×
01.09.2019
219.017.c4c8

Способ дифференциальной диагностики воспалительных заболеваний кишечника у детей

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к диагностике, а именно к способу дифференциальной диагностики воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) у детей. Способ дифференциальной диагностики воспалительных заболеваний кишечника у детей, предусматривает определение уровня aнти-GP2 IgA-антител и уровня секреторных sIgA-антител в копроэкстракте обследуемого методом иммуноферментного анализа, сопоставление полученного значения соотношения GP2 IgA/sIgA с уровнем порогового критерия, равного 0,784, и при значении соотношения GP2 IgA/sIgA ниже 0,784 у обследуемого диагностируют воспалительное заболевание кишечника, а если рассчитанное значение соотношения GP2 IgA/ sIgA выше 0,784, у обследуемого исключают диагноз воспалительного заболевания кишечника. Вышеописанный неинвазивный способ позволяет облегчить и ускорить процесс постановки диагноза ВЗК и исключить другие диагнозы кишечных заболеваний у детей. 2 ил., 1 табл., 1 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к области медицинской иммунологии, а именно к иммунологическим способам дифференциальной диагностики воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК).

Изобретение может быть использовано в медицине для различения больных с ВЗК и другой патологией.

К воспалительным заболеваниям кишечника, согласно МКБ-10, относят болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК). Накопление данных об этиологии и патогенезе ВЗК способствовали разработке методов диагностики и лечения, позволивших существенно улучшить качество жизни таких пациентов [1, 2, 3]. Классическим способом диагностики ВЗК является проведение эндоскопии и последующее гистологическое исследование биоптата [4]. Этот метод является инвазивным, а взятие биоптата из воспаленного участка кишки часто сопровождается кровотечением, что потенциально опасно для пациента. Считают, что формирование хронического воспаления при ВЗК опосредуется нарушением нормального иммунного ответа на кишечную микробиоту у генетически предрасположенных индивидуумов [5]. Существует патент на набор синтетических олигонуклеотидов, позволяющих выявлять маркерные участки генов бактерий, ассоциированных с ВЗК [6]. Однако индивидуальный спектр кишечной микрофлоры сильно колеблется, а выявление той или иной микрофлоры не является диагнозом ВЗК. Существует патент на диагностику ВЗК с помощью УЗИ-методов [7]. Однако заявленные признаки являются признаками воспаления в стенке кишки, далеко не все признаки наблюдаются у каждого пациента с ВЗК и не обнаруживаются при других причинах воспаления кишечника. Существует способ диагностики ВЗК с помощью инфракрасной спектроскопии слюны или сыворотки крови, причем диагноз устанавливают на основании вычисления соотношение определенных пиков [8, 9]. Однако непонятно, какова природа этих пиков и что конкретно они характеризуют, поэтому не вполне ясно, насколько специфичен данный метод. Курьезно выглядит способ дифференциальной диагностики ВЗК по рисунку растрескивания пятна высохшей сыворотки крови [10]. Способ, очевидно, ничего не стоит как в смысле материальных затрат, так и научной ценности.

В научной литературе гликопротеин 2 (GP2) был описан как главный белок зимогеновых гранул поджелудочной железы [11]. Далее было показано, что анти-GP2 IgG- и IgA-антитела обнаруживаются в сыворотке крови больных с БК (чаще) и ЯК [12]. Более того, GP2 был описан как рецептор М-клеток кишечника, осуществляющий контроль микробиоты за счет трансцитоза FimH+ бактерий и запуска иммунного ответа против них [13]. Проведенные исследования на большом количестве пациентов с ВЗК показали, что анти-GP2 IgG- и IgA-антитела в сыворотке крови больных с ВЗК встречаются далеко не у всех пациентов и уровень этих антител очень сильно колеблется от пациента к пациенту [14]. В связи с этим, возлагавшиеся было надежды на этот показатель как на дифференциально-диагностический критерий ВЗК, оказались сильно преувеличенными. Также было показано, что имеющиеся тест-системы для определения анти-GP2 IgG- и IgA-антител методом ИФА в сыворотке крови могут определять эти антитела и в стуле [15] больных ВЗК осложненных формированием свища. Кроме того, было показано, что определение, например, цитокинов в копроэкстрактах больных ВЗК более информативно, чем определение этих же цитокинов в сыворотках крови тех же больных по сравнению с пациентами с дисбиозом кишечника [16]. Однако про- и противовоспалительные цитокины реагируют на любое воспаление, поэтому не могут быть расценены как специфические маркеры именно при ВЗК, тем не менее, примененный подход выглядит вполне перспективным.

