×
22.08.2019
219.017.c228

Способ получения 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к улучшенному способу получения 1-(-гидроксиалкил)урацилов, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности в качестве полупродуктов в синтезе лекарственных соединений. Способ заключается в том, что урацил подвергают силилированию избытком гексаметилдисилазана в присутствии триметилхлорсилана, алкилируют полученный 2,4-бис-[(триметилсилил)окси]пиримидин с последующим охлаждением и обработкой 5 масс. % водным раствором пиросульфита натрия и тетрагидросильваном. Затем отделяют органическую фазу удалением растворителя, упариванием досуха при пониженном давлении и проводят щелочной гидролиз полученного продукта кипящим 5М раствором гидроксида калия в 95 масс. % этаноле с последующем удалением растворителя, растворением остатка в воде и насыщением смеси углекислым газом, Извлечение целевого продукта проводят тетрагидросильваном с удалением воды и упариванием растворителя. Способ позволяет повысить выход целевых продуктов до 57-72% и упростить способа за счет исключения колоночной хроматографии. 5 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к области синтеза 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности в качестве полупродуктов в синтезе лекарственных соединений.

Известен способ получения 1-(2-гидроксиэтил)урацила путем алкилирования урацила этиленкарбонатом в присутствии каталитического количества натриевой соли урацила. Реакция идет в безводном ДМФА в течение 1,5 часов [Nucleic acid components and their analogues. XVII. Reaction of uracil and of its aza analogues with ethylene carbonate / Prystas M., Gut J. // Collection of Czechoslov. Chem. Commun. - 1962. - Vol. 27. - P. 1054-1056; N-Vinyl derivatives of substituted pyrimidines and purines / Pitha J., Ts'O P.O.P. // J. Org. Chem. - 1968. - Vol. 33. - P. 1341-1344; Synthesis of Dihydroisoxazole Nucleoside and Nucleotide Analogs Gi H.-J., Xiang Y., Schinazi R.F., Zhao K. // J. Org. Chem. - 1997. - Vol. 62. - P. 88-92]. Чистый целевой продукт выделяют с помощью колоночной хроматографии.

Недостатком способа является образование трудноразделяемой смеси продуктов алкилирования и низкий выход целевого продукта (~47% технического продукта).

Известен способ получения 1-(2-гидроксиэтил)урацила алкилированием урацила этиленкарбонатом в сухом диметилформамиде, в присутствии каталитических количеств гидроксида натрия [Two simple protocols for the preparation of diallylaminoethyl-substituted nucleic bases: a comparison / Shatila R.S., Bouhadir K.H. // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol. 47. - P. 1767-1770].

Недостатком способа является низкий выход (до 33%) целевого продукта и необходимость использования колоночной хроматографии при его выделении.

Известен способ получения 1-(4-гидроксибутил)урацила алкилированием безводной соли урацила избытком 1,4-дибромбутана в безводном диметилформамиде [Synthesis and properties of pyrimidinylalkylphosphonic acids - Communication 9. Synthesis of some Ω-(oxodihydro-N-pyrimidinyl)alkyl phosphates and Ω-(oxodihydro-N-pyrimedinyl) phosphonates / Reznik V.S., Shvetsov Yu.S., Bakulin V.S., Salikhov I.Sh. // Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR. - 1975. - Vol. 24. - N 6. - P. 1290-1293]. Продукт в виде масла выделяют с помощью хроматографического разделения полученной смеси.

Недостатком способа является низкий выход продукта (7%).

Известен способ получения 1-(2-гидроксиэтил)урацила, при котором урацил под действием гидрида натрия в диметилформамиде переводят в натриевую соль, а последняя при температуре 80-150°С в течение 14,5 часов взаимодействует с ВrСН2СН2ОАс. После кристаллизации полученный 1-(2-ацетоксиэтил)урацил подвергают кислотному гидролизу и получают целевой 1-(2-гидроксиэтил)урацил с общим выходом около 29% [An improved synthesis of 1-(2-hydroxyethyl)uracil / Garnaik B. // Organic Preparations and Procedures International: The New Journal for Organic Synthesis. - 1995. - Vol. 27. - P. 657-659].

Недостатком способа является его многостадийность и низкий выход целевого продукта.

