Результат интеллектуальной деятельности: Способ оценки эффективности химиотерапии злокачественных лимфом

Изобретение относится к медицине, в частности, к оценке эффективности химиотерапии злокачественных лимфом методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.

Стандартом оценки эффективности химиотерапии для подтверждения полноты ремиссии в настоящее время у больных с лимфомами является способ оценки с применением позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием ¹⁸F-ФДГ, которая выполняется не ранее, чем через 2 недели после завершения химиотерапии.. Особенно это важно для пациентов с наличием резидуальных опухолевых масс, когда ПЭТ позволяет идентифицировать больных с фиброзными резидуальными массами (не накапливают ¹⁸F-ФДГ - ПЭТ-негативные результаты) и с резидуальными массами с наличием остаточной опухоли (накапливает ¹⁸F-ФДГ - ПЭТ-позитивные результаты) [О.В. Мухортова О.В., Асланиди И.П., И.В. Екаева И.В., Демина Е.А. Применение ПЭТ у больных лимфомами//Клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. - М. - 2014. - С. 125-131]. Указанный способ выбран в качестве прототипа

Несмотря на высокую диагностическую информативность метода ПЭТ с ¹⁸F-ФДГ, его широкое применение в России ограничено из-за высокой стоимости, а также недостаточного количества ПЭТ-центров. Так стоимость одного обследования с ¹⁸F-ФДГ (в зависимости от исследуемой области) колеблется от 30 тыс. рублей и более, а ориентировочная стоимость строительства ПЭТ-центра составляет около 1 миллиарда рублей. В данное время в России функционируют около 30 центров позитронно-эмиссионной томографии, большая часть которых расположены в Москве и Санкт-Петербурге.

Вместе с тем, в стране существует более 280 центров, оснащенных гамма-камерами для проведения однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), где диагностика чаще всего осуществляется с использованием РФП на основе наиболее доступного для медицины радионуклида короткоживущего (Т_1/2=6,02 ч) технеция-99 м (^99mТс). Как правило, технециевые радиофармацевтические препараты (РФП) изготавливаются в виде стандартных наборов реагентов (лиофилизатов) к генератору технеция-99 м, которые представляют собой смеси, приготовленные методом сублимационной сушки при низких температурах [Лыков А.В. Сублимационная сушка//В кн.: Теория сушки. - М., Энергия. -1968. - С.334 - 362]. При их смешивании с элюатом технеция-99м (раствор натрия пертехнетата, ^99mТс), выделенного из генератора, получается готовый РФП с заданными свойствами. Срок годности лиофилизатов обычно составляет 1 год.

Новый технический результат - повышение информативности и доступности оценки эффективности лечения злокачественных лимфом.

Для достижения нового технического результата в способе оценки эффективности химиотерапии злокачественных лимфом, включавющем внутривенное введение радиофармпрепарата (РФП) и последующее проведением однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), исследование проводят дважды: до лечения и через две недели после завершения химиотерапии у пациентов с исходно повышенной аккумуляции РФП в опухоли, для чего вводят радиофармацевтический препарат на основе меченной технецием-99m производной глюкозы, изготавливаемый непосредственно перед введением, для чего 4 мл раствора натрия пертехнетата Na^99mTcO₄ из генератора в асептических условиях вводят с помощью шприца во флакон с реагентом в составе: 1-тио-D-глюкозы натриевой соли гидрата 0,625 мг, олова дихлорид 2-водный 0,044- 0,052 мг, аскорбиновой кислоты не более 0,125 мг, натрия хлорида 8,0-10,0 мг, вода для инъекций до 1 мл, содержимое флакона перемешивают встряхиванием, инкубируют при комнатной температуре в течение 30 минут до полного растворения реагента, вводят полученный РФП в дозе 500 МБк, через 40 минут после введения РФП выполняют однофотонную эмиссионную компьютерную томографию на двух детекторной гамма-камере, полученные изображения подвергают постпроцессионной обработке, и при отсутствии очагов гиперфиксации РФП на повторном исследовании определяют полную ремиссию злокачественной лимфомы, а наличиие участков гиперфиксации РФП в ткани лимфатических узлов и экстранодально свидетельствует о резистентности злокачественной лимфомы к химиотерапии Способ осуществляют следующим образом.

Пациентам с лимфомами дважды: до начала лечения и через две недели после завершения курсов химиотерапии выполняют ОФЭКТ. РФП изготавливают непосредственно перед введением, для чего 4 мл раствора натрия пертехнетата Na^99mTcO₄ из генератора в асептических условиях вводят с помощью шприца во флакон с реагентом в составе: 1-тио-D-глюкозы натриевой соли гидрата 0,625 мг, олова дихлорид 2-водный 0,044-0,052 мг, аскорбиновой кислоты не более 0,125 мг, натрия хлорида 8,0-10,0 мг, вода для инъекций до 1 мл, содержимое флакона перемешивают встряхиванием, инкубируют при комнатной температуре в течение 30 минут до полного растворения реагента, вводят полученный РФП в дозе 500 МБк.

