Способ лечения диффузной доброкачественной дисплазии молочной железы

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано при лечении диффузной доброкачественной дисплазии молочных желез у женщин.

Диффузная доброкачественная дисплазия молочных желез (ДДМЖ) занимает лидирующее место в структуре доброкачественной патологии молочной железы. Повышение риска заболеваемости раком молочной железы (РМЖ) на фоне ДДМЖ позволяет рассматривать лечение данного заболевания как основной метод первичной профилактики РМЖ. ДДМЖ является следствием нарушения процессов пролиферации в тканях молочной железы с развитием, в конечном итоге, дольковой и протоковой гиперплазии [1], что приводит к увеличению железистого компонента в структуре молочной железы. Появление же атипии при дольковой и протоковой гиперплазии приводит к существенному повышению риска рака молочной железы [2].

Одним из признаков выраженности ДДМЖ является плотность молочной железы, оцениваемая методом цифровой маммографии. Этот критерий является также доказанным фактором высокого риска рака молочной железы [3, 4], при этом морфологической основой плотной молочной железы является увеличение железистого и фиброзного компонента тканей железы.

К доказанным факторам риска РМЖ относится также дефицит витамина D (VD). Значение VD в процессах канцерогенеза обусловлено его возможностью модулировать активность генов, отвечающих за пролиферацию, регуляцию апоптоза, клеточную дифференцировку, степень инвазии, ангиогенеза и метастазирования [5]. Установлено, что пациентки с ДДМЖ характеризуются дефицитом циркулирующей формы VD [6] и нарушением сигнальных путей VD на тканевом уровне, при этом появление атипии, при доброкачественных процессах, сопровождается дальнейшим усилением нарушения сигнальных путей VD с максимальной выраженностью при карциноме in situm [7]. Также показано, что прием VD с едой, и высокий уровень циркулирующей формы VD, ассоциированы с низкой маммографической плотностью [8, 9]. Таким образом, дефицит VD можно рассматривать как один из основных патогенетических механизмов развития и прогрессирования ДДМЖ, а разработка способов лечения, позволяющих снизить плотность молочной железы, является приоритетным направлением в первичной профилактике РМЖ.

Известны способы лечения с пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией и кистами молочных желез, разработанные Малыхиной Т.В. [10, 11].

В качестве прототипа был принят патент RU 2.200.592 С1, 20.03.2003, согласно которому производят пунктирование кистозных образований при мастопатии и проводят консервативное лечение с применением витамина Д.

Однако данный способ лечения мастопатии не может рассматриваться как способ лечения собственно витамином D в связи с отсутствием определения исходного уровня VD и назначением низких доз VD (1000 ME в сутки) на короткий промежуток времени (курс лечения 4 недели), которые недостаточны не только для лечения дефицита VD, определяемого у большинства пациенток с диффузной мастопатией, но и для поддержания уровня VD выше 30 нг/мл [12].

Целью предполагаемого изобретения является снижение плотности молочной железы у пациенток и снижение риска заболеваемости рака молочной железы.

Поставленная цель достигается тем, что при плотности молочных желез ACR3 и ACR4 по данным цифровой маммографии, обусловленной гиперплазией железистой ткани, и уровнем витамина D ниже 30 нг/мл назначают 5000 ME витамина D один раз в день в течение месяца, после месячного курса определяют уровень VD, при достижении уровня витамина D не менее 45 нг/мл дозу снижают до поддерживающей величины 2000 ME один раз в день, при более низких уровнях VD продолжают назначение дозы 5000 ME один раз в день до достижения значения VD не менее 45 нг/мл, затем переводят на поддерживающую дозу, причем общая продолжительность лечения составляет 6 месяцев.

Назначение пациенткам лечения VD в дозе 5000 ME*1 раз в день в течение 1-2 месяцев выполняют при выявлении плотности молочных желез равной ACR3, или ACR4, по классификации Американской коллегии радиологии, и значениях VD ниже уровня 30 нг/мл, согласно клиническим рекомендациям по лечению дефицита витамина D.

Контроль уровня VD по окончании курса лечения проводится с целью снижения его лечебной дозы, поскольку достижение целевого уровня VD не менее 45 нг/мл позволяет снизить эту дозу до поддерживающей величины 2000 МЕ*1 раз в день, соответствующей клиническим рекомендациям по лечению дефицита витамина D. Клиническими рекомендациями по лечению дефицита витамина D целевой уровень определен 30-60 нг/мл, но наши исследования показали, что уровень VD менее 45 нг/мл не имеет эффекта в снижении плотности молочной железы. Исследования также показали, что при общей длительности приема VD в течение 6 месяцев удается достичь существенного улучшения в состоянии пациенток.

Способ осуществляют следующим образом.

