Результат интеллектуальной деятельности: Способ ранней диагностики первичной открытоугольной глаукомы

Изобретение относится к медицине, а именно, к офтальмологии, и предназначено для ранней диагностики первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ).

Как известно, ПОУГ - тяжелое инвалидизирующее заболевание глаз; успех профилактики необратимой потери зрения вследствие этой офтальмопатологии определяется как можно более ранним его выявлением (Нестеров А.П., Егоров Е.А. Глаукоматозная атрофия зрительного нерва. Москва: Медицина; 1981).

В настоящее время традиционными методами ранней диагностики ПОУГ являются: тонометрия - определение уровня внутриглазного давления (ВГД), периметрия - оценка состояния периферических полей зрения, кампиметрия - оценка поля зрения в пределах 30 градусов, офтальмоскопия и HRT исследование - определение структурных изменений диска зрительного нерва (ДЗН), а также нагрузочные и разгрузочные пробы (Глаукома. Национальное руководство / под ред. Е.А. Егорова. М: ГЕОТАР-Медиа, 2013. - 824 с).

Однако на ранней стадии глаукомы зрительные функции и состояние полей зрения и структур ДЗН могут быть не нарушены, поэтому зачастую диагноз глаукомы ставится уже на продвинутых стадиях заболевания. В связи с этим, несмотря на активные исследования последних десятилетий, вопрос об информативности и точности диагностики глаукомы на ранних стадиях остается открытым.

Согласно современному пониманию механизма возникновения и развития ПОУГ, это заболевание является мультифакториальным, и одним из ведущих патогенетических звеньев считается нарушение кровоснабжения тканей глаза (Нестеров А.П., Егоров Е.А. Глаукоматозная атрофия зрительного нерва. Москва: Медицина; 1981; Fechtner R.D, Weinreb R.N. Mechanisms of optic nerve damage in primary open angle glaucoma. Surv. Ophthalmol. 1994; 39(1):23-42.). Установлено, что повышение ВГД при ПОУГ взаимосвязано с нарушением микроциркуляции в сосудистых системах глаза (Flammer J., Orgul S., Costa V.P, et al. The impact of ocular blood flow in glaucoma. Prog. Retin. Eye Res. 2002; 21: 359-393.). Снижение скорости кровотока в сетчатке, зрительном нерве, хориоидее, ретробульбарных сосудах, уменьшение перфузионного давления, вазоспазм, увеличение сопротивления внутриглазных сосудов, нарушение ауторегуляции, изменение вязкости крови приводят к ишемии и истончению слоя нервных волокон, гибели ганглиозных клеток сетчатки, т.е. к развитию глаукомной нейрооптикопатии (Kurysheva N.I., Parshunina О.А., Shatalova Е.О., et al. Value of Structural and Hemodynamic Parameters for the Early Detection of Primary Open-Angle Glaucoma. Curr. Eye. Res. 2017 Mar, 42 (3): 411-417.; Weinreb R., Harris A., eds. Ocular blood flow in glaucoma: the 6th consensus report of the world glaucoma association. Amsterdam, the Netherlands: Kugler Publications. 2009; 1-159). Установлена взаимосвязь между степенью нарушений гемодинамики глаза и скоростью развития глаукомного процесса (Ю.С. Астахов. Влияние гемодинамики глаз на развитие глаукомы. Доклад «Федоровские чтения», 2013). Недавно было также показано снижение плотности перипапиллярной сосудистой сети по мере прогрессирования глаукомы (Курышева Н.И., Маслова Е.В. Оптическая когерентная томография с функцией ангиографии в диагностике глаукомы. Вестник офтальмологии. 2016; 132(5):98-102.; Liu L, Jia Y, Takusagawa HL, et al. Optical Coherence Tomography Angiography of the Peripapillary Retina in Glaucoma. JAMA Ophthalmology. 2015; 133(9):1045.).