Известен способ получения 1-(4-гидроксибутил)урацила и 1-(5-гидроксипентил)урацила путем алкилирования полученной in situ соли урацила 4-хлорбутилбензоатом или 5-хлорпентилбензоатом в безводном ДМФА, с последующим снятием бензоильной группы водно-этанольным раствором аммиака, неоднократным соупариванием технического продукта с этанолом и последующей перекристаллизацией из этого же растворителя. Общий выход продукта составил 28-53%) [Search for a simplersyntheyic model system for intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition to the 5,6-double bond of a pyrimidine nucleoside / Sasaki Т., Minamoto K., Suzuki Т., Yamashita S. // Tetrahedron. - 1980. - Vol. 36. - P. 865-870].

Недостатком способа является необходимость разделения полученных смесей колоночной хроматографией и низкий выход продукта.

Наиболее близким является способ получения 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов 4-7-ми дневным алкилированием полученного в результате силилирования урацила избытком гексаметилдисилазана в присутствии триметилхлорсилана 2,4-бис-[(триметилсилил)окси]пиримидина 1,2-дибромэтаном в присутствии каталитического количества йода, с последующим выделением колоночной хроматографией и щелочным гидролизом продукта реакции [Synthesis of uracil nucleotide analogs with a modified, acyclic ribose moiety as P2Y2 receptor antagonists / Sauer R., El-Tayeb A., Kaulich M., Muller C.E. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 17. - P. 5071-5079]. Суммарный выход реакции составляет 9-32%.

Недостатком способа является его длительность, низкий выход целевого продукта и необходимость его очистки колоночной хроматографией.

Задачей изобретения является разработка способа селективного алкилирования урацила, позволяющего получать и выделять 1-(ω-гидроксиалкил)урацилы без использования растворителя, колоночной хроматографии и в короткие сроки.

Техническим результатом является упрощение способа и повышение выхода продукта реакции.

Технический результат достигается в способе получения 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов, заключающемся в силилировании урацила избытком гексаметилдисилазана в присутствии триметилхлорсилана, алкилировании полученного 2,4-бис-[(триметилсилил)окси]пиримидина при нагревании, с последующим щелочным гидролизом продукта реакции и выделением целевого продукта, при этом 2,4-бис-[(триметилсилил)окси] пиримидин алкилируют эквимолярным количеством ω-(бензоилокси)алкилгалогенида при нагревании реакционной массы до 160-165°С в течение 2,5 часов, с последующим охлаждением и обработкой 5 масс. % водным раствором пиросульфита натрия и тетрагидросильваном, причем образующийся двухслойный раствор фильтруют, органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, азеотропной отгонкой удаляют из нее остатки воды, и после фильтрации через слой силикагеля упаривают досуха при пониженном давлении, щелочной гидролиз полученного продукта ведут кипящим 5М раствором гидроксида калия в 95 масс. % этаноле в течение 30 минут, из расчета 4 мл водно-спиртового щелочного раствора на 1 ммоль продукта реакции, а для выделения целевого продукта при пониженном давлении удаляют растворитель, растворяют остаток в воде и насыщают смесь углекислым газом, после чего извлекают целевой продукт тетрагидросильваном, удаляют воду и упаривают растворитель.

при n=2-5, 7

Способ осуществляется следующим образом. Исходный урацил силилируется избытком гексаметилдисилазана в присутствии триметилхлорсилана, в результате чего образуется 2,4-бис-[(триметилсилил)окси] пиримидин, в котором третье положение оказывается стерически более экранированным. Далее 2,4-бис- [(триметилсилил)окси] пиримидин взаимодействует с соответствующим алкилирующим агентом - ω-(бензоилокси)алкилгалогенидом. В результате реакции образуется продукт алкилирования по первому положению - 1-[ω-(бензоилокси)алкил]урацил, который выделяют обработкой реакционной массы 5 масс. % водным раствором пиросульфита натрия и тетрагидросильваном, с последующей азеотропной отгонкой остатков воды упариванием досуха. Полученный продукт алкилирования - 1-[ω-(бензоилокси)этил]урацил гидролизуют водно-спиртовым раствором калиевой щелочи, удаляют растворитель, а остаток растворяют в воде и насыщают смесь углекислым газом. В результате образуется целевой 1-(ω-гидроксиэтил)урацил, который выделяют экстракцией тетрагидросильваном.

Пример 1.