Сканирование проводят через 4 часа после внутривенного введения на двух детекторной гамма-камере в режиме всего тела (от уровня глазниц до средней трети бедра), во время исследования пациента располагают на столе гамма-камеры в положении «лежа на спине» с запрокинутыми за голову руками. Производят запись 32 кадров (64 проекции) по 30 секунд на кадр в матрицу 64×64 пикселя без аппаратного увеличения по стандартным протоколам. Полученные изображения подвергают постпроцессионной обработке. По результатам первого исследования определяют наличие участков гиперфиксации РФП в ткани лимфатических узлов и экстранодально, свидетельствующие об усиленной метаболической активности опухоли. Второе исследования выполняют только в случаях исходно повышенной аккумуляций РФП в опухоли. Отсутствие очагов гиперфиксации РФП на повторном исследовании свидетельствует о полной ремиссии злокачественной лимфомы, наличие участков гиперфиксации РФП в ткани лимфатических узлов и экстранодально свидетельствует о наличии остаточной метаболически активной опухолевой массы и как следствие, резистентности злокачественной лимфомы к химиотерапии.

Клинические примеры.

Пример 1. Пациент P., Ds: Лимфома Ходжкина, смешанно-клеточный вариант, КС IIIАа с поражением шейно-надключичных, аксиллярных, внутригрудных, внутрибрюшных, забрюшинных лимфоузлов. Обратился к гематологу в плановом порядке, после чего установлен настоящий диагноз. До и после окончания химиотерапевтического лечения дополнительно выполнены исследования согласно предлагаемому способу.

На Фиг. 1 (а) представлена ОФЭКТ (аксиальный, сагиттальный и фронтальный срезы), выполненная до начала лечения с РФП на основе меченной технецием-99m производной глюкозы в дозе 500 МБк пациента с диагнозом Лимфома Ходжкина, смешанно-клеточный вариант, КС IIIАа с поражением шейно-надключичных, аксиллярных, внутригрудных, внутрибрюшных, забрюшинных лимфоузлов. Визуализируется метаболическая гиперфиксация препарата в левых аксиллярных лимфатических узлах.

На Фиг. 1 (б) представлена ОФЭКТ (аксиальный, сагиттальный и фронтальный срезы) того же пациента с РФП на основе меченной технецием-99m производной глюкозы в дозе 500 МБк, выполненная после 6 курсов химиотерапии по схеме ВЕАСОРР-14. Очаги гиперфиксации не визуализируются.

Пример 2 Пациентка С., Ds: В-клеточная диффузная крупноклеточная лимфома с поражением ротоглотки, шейных лимфатических узлов. До и после окончания химиотерапевтического лечения дополнительно выполнено исследования согласно предлагаемому способу.

На Фиг. 2 (а) представлена ОФЭКТ (аксиальный, сагиттальный и фронтальный срезы), выполненная до начала лечения с РФП на основе меченной технецием-99m производной глюкозы в дозе 500 МБк пациентки с диагнозом В-клеточная диффузная крупноклеточная лимфома с поражением ротоглотки, шейных лимфатических узлов. Визуализируется метаболическая гиперфиксация препарата в левых шейных лимфатических узлах.

На Фиг. 2 (б) представлена ОФЭКТ (аксиальный, сагиттальный и фронтальный срезы) той же пациентки с РФП на основе меченной технецием-99m производной глюкозы в дозе 500 МБк, выполненная после 6 курсов химиотерапии по схеме R-CHOP. Сохраняются очаги гиперфиксации препарата в левых шейных лимфатических узлах.

Способ основан на анализе результатов экспериментальных клинических исследований. Для подтверждения эффективности лечения злокачественных лимфом были проведены исследования по изучению влияния химиотерапии на накопление РФП при лимфомах. С этой целью была сформирована группа пациентов в количестве 20 человек с впервые диагностированными злокачественными лимфомами. Диагноз был верифицирован с помощью иммуногистохимеческого исследования, по результатам которого у 8 пациентов была установлена ЛХ и у 12 - злокачественные формы НХЛ: диффузная В-крупноклеточная лимфома (8 случаев), В клеточная фолликулярная лимфома (2 случая) и лимфома из В клеток маргинальной зоны (2 случая).

Всем пациентам до начала лечения и через две недели после завершения курсов химиотерапии выполняли ОФЭКТ. В качестве РФП использовали меченную технецием-99m производную глюкозы в дозе 500 МБк, содержащую: 1-тио-D-глюкозы натриевую соль гидрат 0,625 мг, олова дихлорид 2-водный 0,044-0,052 мг, аскорбиновую кислоту не более 0,125 мг, натрия хлорида 8,0-10,0 мг, воду для инъекций до 1 мл. Радиофармацевтический препарат готовили непосредственно перед введением согласно разработанному авторами лабораторному регламенту: 4 мл раствора натрия пертехнетата (Na^99mTcO₄) объемной активностью 125 МБк/мл из генератора в асептических условиях вводили с помощью шприца во флакон с реагентом, содержащий 1-тио-D-глюкозы натриевую соль гидрат 0,625 мг, олова дихлорид 2-водный 0,044-0,052 мг, аскорбиновой кислоты не более 0,125 мг, натрия хлорида 8,0-10,0 мг вода для инъекций до 1 мл, путем прокалывания резиновой пробки иглой. При необходимости предварительно проводили разбавление элюата изотоническим раствором натрия хлорида до требуемой величины объемной активности. Содержимое флакона перемешивали встряхиванием и инкубировали при комнатной температуре в течение 30 минут до полного растворения реагента (лабораторный регламент получения РФП ЛР-01895186-02-15 от 19.08.2015 г).