В то же время в последние годы получены данные, свидетельствующие об определенной патогенетической роли изменений биомеханических свойств фиброзной оболочки глаза, которые могут являться самостоятельным фактором развития глаукомного поражения (Иомдина Е.Н., Бауэр С.М., Котляр К.Е. Биомеханика глаза: теоретические аспекты и клинические приложения. Москва: Реальное время; 2015.; Sigal I.A., Ethier C.R. Biomechanics of the optic nerve head. Exp. Eye. Res. 2009; 88:799-807.). Установлено, что по мере прогрессирования ПОУГ повышается коэффициент ригидности корнеосклеральной капсулы глаза и коэффициент упругости склеры, снижается корнеальный гистерезис, нарушается биомеханический корнеосклеральный баланс (изменяется соотношение коэффициентов упругости склеры и роговицы) (Иомдина Е.Н., Арутюнян Л.Л., Катаргина Л.А. и др. Взаимосвязь корнеального гистерезиса и структурно-функциональных параметров зрительного нерва при разных стадиях первичной открытоугольной глаукомы. Российский офтальмологический журнал. 2009; 2(2):17-23; Иомдина Е.Н., Киселева О.А., Моисеева И.Н. и др. Биомеханические критерии оценки риска прогрессирования первичной открытоугольной глаукомы. Современные технологии в медицине. 2016; 9(4): 59-63.; Страхов В.В., Алексеев В.В. Патогенез первичной глаукомы - все или ничего. Глаукома. 2009; 2:40-52).

С патогенезом глаукомы непосредственно связаны также изменения особой части корнеосклеральной оболочки - решетчатой пластинки склеры (РПС). Через ее перфорированную структуру проходят аксоны ганглиозных клеток сетчатки, именно поэтому деформированная РПС считается основным местом их повреждения, вызывающего истончение слоя нервных волокон и, как следствие, сужение периферических полей зрения (Иомдина Е.Н., Бауэр С.М., Котляр К.Е. Биомеханика глаза: теоретические аспекты и клинические приложения. Москва: Реальное время; 2015.; Sigal I.A., Ethier C.R. Biomechanics of the optic nerve head. Exp. Eye. Res. 2009; 88:799-807.), т.е. является важнейшим фактором развития и прогрессирования глаукомы (Quigley Н.А. Glaucoma: macrocosm to microcosm, the Friedenwald lecture. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005; 46:2662-70). В недавних исследованиях было показано уменьшение толщины и увеличение глубины залегания РПС у больных с ПОУГ по сравнению с контрольной группой без офтальмопатологии (Strouthidis N.G., Girard M.J. Altering the way, the optic nerve head responds to intraocular pressure - a potential approach to glaucoma therapy. Curr. Opin. Pharmacol. 2013; 13:83-89.; Quigley H.A., Addicks E.M. Regional differences in the structure of the lamina cribrosa and their relation to glaucomatous optic nerve damage. Arch. Ophthalmol. 1981; 99:137-143.; Киселева O.A., Иомдина E.H., Якубова Л.В., Хозиев Д.Д. Решетчатая пластинка склеры при глаукоме: биомеханические особенности и возможности их клинического контроля. Российский офтальмологический журнал. 2018; 11(3): 76-83; Е.Н. Иомдина, О.А. Киселева, Л.В. Якубова, Д.Д. Хозиев, П.В. Лужнов, Д.М. Шамаев, И.Н. Моисеева, А.А. Штейн. Биомеханика корнеосклеральной оболочки и гемодинамика глаукомного глаза: есть ли связь? Российский офтальмологический журнал. 2019; 12(1):10-17). Выявлено, что толщина и глубина РПС - наиболее чувствительные биомеханические показатели, изменяющиеся уже на ранних стадиях ПОУГ и имеющие высокую диагностическую значимость.

Таким образом, поиск объективного и наиболее информативного способа оценки микроциркуляции глаза в области ДЗН в сочетании с определением основных биомеханических параметров РПС (ее толщины и глубины расположения) является исключительно важной задачей, решение которой позволит повысить эффективность ранней диагностики глаукомы.

