×
22.10.2019
219.017.d8be

N,N'-КОМПЛЕКС ДИБРОМДИ-[(4-(БЕНЗИЛСУЛЬФАНИЛ)МЕТИЛ)-3,5-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ]ПАЛЛАДИЯ (II), ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к N,N'-комплексу дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II) формулы (1), Данное соединение проявляет противоопухолевую активность и может использоваться в качестве биологически активного вещества, обладающего противораковой активностью. 2 табл., 1 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Предлагаемое изобретение относится к области координационной химии и медицине, в частности, к новому химическому соединению, проявляющему противоопухолевую активность.

Известны комплексы дихлор-бис(пиразол)палладий(II) и дихлор-бис(пиразол)платины(II), проявляющие противораковую активность в отношении линии раковых клеток CaSki, HeLa и р53 Jurkat Т [F.K. Keter, S. Kanyanda, S.S.L. Lyantagaye, J. Darkwa, D.J.G. Rees, M. Meyer. In vitro evaluation of dichloro-bis(pyrazole)palladium(II) and dichloro-bis(pyrazole)platinum(II) complexes as anticancer agents // Cancer Chemother. Pharmacol, 2008, 63, 127-138]. Наибольшей активностью среди изученных комплексов обладает дихлор-бис(пиразол)платины(II) со значением LD50 20 мкМ (цисплатин 70 мкМ). Известны комплексы [C.V. Barra, F.V. Rocha, A.V. G. Netto, В. Shimura, R.C.G. Frem, А.Е. Mauro, I.Z. Carlos, S.R. Ananias, M.B. Quilles. New palladium(II) complexes with pyrazole ligands. Part I. Synthesis, spectral and thermal studies, and antitumor evaluation // J. Therm. Anal. Calorim., 2011, 106, 483-488] палладия(II) с 3,5-диметил-4-иодпиразольным лигандом, не проявляющие цитотоксическую активность в отношении линии раковых клеток (аденокарциномы) - LM3 и LP07.

Известны транс-палладий(II) комплексы с 5-гидразин-1,3-диметил-4-нитро-1H-пиразольными лигандами, проявляющие цитотоксический эффект в отношении чешуйчатоклеточной карциномы головы и шеи [A.S. Abu-Surrah, K.A.A. Safieh, I.M. Ahmad, M.Y. Abdalla, M.T. Ayou, A.K. Qaroush, A.M. Abu-Mahtheieh. New palladium(II) complexes bearing pyrazole-based Schiff base ligands: Synthesis, characterization and cytotoxicity // Eur. J. Med. Chem., 2010, V. 45, 2, 471-475]. Установлено, что заместители (-OMe, -Cl, -ОН) в ароматическом фрагменте лиганда не оказывают влияние на ингибирующую активность. Цитотоксический эффект палладиевых(II) комплексов на линии SQ20B зависят от дозы и значительная гибель клеток (60%) наблюдается при 0.5 мМ.

В качестве прототипа и препарата сравнения взят эталонный противораковый препарат цисплатин - комплекс хлорид-аммиаката платины(II), противораковая активность которого описана в многочисленных источниках [E.R. Jamieson, S.J. Lippard. Structure, recognition, and processing of cisplatin-DNA adducts // Chem. Rev., 1999, 99, 2467-2498; S. Dasari, P.B. Tchounwou. // Eur J Pharmacol 2014, 740, 364-378; Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. - М.: Новая Волна, 2005. - 1200 с.].

Цисплатин оказывает ряд побочных действий на пищеварительную, кроветворную, сердечно-сосудистую и центрально-нервную системы, кроме того его синтез многостадиен.

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих противоопухолевой активностью.

Технический результат - получение биологически активного нового химического вещества, обладающего противоопухолевой активностью.

Сущность изобретения: N,N'-комплекс дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II) формулы (1):

проявляющий противоопухолевую активность.

Указанное соединение и его свойство в литературе не описаны.

Заявляемое соединение синтезируют взаимодействием 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразола (2) с бромидом палладия (3) в среде ацетонитрила при мольном соотношении 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразол: бромид палладия, равном 2:1, при температуре 15-25°С, предпочтительно 20°С и атмосферном давлении в течение 3-5 ч, предпочтительно 4 ч. Повышение температуры реакции выше 25°С (например, 60°С) или понижение температуры ниже 15°С (например, 0°С) увеличивают энергозатраты и не приводят к существенному увеличению выхода N,N'-комплекса дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II). Бидентантный реагент 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразол синтезирован по методике [Н.С. Ахмадиев, В.Р. Ахметова, Т.Ф. Бойко, А.Г. Ибрагимов. Катализируемая никелем многокомпонентная гетероциклизация 2,4-пентандиона в сульфанилметил-1H-пиразолы // ХГС, 2018, №3(54), 344 -350].