Технической проблемой, решаемой изобретением, является разработка неинвазивного способа дифференциальной диагностики воспалительных заболеваний кишечника у детей, позволяющего различить больных с ВЗК и другой патологией.

Поставленная задача достигается путем разработки способа дифференциальной диагностики ВЗК у детей на основании оценки относительного уровня анти-GP2 IgA-антител в копроэкстрактах, определяемых методом иммуно-ферментного анализа.

Технический результат заключается в том, что заявленный способ дифференциальной диагностики воспалительных заболеваний кишечника у детей, осуществляемый на основании оценки относительного уровня анти-GP2 IgA-антител в копроэкстрактах, позволяет различить больных с ВЗК и другой патологией. Разработанный способ дифференциальной диагностики облегчает и ускоряет процесс постановки диагноза ВЗК, позволяет исключить другие диагнозы кишечных заболеваний. При этом диагностика проводится неинвазивным методом, путем анализа копроэкстракта, тогда как классические методы диагностики подразумевают колоноскопию и биопсию с последующей гистологией. Данный способ позволяет с чувствительностью 97,7% и специфичностью 98,6% выделить группу больных ВЗК.

Сущность изобретения заключается в следующем:

Для выявления уровней анти-GP2 IgA-антител в копроэкстрактах было обследовано 110 детей (64 мальчика и 46 девочек) в возрасте от 2,6 до 17,9 лет. Согласно установленным диагнозам эти дети были разделены на 3 группы:

* 36 пациентов с болезнью Крона составили группу 1,

* 30 пациентов с язвенным колитом вошли в группу 2,

* 44 пациента с дисбиозом кишечника были отнесены в контрольную группу 3.

Для получения водно-солевого копроэкстракта один объем фекалий смешивали с 3 объемами забуференного фосфатами физиологического раствора и осаждали центрифугированием в течение 15 мин при 3000 об/мин (разведение составляло 1:4 в контрольной группе), для детей групп 1 и 2 рабочее разведение составляло 1:40. Надосадок использовали для определения уровня антител. Определение уровней анти-GP2 IgA-антител проводили методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческих тест-систем (Generic Assays, Dahlewitz/Berlin, Germany), согласно инструкции производителя. Определение уровней секреторных IgA-антител (sIgA) в копроэкстрактах проводили также иммуноферментным методом с помощью коммерческих тест-систем (Вектор-Бест, Россия).

Анти-GP2 IgA антитела были обнаружены у всех обследованных детей независимо от диагноза (Фигура 1). Однако, количество sIgA в копроэкстрактах больных с ВЗК и дисбиозом кишечника различалось. Соотношение GP2-IgA/sIgA у пациентов с ВЗК оказалось значительно ниже, чем у детей с дисбиозом (Фигура 2). Для детей с БК этот показатель составил 0,326, для детей с ЯК - 0,327, а для детей с дисбиозом кишечника - 2,332. Очевидно, что по исследуемому критерию нет различий между детьми с БК и ЯК, но они значительно отличаются от детей, не имеющих диагноза ВЗК (р<0,001). В связи с этим, группы 1 и 2 были объединены в одну группу ВЗК для дальнейшего анализа. Для выяснения информативности предложенного критерия относительного количества GP2-IgA/sIgA в копроэкстрактах больных с ВЗК по сравнению с больными с дисбиозами, был проведен ROC-анализ полученных данных. Была продемонстрирована высокая вероятность правильного выделения группы больных ВЗК, площадь под ROC кривой (AUC) составила 0,998 (0,993-1,002) (р<0,05). Далее был произведен расчет для определения уровня порогового значения (cut-off) относительного уровня GP2-IgA/sIgA. Был получен уровень cut-off=0,784 (показан жирной черной линией на фигуре 2), который с чувствительностью 97,7% и специфичностью 98,6% позволяет выделить группу больных ВЗК.