Известен способ ранней диагностики глаукомы, предусматривающий оценку микроциркуляции крови с помощью лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) (Киселева Т.Н., Аджемян Н.А. Методы оценки глазного кровотока при сосудистой патологии глаза. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2015. 4: 4-10). В основе метода лежит регистрация потока крови в микроциркуляторном русле (артериолах, прекапиллярах, капиллярах, венулах) посредством анализа допплеровского сдвига лазерного излучения от движущихся эритроцитов. Сигнал ЛДФ-граммы, регистрируемый из исследуемой зоны, содержит осцилляции микрокровотока, связанные с функционированием механизмов регуляции микрососудистого тонуса, а также обусловленные дыхательными и сердечными ритмами. Амплитудно-частотный анализ спектра ЛДФ-граммы позволяет оценить зарегистрированные осцилляции микрокровотока. По виду спектра колебаний можно определить вклад отдельных механизмов регуляции в общий микрокровоток (Straubhaar М., Orgul S., Gugleta K., et al. Choroidal laser Doppler flowmetry in healthy subjects. Arch. Ophthalmol. 2000; 118(2): 211-215.).

Недостатки указанного способа заключаются в контактности методики, в необходимости использования анестезирующих препаратов, возможной микротравматизации конъюнктивы при контакте датчика с глазной поверхностью и влиянии микродвижений глазного яблока на окончательный результат.

Известен способ ранней диагностики глаукомы, основанный на записи и измерении колебаний объема глазного яблока, возникающих в течение сердечного цикла (офтальмоплетизмография). С помощью пневматического датчика пульса, соединенного с емкостным датчиком, проводят запись глазного пульса в условиях постепенной компрессии перилимбальной области глаза. Данный метод позволяет определять пульсовой объем крови, как в сосудах малого калибра, так и более крупных сосудах (Бунин А.Я. Гемодинамика глаза и методы ее исследования. Москва: Медицина. 1971. 196 с.).

Недостатки указанного способа заключаются в контактности методики (требуется установка датчика на перилимбальную область), высокой трудоемкости и сложности выполнения, достаточно большой продолжительности исследования, сложности интерпретации полученных результатов.

Известен ультразвуковой способ ранней диагностики глаукомы, не требующий контакта с поверхностью глаза, - цветовое допплеровское картирование (ЦДК) с импульсной допплерографией. С помощью данной методики можно определить степень выраженности изменений сосудов зрительного нерва и сетчатки, оценить состояние внутриглазного кровотока после лечебных мероприятий (Киселева Т.Н., Тарасова Л.Н., Фокин А.А. Глазной ишемический синдром. Москва: Медицина, 2003. 176 с.). Метод позволяет исследовать кровоток в глазной артерии, центральной артерии сетчатки, центральной вене сетчатки, медиальных и латеральных задних коротких цилиарных артериях, вортикозных венах, верхней глазной вене.

Недостатками указанного способа являются существенные ограничения в оценке гемодинамики в сосудах мелких калибров и капиллярах с учетом их локализации, а также невозможность напрямую оценить микроциркуляцию в хориоидее, которая определяется только опосредованно через скорость кровотока в задних коротких цилиарных артериях.

Известен бесконтактный способ ранней диагностики глаукомы на основе использования оптической когерентной томографии-ангиографии (ОСТ-ангио) и анализа одномерных поперечных ОСТ-А изображений сетчатки и ДЗН, который позволяет рассчитать плотность поверхностных (SVL) и глубоких (DVL) сосудистых сплетений (Angio Flow Density) в перипапиллярной и парафовеолярной зонах глазного дна. Диагностический показатель представляет собой площадь, занятую сосудами и выраженную в % от общей площади исследуемой зоны в конкретном поперечном срезе (Курышева Н.И., Маслова Е.В., Трубилина А.В., Фомин А.В. ОКТ-ангиография и цветовое допплеровское картирование в исследовании гемоперфузии сетчатки и зрительного нерва при глаукоме. Офтальмология. 2016; 13(2):102-110).

Однако при всех очевидных преимуществах визуализации микроциркуляции сетчатки, хориоидеи и ДЗН в поперечном срезе недостатками указанного способа ранней диагностики глаукомы являются возникновение проекционных артефактов в более глубоких слоях, которые напоминают кровеносные сосуды (тени) из более поверхностных слоев, что снижает достоверность полученных результатов, а также отсутствие возможности оценки кровоснабжения хориоидеи - основного сосудистого русла глаза.