Пример 1

Синтез N,N'-комплекса дихлорди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II).

В стеклянном сосуде при комнатной температуре растворяют 0.0745 г (0.28 ммоль) бромида палладия(II) в 15 мл ацетонитрила, прибавляют 0.1301 г (0.56 ммоль) 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразола и перемешивают при комнатной температуре (~20°С) в течение 4 ч. Образовавшийся желтый осадок фильтруют через бумажный фильтр (синяя лента), промывают ацетонитрилом, водой, высушивают без нагревания на воздухе и получают 0.1508 г (74%) N,N'-комплекса дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II).

Таблица 1

Примеры синтеза N,N'-комплекса дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II)

Все опыты проводили при мольном соотношении 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразол (2): бромид палладия (3), равном 2:1.

Реакции протекают по схеме:

N,N'-Комплексы дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II) общей формулы (1) образуется только с участием 4-[(бензилсульфанил)метил]-3,5-диметил-1H-пиразола (2) и бромида палладия (3), взятыми в мольном соотношении 2:1.

Спектральные характеристики соединения (1).

N,N'-Комплекс дибромди-[(4-(бензилсульфанил)метил)-3,5-диметил-1H-пиразол]палладия(II) (1).

Порошок желтого цвета, Тпл=166-168°С. ИК-спектр, ν, см-1: 278, 359, 382, 477, 710, 1070, 1295, 1581, 3079, 3469. Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д., J, Гц): 2.10 (с, 6Н, СН3); 2.48 (с, 6Н, СН3); 3.46 (с, 4Н, PzCH2S); 3.63 (с, 4Н, SCH2Ph); 7.21-7.32 (м, 10Н, Ar), 13.21 (с, 2Н, NH). Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.): 8.21 (СН3); 13.89 (СН3); 23.87 (PzCH2S); 35.80 (SCH2Ph); 113.47 (C-4,10); 127.31 (C-19,32); 128.87 (C-18,20,31,32); 129.26 (C-17,21,30,34); 138.63 (C-3,11); 141.91 (C-16,29); 149.23 (C-5,9). Спектр ЯМР 15N (δ, м.д.): 177.03 и 205.02 (NH). Найдено (%): С, 42.87; H, 4.46; N, 7.48; S, 8.91; Br, 21.63. C26H32Br2N4PdS2. Вычислено (%): С, 42.73; H, 4.41; N, 7.67; Pd, 14.56; S, 8.77; Br, 21.86.

Оценка противоопухолевой активности соединения формулы (1) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии, по отношению к трем клеточным линиям: Jurkat, K562 и U937. В качестве препарата сравнения использовали Pt-содержащий Цисплатин.

В целом, значение ингибирующей концентрации IC50 для соединения (1), полученное в результате экспозиции на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD варьируется в зависимости от клеточной культуры. Наименьшее значение для культуры Jurcat составляет 0.75 мкМ. В случае с концентрацией цисплатина для клеток линии Jurcat - она составляет 0.69 мкМ (таблица 2). Активность соединения (1) на уровне препарата сравнения в отношении клеточной линии U937, но несколько менее активно в отношении клеточной линии К562. Таким образом, соединение (1) может быть выбрано в качестве соединения для изучения апоптозиндуцирующей активности.


N,N'-КОМПЛЕКС ДИБРОМДИ-[(4-(БЕНЗИЛСУЛЬФАНИЛ)МЕТИЛ)-3,5-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ]ПАЛЛАДИЯ (II), ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ
N,N'-КОМПЛЕКС ДИБРОМДИ-[(4-(БЕНЗИЛСУЛЬФАНИЛ)МЕТИЛ)-3,5-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ]ПАЛЛАДИЯ (II), ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-10 of 53 items.
20.05.2019
№219.017.5c66

Способ получения 2,3-диалкилхинолинов

Изобретение относится к cпособу каталитического получения 2,3-диалкилхинолинов взаимодействием анилина с альдегидами, характеризующемуся тем, что в качестве катализатора используют аморфный мезопористый алюмосиликат ASM в количестве 5-20 мас.% по отношению к исходной смеси реагентов, реакцию...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002687972
Дата охранного документа: 17.05.2019
20.05.2019
№219.017.5cc2

