Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТОЛЩИНЫ КОМПЛЕКСА ИНТИМА-МЕДИА У РАБОТНИКОВ ХИМИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДСТВ

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и профессиональным заболеваниям и может использоваться для прогнозирования возникновения атеросклероза сосудов вследствие артериальной гипертензии (АГ) у работников химических производств.

Сердечно-сосудистые заболевания, остаются наиболее актуальной проблемой здравоохранения России, являясь одной из основных причин общей смертности населения, утраты трудоспособности, первичного выхода на инвалидность, что ассоциировано со значимыми социально-экономическими потерями [Каридиоваскулярная профилактика 2017. Российские национальные рекомендации / С.А. Бойцов, Н. В. Погосова, М. Г. Бубнова, О. М. Драпкина [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2018. - Т. 23. - №6. - С. 7-122].

Одним из важных направлений в кардиологии является обнаружение ранних доклинических проявлений атеросклероза [Кардиология: национальное руководство / под ред. Е.В. Шляхто - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 800 с]. Косвенным маркером коронарного и системного атеросклероза может служить изучение толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) в общей сонной артерии. Интерес исследователей к данной патологии объясняется обязательным поражением стенок артериальных сосудов при длительном повышении артериального давления. При АГ происходит ремоделирование артериальной стенки, заключающееся в миграции, пролиферации и аккумуляции гладкомышечных клеток в интиме, утолщении и атеронекрозе, что приводит к увеличению ТКИМ и снижению податливости артерий [Рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза по лечению дислипидемий // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2012. - (Приложение №1)].

Увеличение толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ТКИМ ОСА) является сильным независимым индикатором не только вероятности возникновения осложнений со стороны сердечнососудистой системы. В соответствии с рекомендациями по лечению артериальной гипертонии, увеличение ТКИМ ОСА>0,9 мм или наличие атеросклеротических бляшек в магистральных сосудах является одним из признаков поражения органов-мишеней при АГ; определение этого показателя может играть роль в диагностике высокого риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений [Рекомендации по лечению артериальной гипертонии ESH/ESC 2013 // Российский кардиологический журнал. - 2014 - №1 (105). - С. 5-92]. В результате многочисленных исследований было показано, что утолщение комплекса интима-медиа и обнаружение атеросклеротических бляшек при ультразвуковом исследовании сонных артерий могут быть предикторами как инсульта, так и инфаркта миокарда [Уразалина С.Ж. Субклиническое поражение артериальной стенки у лиц с низким и средним сердечнососудистым риском: автореф. дис. … докт.мед. наук.: 14.01.05, 14.01.13 - Москва, 2012. - 42 с.].

Шавриным А.П. и соавт. установлена тесная связь между увеличением толщины КИМ и инфекционными, метаболическими (липидными) и иммунными показателями. Было доказано наличие достоверных взаимосвязей между величиной КИМ и показателями инфекционного процесса, что позволяет считать персистенцию внутриклеточных микроорганизмов (вирусов и бактерий) значимой для развития атеросклеротического процесса [Шаврин А.П., Ховаева Я.Б., Головской Б.В. Взаимосвязи толщины комплекса интима-медиа сонных артерий с инфекционными, иммунными, метаболическими факторами и маркерами воспаления у практически здоровых лиц // Клиницист - 2011 - №2 - с. 46-51].

Таким образом, показатель ТКИМ ОСА рекомендуется в качестве раннего индикатора атеросклеротического поражения артерий при различных сердечно-сосудистых заболеваниях, в том числе при АГ. Соотношение утолщения комплекса интима-медиа и уровня сердечнососудистого риска имеет континуальный характер, однако критерием существенного увеличения риска может служить пороговое значение ТКИМ 0,9 мм и более [Рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза по лечению дислипидемий // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2012. - (Приложение №1)].

Известен способ определения риска развития заболеваний сердечнососудистой системы атеросклеротического характера на основании толщины комплекса интима-медиа и стажа работы. Для определения значения интегрального показателя здоровья для группы здоровых используется классификационная формула 1: Z=Kn*X1z+Km*X2z-6,9, где Z - интегральный показатель здоровья для группы здоровых, отн. ед; Kn - стаж в годах, лет; X1z=0,1 лет-1 - коэффициент; Km -толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии, мм; X2z=18,5 мм-1 - коэффициент.Для определения значения интегрального показателя здоровья для группы риска используется классификационная формула 2: В=Kn*X1r+Km*X2r - 15,7, где В - интегральный показатель здоровья для группы риска (условно больных), отн. ед.; X1r=0,2 лет-1 - коэффициент; X2r=27,6 мм-1 - коэффициент. Если значение классификационной функции В больше, чем классификационной функции Z, то работник относится к группе риска [патент RU 2583601, 2016].