Через 4 часа после внутривенного введения препарата выполняли ОФЭКТ в режиме всего тела (от уровня глазниц до средней трети бедра) на двух детекторной гамма-камере в стандартном режиме, производили запись 32 проекций в матрицу 64×64 пикселя с применением низкоэнергетических коллиматоров. Окно дифференциального дискриминатора было настроено на энергию 140 КэВ с шириной 20%, аппаратное увеличение не использовалось. Патологическими считались участки повышенной аккумуляции РФП в лимфатических узлах и экстранодально более чем в 2 раза превышающее накопление в интактной ткани.

По результатам анализа исходных ОФЭКТ, патологическая аккумуляция РФП имела место у 19 из 20 пациентов, включенных в исследование (Фиг. 1а, 2а).

Все пациенты были обследованы повторно через 6-8 курсов химиотерапии по схеме ВЕАСОРР-14 - 6 пациентов и R-CHOP - 14 больных.

По данным анализа ОФЭКТ, выполненных через 2 недели после лечения, патологическая гиперфиксация РФП не визуализировалась у 19 больных, несмотря на наличие остаточной опухолевой массы по данным стандартных обследований (КТ, УЗИ) у части пациентов (Фиг. 1а, б). Последующее динамическое наблюдение (клиническое и инструментальное обследование, включая компьютерную томографию с контрастированием, каждые 3 месяца) за этими пациентами в течение года [Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний, под ред. Проф. И.В. Поддубной, проф. В.Г. Савченко, 2016] свидетельствовало о полной ремиссии лимфом у этих больных.

У одной пациентки с наличием гиперфикасации РФП по данным ОФЭКТ, повышенная аккумуляция РФП сохранялась через 6 курсов химиотерапии по схеме R-СНОР (Фиг. 2 а, б). В процессе динамического наблюдения (клиническое и инструментальное обследование, включая компьютерную томографию с контрастированием) у пациентки был выявлен ранний рецидив [Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний, под ред. Проф. И.В. Поддубной, проф. В.Г. Савченко, 2016], и ей было предложено лечение по протоколам ПХТ 2-й линии.

Таким образом, предлагаемый способ оценки эффективности химиотерапии злокачественных лимфом с применением радиофармацевтического препарата на основе меченной технецием-99m производной глюкозы, дает возможность отчетливо визуализировать изменение метаболической активности лимфомы под влиянием химиотерапии и выявлять пациентов с отсутствием или наличием опухоли в резидуальных очагах, что позволяет определять полную ремиссию злокачественной лимфомы, либо резистентность к проводимой ПХТ. Применение указанного РФП позволяет повысить инфоромативность оценки результатов химиотерапии злокачественных лимфом.

Приложение

На Фиг. 1(а) представлена ОФЭКТ (аксиальный, сагиттальный и фронтальный срезы), выполненная до начала лечения с РФП на основе меченной технецием-99m производной глюкозы в дозе 500 МБк пациента с диагнозом Лимфома Ходжкина, смешанно-клеточный вариант, КС IIIАа с поражением шейно-надключичных, аксиллярных, внутригрудных, внутрибрюшных, забрюшинных лимфоузлов. Визуализируется метаболическая гиперфиксация препарата в левых аксиллярных лимфатических узлах.

На Фиг. 1(б) представлена ОФЭКТ (аксиальный, сагиттальный и фронтальный срезы) того же пациента с РФП на основе меченной технецием-99m производной глюкозы в дозе 500 МБк, выполненная после 6 курсов химиотерапии по схеме ВЕАСОРР-14. Очаги гиперфиксации не визуализируются.

На Фиг. 2(а) представлена ОФЭКТ (аксиальный, сагиттальный и фронтальный срезы), выполненная до начала лечения с РФП на основе меченной технецием-99m производной глюкозы в дозе 500 МБк пациентки с диагнозом В-клеточная диффузная крупноклеточня лимфома с поражением ротоглотки, шейных лимфатических узлов. Визуализируется метаболическая гиперфиксация препарата в левых шейных лимфатических узлах.

На Фиг. 2(б) представлена ОФЭКТ (аксиальный, сагиттальный и фронтальный срезы) той же пациентки с РФП на основе меченной технецием-99m производной глюкозы в дозе 500 МБк, выполненная после 6 курсов химиотерапии по схеме R-CHOP. Сохраняются очаги гиперфиксации препарата в левых шейных лимфатических узлах.