Способ получения 2,3-диалкилхинолинов

Изобретение описывает способ получения 2,3-диалкилхинолинов взаимодействием анилина с альдегидами в присутствии катализатора на основе цеолита, характеризующийся тем, что в качестве катализатора используют цеолит Y в Н-форме, реакцию анилина с алифатическими альдегидами (пропионовый или...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002687974
Дата охранного документа: 17.05.2019
29.05.2019
№219.017.6264

Способ получения 2,3-диалкилхинолинов

Изобретение относится к способу получения хинолинов путем каталитической гетероциклизации анилина и альдегидов (пропионовый, масляный, валерьяновый), характеризующемуся тем, что в качестве катализатора используют гранулированный иерархический цеолит Ymmm в Н-форме в количестве 10-30% мас. по...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002688228
Дата охранного документа: 21.05.2019
29.05.2019
№219.017.62d0

Способ получения 2,7-дициклоалкил-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов

Изобретение относится к способу получения 2,7-дициклоалкил-4,9-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов общей формулы (1), в которой R представляет собой цикло-СН, цикло-СН, цикло-СН, цикло-СН, цикло-СН, норборнил-, заключающийся во взаимодействии 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазина с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002688221
Дата охранного документа: 21.05.2019
29.05.2019
№219.017.634d

Способ получения 2,3-диалкилхинолинов

Изобретение раскрывает способ каталитического получения 2,3-диалкилхинолинов взаимодействием анилина с альдегидами, характеризующийся тем, что в качестве катализатора используют аморфный мезопористый алюмосиликат ASM в количестве 5-20 мас.% по отношению к исходной смеси реагентов, реакцию...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002688197
Дата охранного документа: 21.05.2019
29.05.2019
№219.017.6363

Способ получения 2,3-диалкилхинолинов

Изобретение относится к способу получения 2,3-диалкилхинолинов взаимодействием анилина с альдегидами в присутствии катализатора на основе цеолита, при этом в качестве катализатора используют цеолит Y в Н-форме, реакцию анилина с алифатическими альдегидами (пропионовый или масляный) проводят в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002688198
Дата охранного документа: 21.05.2019
29.05.2019
№219.017.637e

Способ совместного получения 2,7-диалкил-4,9(10)-диметил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов

Изобретение относится к способу совместного получения 2,7-диалкил-4,9(10)-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов общей формулы (1), в которой R представляет собой н-пропил, н-бутил, заключающемуся во взаимодействии N,N-бис(метоксиметил)-N-алкила с изомерной смесью...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002688220
Дата охранного документа: 21.05.2019
06.06.2019
№219.017.73f0

Способ получения 2,3-диалкилхинолинов

Изобретение относится к способу получения хинолинов путем каталитической гетероциклизации анилина и альдегидов (пропионовый, масляный), характеризующемуся тем, что в качестве катализатора используют гранулированный иерархический цеолит Ymmm в Н-форме в количестве 10-20% мас. по отношению к...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002690535
Дата охранного документа: 04.06.2019
12.08.2019
№219.017.be9d

Способ получения 2,8-бис-циклоалкил-2,3,8,9,12c,12d-гексагидро-1h,7h-5,11-диокса-2,3a,4,6,6b,8,9a,10,12,12b-декаазадициклопента[e,1]пиренов

Изобретение относится к способу получения 2,8-бис-циклоалкил-2,3,8,9,12с,12d-гексагидро-1H,7H-5,11-диокса-2,3а,4,6,6b,8,9а,10,12,12b-декаазадициклопента[е,l]пиренов общей формулы (1), в котором 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинаны подвергают взаимодействию с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002696778
Дата охранного документа: 06.08.2019
20.08.2019
№219.017.c19d

Способ получения диастереомерно чистых 4-метил(этил)-2-н-алкил-замещенных 1-алканолов

Предложен способ получения диастереомерно чистых диалкилзамещенных первичных спиртов 4-метил(этил)-2-н-алкил-замещенных 1-алканолов общей формулы (1а-с, 2а-с): 1: R=Me, R=н-СН(а), н-СН(b), н-СН(с); 2: R=Et, R=н-СН(а), н-СН(b), н-СН(с), взаимодействием терминальных линейных алкенов с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002697658
Дата охранного документа: 16.08.2019
Showing 1-10 of 240 items.
10.08.2013
№216.012.5d09

Способ получения 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонана, обладающего фунгицидными свойствами