Известен способ прогноза увеличения размеров комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий у лиц с нормальным его значением по формуле: G(x)=0,21 х1+0,03x2+1,1x3+3,9x4-0,2x5+1,24x6-0,14x7+0,07x8+0,05x9-0,08x10-0,11x11, где: x1 - гемоглобин; х2 -тромбоциты; х3-микроальбуминурия; х4 - глюкоза крови; х5 - общий белок крови; х6 - триглицериды; х7 - канальцевая реабсорбция (по результатам пробы Реберга); х8 - частота сердечных сокращений (ЧСС) максимальная (по данным ХМЭКГ); х9 - ЧСС минимальное (по данным ХМЭКГ); х10 - САД максимальное среднесуточное (по данным СМАД); x11 - САД минимальное среднесуточное (по данным СМАД). Оценка ранга информативности переменных дискриминантного уравнения для прогноза увеличения размеров КИМ сонных артерий у лиц с нормальным его значением по мере убывания прогностической значимости признаков выглядит следующим образом: гемоглобин (57,5)>триглицериды (54,8)>САД минимальное среднесуточное (40,9)>ЧСС минимальное (40,5)>глюкоза крови (36,1)>тромбоциты (35,4)>канальцевая реабсорбция (35,0)>общий белок крови (32,2)>ЧСС максимальное (29,4)>микроальбуминурия (27,3)>САД максимальное среднесуточное (26,1) (в скобках указано значение F-критерия Фишера). Если выполняется условие G(x)=Σ11Xi×Wi>22,3, где: Xi - признак, a Wi - вес признака, то у пациента возможно увеличение КИМ сонных артерий до 0,9 мм и более, если данное условие не выполняется, т.е. G(x)<22,3, тогда уровень КИМ сонных артерий будет меньше 0,9 мм [Обоснование мероприятий по профилактике ремоделирования сосудов у лиц с высоким нормальным уровнем артериального давления на основе методов математического моделирования Т.Г. Макеева, Н.П. Потехин, А.Н. Фурсов, Е.В. Крюков// Вестник Российской военно-медицинской академии - 2016. - №4 (56) - С. 78-81]. Недостатком способа является невозможность прогноза конкретного показателя ТКИМ.

Наиболее близким аналогом изобретения является способ прогнозирования состояния сосудистой стенки у женщин репродуктивного возраста, больных ревматоидным артритом (РА): нормальной толщины КИМ и утолщения КИМ, заключающийся в том, что определяют форму и активность заболевания, содержание общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), С-реактивный белок (СРВ), рассчитывают холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), проводят вычисление значений D_норма и D_утолщ. (D - дискриминантная функция) по формулам:

D_норма=Форма РА*7,47+Активность РА*6,26+ХС-ЛПНП*6,39+ХС-ЛПВП*17,66+СРБ*0,55-32,20;

D_утолщ.=Форма РА*12,06+Активность РА*8,94+ХС-ЛПНП*7,24+ХС-ЛПВП*16,02+СРБ*0,33-44,64 [С.А. Полякова, Т.А. Раскина Кардиоваскулярные факторы риска и толщина комплекса интима-медиа у женщин репродуктивного возраста, больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. - №2. - 2007. - С. 24-29]. Недостатками данного способа являются его трудоемкость и возможность определения только наличия утолщения КИМ, но не его индивидуального показателя, возможность применения только у больных ревматоидным артритом.

Задачей изобретения является разработка метода прогнозирования толщины комплекса интима-медиа сонных артерий у работников химических производств с артериальной гипертензией и высоким нормальным артериальным давлением.

Технический результат при использовании изобретения - повышение точности прогнозирования за счет получения индивидуального показателя, упрощение исследования.

Предлагаемый способ прогнозирования толщины комплекса интима-медиа осуществляется следующим образом. У обследуемых работников определяют такие предикторы ремоделирования миокарда, как индекс массы тела и концентрация общего холестерина в сыворотке крови. Полученные анамнестические данные и результаты обследования подставляют в разработанную математическую модель:

ТКИМ=0,003*ИМТ+0,009*ОХ - 0,019,

где:

ТКИМ - толщина комплекса интима-медиа, см;

ИМТ - индекс массы тела, кг/м²;

ОХ - значение общего холестерина в сыворотке крови, ммоль/л.