Осуществление способа изобретения поясняется на следующем примере.

Пример.

В качестве примера в Таблице 1 приведены рассчитанные показатели GP2-IgA/sIgA в копроэкстрактах детей с неизвестным анамнезом, проходивших обследование в отделении детской гастроэнтерологии. Используя значения порогового критерия (0,784), находим, что обследованные дети №7, 8 и 10 имеют значения расчетного показателя GP2-IgA/sIgA ниже порогового критерия, что должно быть расценено как ВЗК. Дети под №1, 2, 3, 4, 6 и 9 имеют значения расчетного показателя GP2-IgA/sIgA, который существенно выше порогового критерия, что должно быть расценено как отсутствие ВЗК. Ребенок под №5 имеет значение расчетного показателя близкое (0,809), но все-таки чуть выше, чем пороговый критерий (0,784), что должно быть расценено как сомнительный результат.

Последующий анализ диагнозов у обследованных детей, поставленных в соответствии с существующими медицинскими стандартами показал, что у ребенка №7 - БК, у ребенка №8 - ЯК, у ребенка №10 - БК, то есть они были правильно отнесены в группу ВЗК согласно предложенному критерию. У ребенка №1 - гепатит, у ребенка №2 - дисбиоз кишечника, ребенок №3 - оказался здоровым, проходившим диспансеризацию, у ребенка №4 - нарушение моторики кишечника, у ребенка №6 - цирроз печени и у ребенка №9 - гликогеновая болезнь.

Можно заключить, что в этой группе были как здоровые дети, так и дети, страдающие различной патологией желудочно-кишечного тракта, но в ней не оказалось ни одного больного ВЗК, что и следовало из уровня предложенного критерия. Ребенок №5, имевший уровень критерия лишь немного выше порогового значения и расцененный как сомнительный, тем не менее, оказался с диагнозом периодическая болезнь (то есть не ВЗК), а значит, даже небольшое превышение критерия отношения GP2-IgA/sIgA в копроэкстракте позволяет исключить диагноз ВЗК.

Таким образом, используя пороговый критерий для отношения GP2-IgA/sIgA в копроэкстракте, удалось правильно отделить детей, страдающих ВЗК, от группы здоровых и детей с иной патологией желудочно-кишечного тракта. При этом определение отношения GP2-IgA/sIgA в копроэкстрактах является неинвазивным и легко воспроизводимым методом. Нам не удалось получить значимых различий между детьми с различными нозологическими формами ВЗК. С другой стороны, предложенный критерий позволяет отдифференцировать пациентов с ВЗК от другой патологии желудочно-кишечного тракта. Ранняя постановка диагноза позволяет раньше начать лечение и получить лучшие результаты от терапии этой тяжелой патологии.

ЛИТЕРАТУРА

1. С.Abraham, J. Н. Cho, Inflammatory Bowel Disease The New England Journal of Medicine 2009; 361:2066-2078.

2. Elgbratt K., Kurlberg G., Hahn-Zohric M. et al. Rapid migration of thymic emigrants to the colonic mucosa in ulcerative colitis patients // Clin Exp Immunol - Nov 2010. - Vol. 162, №2. - P. 325-336.

3. Lierop P.P., Samson J.N., Escher J.C. et al. Role of the innate immune system in the pathogenesis of inflammatory bowel disease // J Pediatr Gastroenterol Nutr - 2009. - Vol. 48, №2. - P. 142-151.