Изобретение относится к способу получения 3,7-дитиа-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонана общей формулы (I). Сущность способа заключается во взаимодействии тиометилирующей смеси, предварительно полученной барботажем сероводорода через 37%-ный водный раствор формальдегида, с водным раствором аммония...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002489438
Дата охранного документа: 10.08.2013
27.06.2014
№216.012.d5bb

Способ получения нерастворимого в воде серосодержащего биополимера на основе хитозана

Изобретение относится к области органического синтеза. Способ получения не растворимого в воде серосодержащего биополимера на основе хитозана включает взаимодействие хитозана с тиометилирующим агентом, предварительно полученным насыщением раствора формальдегида газообразным HS, при мольном...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002520493
Дата охранного документа: 27.06.2014
20.10.2014
№216.013.00c2

Жидкий щелочной моющий препарат для очистки металла

Изобретение относится к технологическим процессам с использованием моющих препаратов, в частности в металлургической промышленности для очистки холоднокатаного металлопроката в рулонах на агрегатах непрерывной обработки от масел, прокатных эмульсолов, смазок, углеродистых загрязнений. Описан...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002531586
Дата охранного документа: 20.10.2014
20.11.2014
№216.013.05f4

Способ получения пиридинатов 1-фтор(хлор)-3-алкил(арил)бороланов

Изобретение относится к способу получения пиридинатов 1-фтор(хлор)-3-алкил(арил)бороланов общей формулы (1)
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002532925
Дата охранного документа: 20.11.2014
10.01.2015
№216.013.1721

Способ получения 3-алкилдигидрофуран-2(3н)-онов

Изобретение относится к способу получения 3-алкилдигидрофуран-2(3H)-онов формулы I, где R=н-СН,н-СН,н-СН , который осуществляется взаимодействием N,N-диметилалк-2-ин-1-аминов с триэтилалюминием в присутствии катализатора цирконацендихлорида (CpZrCl) в инертной атмосфере при температуре ~40°C в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002537349
Дата охранного документа: 10.01.2015
10.01.2015
№216.013.1bff

Способ получения n,n'-бис-(3-меркаптофенил)тетратиадиазациклоалканов

Изобретение относится к органической химии, конкретно, к способу получения N,N′-бис-(3-меркаптофенил)тетратиадиазациклоалканов формулы 1. Сущность способа заключается во взаимодействии -аминотиофенола с формальдегидом и α,ω-алкандитиолом общей формулы HSCH(CH)SH (где n=1, 2, 3) в присутствии...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002538595
Дата охранного документа: 10.01.2015
10.01.2015
№216.013.1c04

Способ получения 3-арил-1,5,3-дитиазоканов

Изобретение относится к способу получения 3-арил-1,5,3-дитиазоканов общей формулы 1а-i. Сущность способа заключается во взаимодействии N,N,N,N-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамина с ариламином (арил = фенил, m-и p-метилфенил, o-, m-и p-метоксифенил, o-, m-и p-нитрофенил) в присутствии...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002538600
Дата охранного документа: 10.01.2015
10.01.2015
№216.013.1c07

Способ получения 3-арил-1,5,3-дитиазоцинанов

Изобретение относится к способу получения 3-арил-1,5,3-дитиазоцинанов формулы (I). Сущность способа заключается во взаимодействии ароматических аминов (4-аминотиофенола, 4-аминобензойной кислоты, 4-аминофенола или 2-аминофенола, общей формулы R-CH-NH, где R=4-SH, 4-СOН, 4-ОН, 2-ОН) с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002538603
Дата охранного документа: 10.01.2015
10.01.2015
№216.013.1c08

Способ получения (5z,9z)-5,9-гексадекадиеновой кислоты

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к области получения (5Z,9Z)-5,9-гексадекадиеновой кислоты формулы (1), проявляющей ингибирующее действие на человеческую топоизомеразу I. (5Z,9Z)-5,9-гексадекадиеновая кислота перспективна в качестве лекарственного препарата,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002538604
Дата охранного документа: 10.01.2015
20.01.2015
№216.013.1fe0

Средство моющее для очистки металлической поверхности

Изобретение относится к моющим средствам и предназначено для обезжиривания холоднокатаного металлопроката на агрегатах скоростной непрерывной обработки металла перед нанесением различного вида покрытий. Описано моющее средство для очистки металлической поверхности, содержащее гидроксид натрия,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002539601
Дата охранного документа: 20.01.2015
+ добавить свой РИД