Кроме того, для получения более полной и всесторонней информации о системе кровоснабжения слоев сетчатки как трехмерном объекте, необходимо анализировать изображения, полученные не только в поперечном, но в сагиттальном срезе. В то же время в настоящий момент программное обеспечение аппаратов для ОСТ-А не позволяет количественно интерпретировать полученные таким образом изображения, что значительно ограничивает диагностическую значимость исследования кровотока при патологии сетчатки и ДЗН.

Ближайшим аналогом предлагаемого способа является способ ранней диагностики глаукомы методом транспальпебральной реоофтальмографии (ТП РОГ). В основе этого метода лежит регистрация изменения сопротивления (импеданса) тканей глаза переменному электрическому току высокой частоты при пульсовых изменениях кровотока (Иомдина Е.Н., Лужнов П.В., Шамаев Д.М., Тарутта Е.П. и др. Оценка транспальпебральной реоофтальмографии как нового метода исследования кровоснабжения глаза при миопии. Российский офтальмологический журнал. 2014; 7(4): 20-24). Кровоток при ТП РОГ оценивают в основном в увеальном тракте путем определения величины реографического индекса (РИ), который отображает величину систолического притока крови и зависит как от величины ударного выброса крови, так и от тонуса сосудов (в мОм): периода максимального наполнения (ПМН) и показателя модуля упругости (ПМУ), характеризующих структурные свойства сосудистых стенок, в том числе капилляров, их эластичность и тонус.

Недостатками указанного способа ранней диагностики глаукомы является ограничение возможности проведения процедуры у больных, с трудом принимающих горизонтальное положение на спине вследствие соматических заболеваний (заболеваний сердечно-сосудистой системы, легких, опорно-двигательного аппарата и т.д.), в отсутствии возможности локального измерения микроциркуляции в хориоидее в области ДЗН, структуры которого в первую очередь изменяются при развитии ПОУГ, а также в невозможности одновременной оценки у обследуемого пациента толщины РПС - основной биомеханической (опорной) структуры ДЗН.

Задачей изобретения является разработка бесконтактного способа ранней диагностики ПОУГ путем оценки хориоидальной микроциркуляции в области ДЗН и одновременного определения толщины РПС.

Техническим результатом изобретения является повышение точности и объективности ранней диагностики глаукомы, ее информативности, технологичности, простоты выполнения.

Технический результат достигается за счет того, что с помощью ОСТ-ангиографии в режиме улучшенной глубины изображения (EDI) прибора SPECTRALIS ОСТ2 выбирают группу из пяти А-сканов сагиттального среза в перипапиллярной области, из них выбирают наиболее яркий скан в середине зоны в виде квадрата со стороной 3 мм, центрированного относительно ДЗН, и проводят в этом скане количественную оценку кровенаполнения по количеству желтых пикселей ниже мембраны Бруха (в хориоидее) и определяют толщину РПС.

Способ осуществляют следующим образом

В перипапиллярной области проводят ОСТ-ангиографию в режиме улучшенной глубины изображения (EDI) прибора SPECTRALIS ОСТ2. Выбирают наиболее яркий А-скан сагиттального среза в середине зоны в виде квадрата со стороной 3 мм, центрированного относительно диска зрительного нерва. Определяют в этом скане количество желтых пикселей ниже мембраны Бруха и толщину решетчатой пластинки склеры. При количестве желтых пикселей ниже 17000 и толщине решетчатой пластинки склеры ниже 204 мкм, диагностируют начальную стадию глаукомы.

Эффективность и адекватность предложенного способа подтверждены результатами обследования 50 пациентов (89 глаз) в возрасте от 55 до 79 лет (М ±σ=62,1±9,5) с подозрением на ПОУГ, а также с начальной, развитой и далекозашедшей стадиями ПОУГ с нормализованным на медикаментозном гипотензивном режиме ВГД. В группу контроля были включены 28 человек (56 глаз) без офтальмопатологии (кроме начальной и незрелой возрастной катаракты) в возрасте от 55 до 74 лет (М ±σ=64,46±5,97 лет).