4. Патент 2125264 Российской Федерации МПК G01N 33/48. Способ диагностики болезни Крона у детей. / Фадеев М.Ю., Смирнов В.П., Потехин П.П.; патентообладатель Нижегородский медицинский базовый колледж. (RU) №97102090/14, заявл. 10.02.1997, опубл. 20.01.1999.

5. Шумилов П.В. Нерешенные вопросы патогенеза воспалительных заболеваний кишечника у детей. Роль пристеночной микрофлоры кишечника // Педиатрическая фармакология. - 2010. - Т. 7. - №5. - С. 54-58.

6. Патент 2601132 Российской Федерации МПК C12Q 1/68. Набор синтетических олигонуклеотидов для диагностики болезни Крона и неспецифического язвенного колита путем выявления маркерных участков бактериальной ДНК методом полимеразной цепной реакции / Алексеев Д.Г., Павленко А.В., Каныгина А.В.; патентообладатель Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Московский физико-технический институт (государственный университет)» (МФТИ) (RU) №2015151029/10, заявл. 27.11.2015 опубл. 27.10.2016 Бюл. №30

7. Патент 2556573 Российской Федерации МПК А61В 8/08, А61В 8/06. Способ дифференциальной диагностики хронических воспалительных заболеваний кишечника у детей. / Пыков М.И., Колисниченко М.М., Горячева О.А.; патентообладатель Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия постдипломного образования» МЗ РФ (ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России) (RU) №2014125632/14, заявл. 25.06.2014, опубл. 10.07.2015 Бюл №19

8. Патент 2366956 Российской Федерации МПК G01N 33/52 Способ дифференциальной диагностики неспецифического язвенного колита и болезни Крона у детей. / Федулова Э.Н., Гордецов А.С., Тутина О.А., Лебедев А.В.; патентообладатель Федеральное государственное учреждение «Нижегородский НИИ детской гастроэнтерологии Росмедтехнологий» (RU) №2007126007/15, заявл. 09.07.2007, опубл. 20.01.2009 Бюл. №2.

9. Патент 2558067 Российской Федерации МПК G01N 33/487 Способ дифференциальной диагностики неспецифического язвенного колита и болезни Крона у детей. / Федулова Э.Н., Гордецов А.С., Красникова О.В., Тутина О.А.; патентообладатели: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Нижегородский научно-исследовательский институт детской гастроэнтерологии» МЗ РФ (ФГБУ «ННИИДГ» Минздрава России (RU), Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» МЗ РФ (ГБОУ ВПО НижГМА Минздрава России) (RU) №2014128388/15, заявл. 10.07.2014, опубл. 27.05.2015 Бюл. №21.

10. Патент 2251694 Российской Федерации МПК G01N 33/49 Способ дифференциальной диагностики язвенного колита и болезни Крона. / Шатохина С.Н., Мишуровская Т.С., Цоденков Г.В., Шабалин В.Н.; патентообладатель Российский НИИ геронтолгии Минздрава РФ (RU) №2003112588/15, заявл. 30.04.2003, опубл. 27.10.2004 Бюл. №30.

11. Roggenbuck D., Hausdorf G., Martinez-Gamboa L., Reinhold D., Jungblut P.R., Porstmann Т., Laass M.W., Henker j., et al. Identification of GP2, the major zymogen granule membrane glycoprotein, as the autoantigen of pancreatic antibodies in Crohn's disease. Gut 2009.58: 1620-1628.

12. Roggenbuck D., Reinhold D., Wex T., Goihl A., von Arnim U., Mafertheiner P., Porstmann Т., Porstmann S., Liedvogel В., et al. Autoantibodies to GP2, the major zymogen granule membrane glycoprotein, are new markers in Crohn's disease. Clin. Chim. Acta 2011. 412: 718-724.

13. Hase K., Kawano K., Nochi Т., Pontes G.S., Fukuda S., Ebisawa M. et al. Uptake through glycoprotein 2 of FimH+ bacteria by M-cells initiates mucosal immune response, Nature 2009 462: 226-230.