При обращении пациентки с жалобами на боли и нагрубание молочных желез и выделениях из сосков, ее визуально и пальпаторно осматривают, назначают ультразвуковое исследование, цифровую маммографию в двух проекциях, определяют уровень циркулирующей формы витамина D (VD) в сыворотке крови, проводят анализ клинико-анамнестических данных. При выявлении плотности молочных желез равной ACR3 или ACR4, по классификации Американской коллегии радиологии, и значений VD ниже 30 нг/мл, пациенткам назначают лечение VD в дозе 5000 МЕ*1 раз в день в течение 1 месяца, с последующим определением уровня VD. При достижении значения VD≥45 нг/мл дозу снижают до поддерживающей величины 2000 ME* 1 раз в день. При более низких уровнях VD прием препарата по 5000 ME 1 раз в день продолжают до достижения значения VD не менее 45 нг/мл, и осуществляют перевод на поддерживающую дозу. Общая длительность приема VD 6 месяцев.

Нами проведено стандартное комплексное обследование 70 пациенток с диагнозом диффузная мастопатия в возрасте от 39 до 50 лет: анализ клинико-анамнестических данных, визуальный осмотр, ультразвуковое исследование, цифровая маммография в двух проекциях. Также всем пациенткам был определен уровень циркулирующей формы VD в сыворотке крови. Оценка плотности молочной железы проведена согласно классификации Американской коллегии радиологии: ACR1 - преобладание жировой ткани, железистая ткань составляет <25%, ACR2 - фиброзно-железистая ткань, железистая ткань 25-50%, ACR3 - негомогенная плотная ткань, железистая ткань составляет 50-75%, ACR4 - чрезмерно плотная ткань, железистая ткань составляет >75% [13]. Плотная (ACR3) и чрезмерно плотная молочная жeлeзa (ACR4) с умеренной и выраженной гиперплазией железистой ткани диагностирована у 37 пациенток (52,9%). У всех пациенток обеспеченность VD ниже уровня нормы: дефицит VD (<20 нг/мл) - 25 случаев (67,6%), недостаточность (20≤VD<30 нг/мл) - 12 наблюдений (32,4%). Согласно принятым клиническим рекомендациям по лечению дефицита VD всем пациенткам был назначен VD в дозе 5000 МЕ*1 раз в день (150000 ME в месяц) на 2 месяца при исходном дефиците VD и на 1 месяц при исходной недостаточности VD до достижения целевого уровня 30-60 нг/мл, с последующим переводом на поддерживающую дозу 2000 МЕ*1 раз в день. Общая длительность приема VD составила 6 месяцев. После завершения приема VD всем пациенткам проведена цифровая маммография. У 25 пациенток - 67,6% (23 женщины - ACR3, 2 случая - ACR4) в динамике выявлено уменьшение плотности молочной железы, связанное с уменьшением зон гиперплазированной железистой ткани. У 3 пациенток (8,1%) при сохранении плотности ACR3 зарегистрировано уменьшение количества гиперплазированных долек. Уровень VD у пациенток со снижением плотности молочной железы находился в интервале 45-65 нг/мл. Отсутствие снижения плотности молочной железы и количества гиперплазированных долек выявлено у 9 пациенток - 24,3% (ACR3 - 7 наблюдений, ACR4 - 2 случая), при этом уровень VD у этих пациенток, на момент окончания приема поддерживающей дозы, составил 30-40 нг/мл.

Полученные результаты доказывают, что терапия витамином D является высокоэффективным методом снижения плотности молочной железы, обусловленной гиперплазией железистой ткани, и является перспективным направлением первичной профилактики РМЖ. Целевым уровнем для достижения эффекта снижения плотности молочной железы следует считать уровень 45-65 нг/мл.

Клинический пример №1

Пациентка К., 41 год. В течение 7 лет наблюдается с диффузной мастопатией, в анамнезе неоднократные пункции и склерозирование кист молочной железы. По данным маммографии: тип плотности правой и левой молочных желез (ACR) - 4. Молочные железы не деформированы. Кожа и соски без особенностей. Ткань молочных желез уплотнена, определяется выраженная гиперплазия железистой ткани с участками фиброза. В молочных железах определяются кисты, размерами до 1,5*1,5 см. Исходный витамин D - 20,9 нг/мл. В течение 1 месяца пациентка получила VD по 5000 ME 1 раз в день. Уровень VD через 1 месяц - 47,8 нг/мл, пациентка была переведена на поддерживающую дозу 2000 ME 1 раз в день, через 6 месяцев уровень VD - 51,5 нг/мл. Маммография в динамике через 6 месяцев - тип плотности паренхимы левой молочной железы (ACR) - 2, правой молочной железы (ACR) - 2. Ткань молочных желез уплотнена, определяется умеренная гиперплазия железистой ткани с участками фиброза. В молочных железах определяются кисты размерами до 1,2*1,0 см. В динамике, по сравнению с исходной маммографией, наблюдается снижение плотности молочной железы.

