128.97 (С - 2, 5). Масс-спектр, m/z: 181 [М]⁺ C₁₀H₁₉N₃.

2,5-Бис(оксазолидин-3-илметил)-1Н-пиррол (1б).

Оранжевое масло. ИК спектр, ν, см^-1: 3436, 1619, 1266, 1181, 1120, 1060, 1030, 871, 781, 734. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃, 400 МГц), δ, м. д. (J, Гц): 3.00 (т, 4Н, J=6.8 Гц, СН₂); 3.68 (уш. с, 4Н, C-CH₂-N); 3.79 (т, 4Н, J=6.8 Гц, СН₂); 4.32 (уш. с, 4Н, N-CH₂-O); 5.94 (д, 2Н, СН_2, J=2.4 Гц); 7.20 (с, 1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, 100 МГц), δ, м. д.: 51.03 (С - 6,12); 55.05 (С - 4,17); 63.03 (С - 5,16); 86.28 (С -2,14); 107.20 (С -10,11); 128.23 (С - 7,9). Масс-спектр, m/z: 238 [М+Н]⁺ C₁₂H₁₉N₃O₂.

Оценку фунгицидной активности проводили методом диффузии в агар (Н.С. Егоров. Практикум по микробиологии. М.: МГУ, 1976, 307 с.). Поверхность картофельно-глюкозного агара, разлитого по 20-25 мл в стандартные чашки Петри d 90 мм, засевали суспензией спор тест-культур грибов. Затем в среде сверлом диаметром 10 мм вырезали 3 лунки, в которые помещали по 100 мкл испытываемых растворов. Фунгицидную активность оценивали по диаметру зоны подавления роста микромицетов, а также наблюдая за развитием тест-культур с использованием светового микроскопа «Leika». Контролем служило развитие грибов на питательной среде. Время инкубации 12 суток при 28°С.

В качестве тест-культур были использованы микроскопические грибы Bipolaris sorokiniana ИБ Г-12 (депонирован в Коллекции микроорганизмов Уфимского института биологии РАН), Fusarium oxysporum ВКМ F-137, Rhizoctonia solani ВКМ F-895 (каталог Всероссийской коллекции микроорганизмов (www.vkm.ru)).

¹образование истонченного, непигментированного мицелия

²подавление развития воздушного мицелия, хламидоспор, слабая пигментация мицелия

Вещества общей формулой (1) при концентрации 0.5% проявляют фунгистатическое действие по отношению Rhizoctonia solani, задерживают его развитие и способствуют формированию нетипичного мицелия (Таблица 2).