Изобретение иллюстрируется фигурой, на которой изображен график сравнения реальных значений ТКИМ с рассчитанными по математической модели для работников рассмотренной выборки (n=240) (работники отсортированы от меньшего спрогнозированного значения ТКИМ к большему), где 1 - спрогнозированная ТКИМ, 2 - реальная ТКИМ. Средние значения фактических и спрогнозированных ТКИМ для рассмотренной выборки показаны в таблице 1.

Параметры математической модели:

F=37,466, р<0,001- расчетный критерий Фишера (больше табличного значения F, что свидетельствует о значимости модели для всей генеральной совокупности исследуемых показателей ТКИМ и непроизводственных факторов);

R=0,490 - коэффициент множественной корреляции (характеризует тесноту связи зависимой переменной ТКИМ с совокупностью независимых переменных, значение R=0,490 свидетельствует о том, что между результативным признаком ТКИМ и предикторами существует умеренная связь). В таблице 2 приведены значения коэффициента корреляции каждого предиктора с ИММЛЖ для рассмотренной выборки.

R²=0,240 - коэффициент детерминации (является одной из основных статистик, показывающей долю общего разброса (относительно выборочного среднего зависимой переменной), которая объясняется построенной регрессией. Значение коэффициента детерминации R²=0,240 говорит о том, что уравнение регрессии хорошо описывает зависимость между эндогенной и экзогенными переменными. Изменение результативного показателя ТКИМ на 24,0% обусловлено влиянием вариации исследуемых факторов ИМТ, ОХ, т.е. доля влияния независимых переменных на зависимую умеренная);

р<0,01 для каждого отдельного предиктора - уровень значимости уравнения множественной регрессии (так как р<0,01, то принимается гипотеза о том, что коэффициенты множественной регрессии значимы для всей генеральной совокупности исследуемых показателей).

Сущность изобретения поясняется следующими примерами.

Пример 1. Для работника производства мономеров с ИМТ=29,4 кг/м², ОХ=6,7 ммоль/л, прогнозируемое значение ТКИМ составило 0,13 см, что соответствует реальному значению (0,12 см), полученному в результате УЗДГ МАГ. Можно сделать вывод, что у данного работника есть начальные признаки ремоделирования сосудов, что является основанием для проведения у данного работника первичной профилактики с целью предупреждения формирования атеросклеротических бляшек.

Пример 2. У работника производства синтетического каучука с ИМТ=34,6, кг/м², ОХ=7,3 ммоль/л, прогнозируемое значение ТКИМ составило 0,15 см, что соответствовало реальному значению, полученному в результате УЗДГ МАГ - 0,16 см. У данного работника может быть диагностировано наличие атеросклеротических бляшек, что является основанием для отнесения его в группу очень высокого кардиоваскулярного риска.

Пример 3. У работника производства непрерывного стекловолокна с ИМТ=28,2 кг/м², ОХ=8,1 ммоль/л, прогнозируемое значение ТКИМ составило 0,14 см, что соответствовало реальному значению, полученному в результате УЗДГ МАГ - 0,15 см. У данного работника может быть диагностировано наличие атеросклеротических бляшек, что является основанием для отнесения его в группу очень высокого кардиоваскулярного риска.

Методика сбора информации Исследование проводилось на 9 различных производствах химического комплекса, расположенных на территории Приволжского Федерального округа. В группы наблюдения были включены работники основных профессий производств мономеров, синтетических каучуков, непрерывного стекловолокна, условия труда которых соответствовали вредному 3 классу. Группы сравнения составили работники тех же производств, с допустимыми условиями труда аналогичные по возрасту и стажу.

I этап исследования заключался в оценке факторов рабочей среды и трудового процесса на 550 рабочих местах, измерении фактических значений физических, химических факторов, тяжести и напряженности труда, определении класса условий труда.

На втором этапе в рамках периодических медицинских осмотров было проведено скринирующее обследование 4,5 тыс.работников изученных производств с расчетом суммарного сердечно-сосудистого риска (по шкале SCORE)

С целью выявления дополнительных факторов риска на III этапе было проведено анкетирование (более 1,5 тысяч) работников с применением специально разработанного опросника, Госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS), шкалы самооценки психосоциального стресса по вопроснику Reeder L. Для повышения объективности исследования ответы оценивали по профессиональным группам с аналогичными условиями труда. На основании полученных данных проводилось определение общего сердечно-сосудистого риска, и формирование группы работников, имеющих АГ и нормальное высокое АД, (n=240) для более детального обследования в условиях стационара.