14. P. Pavlidis, O. Romanidou, D. Roggenbuck, M.G. Mytilinaiou, F. Al-Sulttan, C. Liaskos, D.S. Smyk, A.L. Koutsoumpas, E.I. Rigopoulou, K. Conrad, A. Forbes, D.P. Bogdanos Ileal Inflammation May Trigger the Development of GP2-Specific Pancreatic Autoantibodies in Patients with Crohn's Disease. Clin Dev Immunol. 2012; 2012: 640835. doi: 10.1155/2012/640835

15. Werner L, Sturm A, Roggenbuck D, Yahav L, Zion T, Meirowithz E, Ofer A, Guzner-Gur H, Tulchinsky H, Dotan I. Antibodies against glycoprotein 2 are novel markers of intestinal inflammation in patients with an ileal pouch. J Crohns Colitis. 2013 Dec; 7(11):e522-32. doi: 10.1016/j.crohns.2013.03.009.

16. Топтыгина А.П., Семикина Е.Л., Бобылева Г.В., Мирошкина Л.В., Петричук С.В. Цитокиновый профиль у детей с воспалительными заболеваниями кишечника. Биохимия, 2014, том 79, №12, с. 1673-1679.

Способ дифференциальной диагностики воспалительных заболеваний кишечника у детей, предусматривающий определение уровня aнти-GP2 IgA-антител и уровня секреторных sIgA-антител в копроэкстракте обследуемого методом иммуноферментного анализа, сопоставление полученного значения соотношения GP2 IgA/sIgA с уровнем порогового критерия, равного 0784, отличающийся тем, что при значении соотношения GP2 IgA/sIgA ниже 0,784 у обследуемого диагностируют воспалительное заболевание кишечника, а если рассчитанное значение соотношения GP2 IgA/sIgA выше 0,784, у обследуемого исключают диагноз воспалительного заболевания кишечника.
Способ дифференциальной диагностики воспалительных заболеваний кишечника у детей
Способ дифференциальной диагностики воспалительных заболеваний кишечника у детей
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 31-40 of 88 items.
27.05.2016
№216.015.43fd

Способ дифференциальной диагностики первичного и вторичного иммунного ответа на вирус краснухи

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики первичного и вторичного иммунного ответа на вирус краснухи. Разделение типов иммунного ответа на первичный и вторичный осуществляют на основании рассчитанных с помощью...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002585246
Дата охранного документа: 27.05.2016
10.06.2016
№216.015.486c

Способ аэрозольной дезинфекции замкнутых пространств, включая воздушную среду, оборудование и строительные конструкции

Изобретение относится к области санитарной обработки помещений, оборудования, инвентаря и окружающей объекты воздушной среды. Способ аэрозольной дезинфекции замкнутых пространств осуществляют аэрозольным распылением дезинфицирующего раствора, в качестве которого используют перекись водорода,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002587063
Дата охранного документа: 10.06.2016
27.08.2016
№216.015.5078

Способ оценки состояния здоровья человека при прогнозировании течения инфекционного заболевания

Изобретение относится к микроэкологии и иммунологии и может использоваться для интегральной оценки состояния здоровья человека при прогнозировании инфекционного заболевания. Сущность способа оценки состояния здоровья человека состоит в том, что при прогнозировании течения инфекционного...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002595863
Дата охранного документа: 27.08.2016
13.01.2017
№217.015.782b

Способ дифференциальной диагностики первичного и вторичного иммунного ответа на вирус эпидемического паротита

Изобретение относится к медицине, а именно к медицинской иммунологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики первичного и вторичного иммунного ответа на вирус эпидемического паротита. Проводят разделение типов иммунного ответа на первичный и вторичный на основании...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002599504
Дата охранного документа: 10.10.2016
13.01.2017
№217.015.79a2

Способ прогнозирования первичных и вторичных вакцинальных неудач при вакцинации против вирусов кори, краснухи и эпидемического паротита у детей с помощью вакцины приорикс и способ персонифицированного подхода к коррекции вакцинальных неудач

Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и предназначена для персонифицированного прогнозирования эффективности вакцинации против вирусов кори, краснухи и эпидемического паротита с помощью вакцины Приорикс. Для прогнозирования первичных вакцинальных неудач по формулам...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002599506
Дата охранного документа: 10.10.2016
13.01.2017
№217.015.8e32

Способ дифференциальной диагностики первичного и вторичного иммунного ответа на вирус кори

Изобретение относится к области медицины, а именно к иммунологии, может быть использовано для дифференциальной диагностики первичного и вторичного иммунного ответа на вирус кори. Для этого проводят разделение типов иммунного ответа на первичный и вторичный, осуществляя на основании рассчитанных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002605305
Дата охранного документа: 20.12.2016
24.08.2017
№217.015.950b

Способ дифференциальной диагностики острого бронхита и острой пневмонии

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики острого бронхита и острой пневмонии. Сущность способа: у пациента с клинической картиной острой респираторной инфекции, сопровождающейся бронхо-легочным синдромом, определяют в слюне...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002608548
Дата охранного документа: 19.01.2017
25.08.2017
№217.015.b85f

Способ оценки эффективности терапии инфекционного заболевания

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и микробиологии, и касается оценки эффективности терапии инфекционного заболевания. Для этого проводят посев содержимого слизистой открытой полости на индикаторные штаммы условно патогенных микроорганизмов (УПМ). Определяют у выявленных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002615417
Дата охранного документа: 04.04.2017
25.08.2017
№217.015.b8be

Асептический изолированный блок

Изобретение относится к производству вакцин с использованием патогенных биологических агентов (ПБА) и может быть использовано при проектировании асептических изолированных технологических помещений для медицинской, фармацевтической и микробиологической промышленности. Блок содержит ограждающие...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002615432
Дата охранного документа: 04.04.2017
25.08.2017
№217.015.bd76

Способ получения иммуноглобулинового препарата для наружного применения

Изобретение относится к медицине и биотехнологии и касается способа получения иммуноглобулиновых препаратов, очищаемых от примесей солями металлов из экстрактов осадка Б (III фракции по Кону). Способ получения иммуноглобулинового препарата для наружного применения включает стадию экстракции...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002616266
Дата охранного документа: 13.04.2017
Showing 1-4 of 4 items.
27.06.2013
№216.012.51c5

Способ прогнозирования эффективности интерферонотерапии хронических гепатитов с у детей

Изобретение относится к медицине, а именно к детской гастроэнтерологии, и может быть использовано для прогноза эффективности интерферонотерапии гепатита С. Определение исходного уровня абсолютного числа лимфоцитов ≥2500/мкл и лимфоцитов CD16+56+ ≥440/мкл считают положительным прогностическим...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002486526
Дата охранного документа: 27.06.2013
20.11.2014
№216.013.07f2

Способ прогнозирования эффекта терапии инфликсимабом у детей с болезнью крона

Изобретение относится к области медицины и предназначено для прогнозирования эффекта терапии инфликсимабом у детей с болезнью Крона. Проводят определение сывороточной концентрации фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), оценку относительного содержания Th17-лимфоцитов (%CD3+CD4+CD161+ от...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002533435
Дата охранного документа: 20.11.2014
10.10.2015
№216.013.8238

Способ прогнозирования эффективности комбинированной терапии хронического гепатита с у детей

Изобретение относится к медицине и представляет собой способ прогнозирования эффективности комбинированной терапии ХГС у детей, включающий исследование абсолютного количества нейтрофилов крови, отличающийся тем, что до начала терапии определяют исходный уровень абсолютного количества...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002564933
Дата охранного документа: 10.10.2015
04.04.2018
№218.016.36f4

Способ оценки состояния здоровья человека с помощью иммунологического исследования крови

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для оценки состояния здоровья человека. В периферической крови обследуемого с помощью метода проточной цитофлюорометрии определяют процентное содержание Th17-лимфоцитов, а именно процент лимфоцитов с фенотипом...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002646503
Дата охранного документа: 05.03.2018
+ добавить свой РИД