2 г (17.9 ммоль) урацила, 50 мл (38.7 г, 239.8 ммоль) гексаметилдисилазана и 0.5 мл триметилхлорсилана кипятят с защитой от влаги до образования прозрачного раствора. Избыток растворителя удаляют в вакууме, с защитой от влаги воздуха. К оставшемуся (17.9 ммоль) 2,4-бис-[(триметилсилил)окси]пиримидину в один прием, прибавляют эквимолярное количество алкилирующего агента - 2-бромэтилбензоата (β-(бензоилокси)этилбромид). Полученную смесь нагревают до 160-165°С на масляной бане с обратным холодильником Аллена и защитой от влаги в течение 2,5 часов. Далее реакционную массу медленно охлаждают до комнатной температуры (25°С) и обрабатывают 5 масс. % водным раствором пиросульфита натрия и тетрагидросильваном. Полученную смесь интенсивно перемешивают. После образования двух прозрачных слоев, смесь фильтруют на воронке Бюхнера, органическую фазу отделяют и промывают насыщенным раствором хлорида натрия. Затем азеотропной отгонкой удаляют остатки воды. Горячий кубовый раствор фильтруют через тонкий слой силикагеля для ТСХ. Фильтрат при пониженном давлении упаривают досуха.

Полученный в осадке продукт реакции алкилирования - 1-[β-(бензоилокси)этил]урацил, подвергают щелочному гидролизу: продукт алкилирования заливают кипящим 5М раствором гидроксида калия в 95 масс. % этаноле, из расчета 4 мл раствора на 1 ммоль продукта реакции. Полученную смесь кипятят при перемешивании в течение 30 минут, при пониженном давлении удаляют растворитель, а остаток растворяют в воде и насыщают смесь углекислым газом.

Выделившийся целевой продукт извлекают тетрагидросильваном, объединенные органические вытяжки промывают насыщенным раствором хлорида натрия, отгоняют воду азеотропом. Горячий кубовый раствор фильтруют через тонкий слой силикагеля для ТСХ, фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении.

Для удаления следов гидратной воды остаток соупаривают с толуолом.

После перекристаллизации получают целевой 1-(2-гидроксиэтил)урацил с выходом 72%.

Пример 2.

Выполняется аналогично примеру 1 с использованием в качестве алкилирующего агента - 3-бромпропилбензоата (3-(бензоилокси)пропилбромид). Выход целевого 1-(3-гидроксипропил)урацила составляет 61%.

Пример 3.

Выполняется аналогично примеру 1 с использованием в качестве алкилирующего агента - 4-йодбутилбензоата (4-(бензоилокси)бутилбромид). Выход целевого 1-(4-гидроксибутил)урацила составляет 67%.

Пример 4.

Выполняется аналогично примеру 1 с использованием в качестве алкилирующего агента - 5-бромпентилбензоата (5-(бензоилокси)пентилбромид). Выход целевого 1-(5-гидроксипентил)урацила составляет 54%.

Пример 5.

Выполняется аналогично примеру 1 с использованием в качестве алкилирующего агента - 7-бромгептилбензоата (7-(бензоилокси)гептилбромид). Выход целевого 1-(7-гидроксигептил)урацила составляет 57%.

Таким образом, способ получения 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов, заключающийся в силилировании урацила избытком гексаметилдисилазана в присутствии триметилхлорсилана, алкилировании полученного 2,4-бис-[(триметилсилил)окси] пиримидина эквимолярным количеством ω-(бензоилокси)алкилгалогенида при нагревании реакционной массы в течение 2,5 часов, с последующим охлаждением и обработкой 5 масс. % водным раствором пиросульфита натрия и тетрагидросильваном, отделении органической фазы, ее упаривании, последующем щелочном гидролизе и выделении целевого продукта в соответствии с описанными процедурами, является простым в исполнении и обеспечивает повышение выхода продукта реакции.

Способ получения 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов, заключающийся в силилировании урацила избытком гексаметилдисилазана в присутствии триметилхлорсилана, алкилировании полученного 2,4-бис-[(триметилсилил)окси] пиримидина при нагревании, с последующим щелочным гидролизом продукта реакции и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что 2,4-бис-[(триметил силил)окси] пиримидин алкилируют эквимолярным количеством ω-(бензоилокси)алкилгалогенида при нагревании реакционной массы до 160-165°С в течение 2,5 часов с последующим охлаждением и обработкой 5 масс. % водным раствором пиросульфита натрия и тетрагидросильваном, причем образующийся двухслойный раствор фильтруют, органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, азеотропной отгонкой удаляют из нее остатки воды, и после фильтрации через слой силикагеля упаривают досуха при пониженном давлении, щелочной гидролиз полученного продукта ведут кипящим 5М раствором гидроксида калия в 95 масс. % этаноле в течение 30 минут из расчета 4 мл водно-спиртового щелочного раствора на 1 ммоль продукта реакции, а для выделения целевого продукта при пониженном давлении удаляют растворитель, растворяют остаток в воде и насыщают смесь углекислым газом, после чего извлекают целевой продукт тетрагидросильваном, удаляют воду и упаривают растворитель.
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 81-90 of 362 items.
17.02.2018
№218.016.2b23