Установлено, что в группе контроля толщина РПС составляла 226,2±49,5 мкм. Достоверное уменьшение этого показателя отмечается уже при I стадии ПОУГ (203,8±67,2 мкм, р<0,05), демонстрируя дальнейшее снижение при развитой и далекозашедшей стадиях (197,3±59,1 мкм, р<0,05).

Одновременно у обследованных пациентов с ПОУГ выявлено снижение кровенаполнения сосудистого слоя в области ДЗН ниже мембраны Бруха (в хориоидее) по сравнению с нормой (24694±9578 пкс): 16242±7847 пкс при I стадии ПОУГ и 14358±5782 пкс при развитой и далекозашедшей стадиях (p<0,05).

Выявленное достоверное снижение показателей микроциркуляции хориоидеи в перипапиллярной зоне и снижение толщины РПС у пациентов с ПОУГ по сравнению с группой контроля свидетельствует о значительном дефиците кровоснабжения глаза и истончении РПС уже в начальной стадии ПОУГ.

На основании полученных данных был сделан вывод о правомочности использования выбранных количественных показателей микроциркуляции хориоидеи и толщины РПС, полученных при проведении ОСТ с ангиографическим модулем Spectralis ОСТ2 в режиме увеличенной глубины изображения (EDI). Значение микроциркуляции в сосудистом слое ниже мембраны Бруха менее 17000 пкс и толщины РПС менее 204 мкм свидетельствует о наличии начальной стадии ПОУГ.

Способ иллюстрируется следующими клиническими примерами.

Клинический пример 1. Больной К., 1950 года рождения.

Диагноз: OS - подозрение на глаукому, начальная катаракта.

Vis OD=0,6 со sph +0,75 Д=0,9

Проведена оценка показателя микроциркуляции в перипапиллярной зоне OD с помощью ОСТ-ангиографию в режиме улучшенной глубины изображения (EDI) прибора SPECTRALIS ОСТ2. Шаг 1. Выделение границы. На данном этапе расчетной программой посредством нанесения красных пунктирных линий визуально фиксируют границу мембраны Бруха и определяют координаты пикселей красного цвета.

Шаг 2. Идентификация нижней и верхней границ. Среди пикселей, выделенных на предыдущем шаге, выбирают те пиксели, значения абсцисс и ординат которых позволяют однозначно отнести их к нижней границе мембраны Бруха.

Шаг 3. Дополнение границ. Полученные значения интерполируются кубическими сплайнами.

Шаг 4. Выделение признаков. На последнем этапе производят подсчет пикселей желтого цвета в области ниже мембраны Бруха (в хориоидее) с помощью компьютерной программы обработки и анализа данных, например, пакета MATLAB.

Одновременно в том же А-скане сагиттального среза определяют толщину РПС как высоту перпендикуляра, опущенного из центра верхней границы РПС на нижнюю границу.

Количество желтых пикселей составило 9725 пкс, т.е. менее граничного показателя (17000 пкс). Толщина РПС на OD составила 190 мкм (ниже граничного значения - 204 мкм).

Таким образом, значения показателя микроциркуляции и толщина РПС соответствуют начальной стадии глаукомы.

Для верификации диагноза проведены следующие обследования:

1) Тонометрия по Маклакову (груз 10 г): OD=15 мм рт.ст.

2) Дифференциальная тонография: OD Ро=15 мм рт.ст., Ре=11 мм рт.ст., Е=0,0306 мм^-3

3) Проведена пороговая периметрия (периметр Хамфри): дефицита световой чувствительности не выявлено, отмечено незначительное расширение слепого пятна.

4) Биомикроскопия OD: глаза спокойные, эписклеральные сосуды умеренно расширены, роговица прозрачная, передняя камера средней глубины, влага прозрачная, строма радужки субатрофична, пигментная кайма частично выщелочена, начальные помутнения в кортикальных слоях хрусталика.

5) Гониоскопия OD: угол передней камеры открыт без патологических изменений, умеренная пигментация эндогенным пигментом.