Клинический пример №2

Пациентка Г., 43 года. В течение 2 лет наблюдается с диагнозом диффузная мастопатия. По данным маммографии: тип плотности правой и левой молочных желез (ACR) - 3. Молочные железы не деформированы. Кожа и соски без особенностей. Ткань молочных желез уплотнена, определяется выраженная гиперплазия железистой ткани с участками фиброза. Исходный витамин D - 16,9 нг/мл. Через месяц приема лечебной дозы 5000 ME 1 раз в день уровень VD - 38,6 нг/мл. Продолжен прием лечебной дозы еще в течение 1 месяца. Уровень VD через 2 месяца - 62,3 нг/мл, пациентка переведена на поддерживающую дозу 2000 МЕ*1 раз в день; через 6 месяцев уровень VD - 58,1нг/мл. Маммография в динамике через 6 месяцев: тип плотности паренхимы левой молочной железы (ACR) - 2, правой молочной железы (ACR) - 2. Ткань молочных желез уплотнена, определяется умеренная гиперплазия железистой ткани с участками фиброза. В динамике, по сравнению с исходной маммографией, наблюдается снижение плотности молочной железы.

Клинический пример №3

Пациентка А., 41 год. Впервые обратилась с жалобами на боли и нагрубание молочных желез за 2 недели до менструации, скудные выделения из сосков. По данным маммографии: тип плотности правой и левой молочных желез (ACR) - 3. Молочные железы не деформированы. Кожа и соски без особенностей. Ткань молочных желез уплотнена, определяется выраженная гиперплазия железистой ткани с участками фиброза. Исходный витамин D - 17,2 нг/мл. Через месяц приема лечебной дозы 5000 ME 1 раз в день уровень VD - 36,5 нг/мл. Продолжен прием лечебной дозы еще в течение 1 месяца. Уровень VD через 2 месяца- 56,2 нг/мл, пациентку перевели на поддерживающую дозу 2000 ME* 1 раз в день. Через 6 месяцев уровень VD - 60,4 нг/мл. Маммография в динамике через 6 месяцев: тип плотности паренхимы левой молочной железы (ACR) - 2, правой молочной железы (ACR) - 2. Молочные железы представлены железистой тканью с участками жировой ткани и фиброза. Узловые образования на этом фоне не определяются. Данных за патологические изменения молочных желез не выявлено.

Полученные результаты доказывают, что терапия витамином D является высокоэффективным способом снижения плотности молочной железы, обусловленной гиперплазией железистой ткани, и является перспективным направлением первичной профилактики РМЖ. Целевым уровнем для достижения эффекта снижения плотности молочной железы следует считать уровень 45-65 нг/мл.

Клинические примеры показывают, что применение предложенного способа лечения в первых 2 случаях существенно улучшает состояние пациенток, а в 3 примере явно имеет место излечение.

Заявленный способ позволяет снизить плотность молочной железы и снизить риск заболеваемости рака молочной железы, дает возможность амбулаторного лечения больных.

Источники информации:

1. Корженкова Г.П. Фиброзно-кистозная мастопатия6 вариант нормы или болезнь? // Онкогинекология. - 2012. - №3. - С. 46-55

2. DyrstadS.W., Yan Y., Fowler A.M., Colditz G.A. Breast canser risk associated with benign breast disease: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res. Treat. 2015; 149 (3): 135-40

3. Ginsburg OM, Martin LJ, Boyd NF. Mammographic density, lobular involution, and risk of breastcancer // Br J Cancer. 2008; 99 (9): 1369-1374. [PubMed: 18781174]

4. Harvey JA, Bovbjerg VE. Quantitative assessment of mammographic breast density: relationship with breast cancer risk. Radiology. 2004; 230 (1): 29-41. [PubMed: 14617762].

5. Мальцева Л.И., Гарифуллова Ю.В. Витамин D и рак молочной железы у женщин // Акушерство и гинекология, 2015, №8. С. 33-38.

6. Мальцева Л.И., Гарифуллова Ю.В., Кравцова О.А. Клинико-генетические параллели обеспеченности витамином D и доброкачественных заболеваний молочных желез // Акушерство и гинекология 2018, №1, С .91-95

7. Lopes N, Sousa В, Martins D, Gomes M, Vieira D, Veronese LA, Milanezi F, Paredes J, Costa JL, Schmitt F: Alterations in Vitamin D signalling and metabolic pathways in breast cancer progression: a study of VDR, CYP27B1 and CYP24A1 expression in benign and malignant breast lesions. BMC Cancer 2010, 10:483

8. Sylvie Berube, Caroline Diorio, Masseetall. Vitamin D and Calcium Intakes from Food or Supplements and Mammographic Breast Density // CancerEpidemiol Biomarkers Prev 2005; 14 (7). July 2005 p. 1653-1659

9. Loreen Straub, Johanna Riede, Peter B. Luppa et all Mammographic Density and vitamin D Levels - A Cross-Sectional Study geburtshilfeFrauenheikd 2017 Mar; 77 (3): 257-267

10. RU 2.150.293 C1, 10.06.2000.

11. RU 2.200.592 C1, 20.03.2003.

12. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. Клинические рекомендации Российская ассоциация эндокринологов ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации Москва 2015, С. 75 С.