Целью IV этапа было обнаружение поражений органов-мишеней, верификация вторичных форм артериальной гипертензии, исключение других болезней системы кровообращения у 240 работников с использованием биохимических, клинико-функциональных, лучевых методов исследования и последующим определением общего ССР согласно Европейских рекомендаций по лечению артериальной гипертензии.

Физикальное исследование включало в себя клинический осмотр, аускультацию сердца, сонных, почечных и бедренных артерий, определение антропометрических параметров (измерение веса, роста, окружности талии) с расчетом индекса массы тела (ИМТ). Измерение J окружности талии проводилось с целью выявления абдоминального типа ожирения.

Клинико-лабораторное исследование включало в себя проведение общего клинического анализа крови, биохимического анализа крови, включающего определение липидного профиля, углеводного обмена, концентрации мочевой кислоты, креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации, коагулограмму, определение уровня гомоцистеина и С-реактивного белка в крови, общего анализа мочи с определением альбуминурии.

В план углубленного обследования входили функциональные методы исследования (суточное мониторирование ЭКГ (ХМ-ЭКГ), суточное мониторирование артериального давления (СМАД), при подозрении на наличие ишемии миокарда тест с физической нагрузкой -велоэргометрия (ВЭМ)). С целью выявления поражения органов мишеней для определения степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений использовались такие дополнительные методы исследования, как ЭХО-КГ, дуплексное сканирование брахицефальных артерий (УЗДС МАГ) с определением ТКИМ общих сонных артерий, наличия атеросклеротических бляшек, определение лодыжечно-плечевого индекса систолического давления (ЛПИ).

При ультразвуковом дуплексном сканировании сонных артерий оценивали толщину КИМ общей сонной артерии и в области ее бифуркации, в В-режиме исследовали общую сонную, внутреннюю и наружную сонные артерии. При выявлении внутрипросветных образований вычисляли процент стеноза как отношение площади атеросклеротической бляшки к общей площади сосуда, согласно критериям North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET), Европейского Консенсуса экспертов по артериальной жесткости: методологические проблемы и клиническое применение, 2006; Рекомендациям ВНОК/РМОАГ 2010, ЕОК 2013.

В ходе исследования выявлены признаки атерослекротического поражения сонных артерий у 64% лиц с низким и умеренным ССР, что дало основание для перевода 38% из них в группу высокого сердечнососудистого риска. Применение ультразвукового дуплексного сканирования БЦС позволило обнаружить признаки раннего атеросклероза уже у лиц молодого возраста без наличия клинических проявлений. Полученные данные предсказуемы и отражают развитие атеросклеротических процессов при АГ.

Недостатком данного метода, ограничивающим его применение для скринингового исследования, является высокая стоимость выполнения и низкая доступность в лечебных учреждениях.

Для проведения сравнительной оценки комплекса факторов, влияющих на состояние сердечно-сосудистой системы работников конкретных химических производств были применены адекватные для медико-биологических исследований статистические методики, с включением корреляционного, регрессионного многофакторного анализов и разработкой клинико-гемодинамической модели прог нозирования риска здоровью.

На основании результатов корреляционного анализа, показавшего наличие значимых зависимостей гемодинамических изменений и поражения органов-мишеней от непроизводственных факторов риска (Табл. 3), с помощью многофакторного регрессионного анализа были построены математические модели множественной регрессии, которые можно использовать для прогнозирования таких показателей, как ИММЛЖ, САД, ТКИМ. Предложенная математическая модель множественной регрессии позволяет прогнозировать динамику ТКИМ в зависимости от ИМТ и концентрации ОХ в сыворотке крови. Используя результаты прогнозирования можно выявлять работников с высокой вероятностью развития атеросклероза сонных артерий, в том числе на раннем этапе, при отсутствии клинических проявлений.

Заключительным этапом являлась разработка и внедрение программы профилактических мероприятий на основании полученных результатов обследования, включающей мониторинг и оценку эффективности проводимых мероприятий через 3 года.

Таким образом, на основании данных анализа факторов риска, эхокардиографического, допплерографического обследования работников химического комплекса с артериальной гипертонией, а также комплексного статистического анализа были разработаны методики, позволяющие оценить и спрогнозировать поражение органов-мишеней у работников различных производств.