6) Офтальмоскопия OD: ДЗН бледно-розовый, границы четкие, экскавация округлой формы 0,4-0,5, средней глубины, височный край пологий, артерии умеренно сужены, вены незначительно полнокровны.

7) Транспальпебральная реоофтальмография (ТП РОГ): РИ=15,1 мОм, что соответствует начальной стадии ПОУГ.

Таким образом, результаты всех проведенных обследований, кроме ТП РОГ, не позволили поставить диагноз ПОУГ, однако данные последующего наблюдения (через 3 и 6 месяцев) выявили повышение уровня ВГД до 19 мм рт.ст. и 21 мм рт.ст., соответственно, и снижение периметрического показателя MD до -3.7 dB и -4,1 dB, соответственно. Такими образом, поставленный нами ранее с помощью предложенного способа диагноз OD - открытоугольная Ia глаукома, осложненная начальная катаракта, подтвердился. Назначен медикаментозный гипотензивный режим на OD.

Клинический пример 2. Больная Б., 1951 года рождения.

Диагноз: OS - подозрение на глаукому, начальная катаракта.

Vis OS=0,5 со sph - 1,5 Д=0,7.

Из анамнеза: глаукома у отца.

Проведена транспальпебральная реоофтальмография: OS РИ=16,89 мОм, что соответствует начальной стадии ПОУГ.

Проведена оценка показателя микроциркуляции в перипапиллярной зоне.

OS: 31308 пкс (выше граничного значения 17000 пкс). Толщина РПС составляет на OD 204 мкм (равно граничному значению в 204 мкм).

Таким образом, значение показателя микроциркуляции в хориоидальном сосудистом слое перипапиллярной зоны и толщина РПС соответствуют норме, диагноз - подозрение на глаукому не подтверждается.

Для верификации диагноза проведены следующие обследования:

3) Тонометрия по Маклакову (груз 10 г): OS=15 мм рт.ст.;

4) Дифференциальная тонография: OS Ро=10 мм рт.ст., Ре=12 мм рт.ст., Е=0,0175 мм^-3;

3) Пороговая периметрия (периметр Хамфри): сужения полей зрения, снижения показателей MD, увеличения PSD не выявлено;

4) Биомикроскопия OS: эписклеральные сосуды умеренно расширены, роговица прозрачная, передняя камера средней глубины, влага прозрачная, строма радужки субатрофична, пигментная кайма частично выщелочена, начальные помутнения в кортикальных слоях хрусталика.

5) Гониоскопия OD: угол передней камеры открыт, без патологических изменений, умеренная пигментация эндогенным пигментом.

6) Офтальмоскопия OD: ДЗН бледно-розовый с серым оттенком, границы четкие, экскавация глубокая 0,7, височный край пологий, артерии умеренно сужены, вены незначительно полнокровны.

7) Транспальпебральная реоофтальмография: РИ=16,89 мОм, что соответствует начальной стадии ПОУГ.

По данным офтальмоскопии выставлен диагноз подозрение на глаукому OD и рекомендовано динамическое наблюдение с оценкой основных показателей зрительных функций в период 3 и 6 месяцев. Дальнейшее наблюдение не показало отрицательной динамики в результатах исследований на всем протяжении периода наблюдения. Диагноз глаукомы в данном клиническом случае не подтвердился, что соответствует результатам применения предложенного способа ранней диагностики ПОУГ: показатели микроциркуляции в хориоидальном сосудистом слое перипапиллярной зоны и толщина РПС были выше пороговых (в пределах нормальных значений).

Можно заключить, что применение предложенного способа ранней диагностики у пациента с подозрением на ПОУГ, позволило поставить корректный дифференциальный диагноз (исключить диагноз ПОУГ).

Таким образом, предложенный бесконтактный способ ранней диагностики ПОУГ, характеризующийся удобством в применении, высокой информативностью и точностью, позволяет на основе объективной количественной оценки микроциркуляции крови в перипапиллярной зоне хориоидеи и определения толщины РПС диагностировать ПОУГ на ранней стадии и проводить дифференциальную диагностику при подозрении на глаукому.