Система защиты гидропривода

Изобретение относится к машиностроению и может быть использовано для защиты от несанкционированного выброса рабочей жидкости гидросистем и гидроприводов рабочих органов машин. Система содержит гидробак, насос, соединенный напорной гидролинией с гидродвигателем через распределитель, линию слива...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002642914
Дата охранного документа: 29.01.2018
17.02.2018
№218.016.2b67

Ветчинное изделие из мяса кролика

Изобретение относится к мясоперерабатывающей промышленности, в частности к производству ветчинных изделий. Ветчинное изделие содержит мясо кролика, пюре топинамбура, комплексную пищевую добавку, предварительно гидратированную льняную муку, нитритно-посолочную смесь, перец душистый молотый,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002643254
Дата охранного документа: 31.01.2018
17.02.2018
№218.016.2bd3

Способ производства изделия колбасного полукопченого

Изобретение относится к мясной промышленности, а именно к производству изделий колбасных полукопченых. Способ предусматривает измельчение баранины, посол и смешивание с основными составляющими фарша, чесноком и пряностями, формование батонов, их обжарку, копчение и охлаждение. В качестве...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002643253
Дата охранного документа: 31.01.2018
17.02.2018
№218.016.2c57

Способ производства хлебобулочных изделий функционального назначения

Изобретение относится к пищевой промышленности и может быть использовано на предприятиях хлебопекарной, кондитерской промышленности, общественного питания. Способ производства хлебобулочных изделий функционального назначения предусматривает замешивание теста, его выбраживание при температуре...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002643251
Дата охранного документа: 31.01.2018
17.02.2018
№218.016.2c61

Способ производства хлебобулочных изделий функционального назначения

Изобретение относится к пищевой промышленности и может быть использовано на предприятиях хлебопекарной, кондитерской промышленности и общественного питания. Способ производства хлебобулочных изделий функционального назначения из пшеничной муки и предварительно гидратированной гороховой муки...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002643252
Дата охранного документа: 31.01.2018
17.02.2018
№218.016.2e33

Способ получения меланина из лузги подсолнечника

Предложенное изобретение относится к получению биополимера растительного происхождения - меланина, обладающего высокой биологической активностью, и может быть использовано для производства биологически активных и пищевых добавок. Способ получения меланина из лузги подсолнечника, включающий...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002643932
Дата охранного документа: 06.02.2018
04.04.2018
№218.016.30e9

Способ закрепления оползневых массивов

Предлагаемый способ закрепления оползневых массивов относится к области мелиоративного строительства и может быть использован для рекультивации неудобий. Способ осуществляют следующим образом. В полосе оползневой трещины механическим буром, установленным на раму автомобиля, бурят скважины...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002644955
Дата охранного документа: 15.02.2018
04.04.2018
№218.016.3106

Способ получения металлсодержащей смазки для поливинилхлоридной композиции

Изобретение относится к способу получения металлсодержащей смазки, используемой при производстве жестких и полужестких материалов на основе поливинилхлоридной композиции. Способ осуществляют взаимодействием олеиновой или стеариновой кислот с глицерином в присутствии производного...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002644898
Дата охранного документа: 14.02.2018
04.04.2018
№218.016.3177

Способ приготовления известнякового строительного щебня

Изобретение относится к области производства строительных материалов, в частности известнякового строительного щебня, для дальнейшего его применения в гражданском и дорожном строительстве. Способ приготовления известнякового строительного щебня, включающий пропитку известнякового щебня в водном...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002645030
Дата охранного документа: 15.02.2018
04.04.2018
№218.016.34a5

Фотополимеризующаяся композиция для ускоренного формирования покрытий защитного назначения

Изобретение относится к промышленности полимеризационных пластмасс. Описана фотополимеризующаяся композиция для ускоренного формирования покрытий защитного назначения. Композиция включает полимер - каучук марки Hydrin С2000, реакционно-способный растворитель - диглицидиловый эфир гомоолигомера...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002646003
Дата охранного документа: 01.03.2018
Showing 61-67 of 67 items.
24.04.2023
№223.018.5243

Водонабухающая эластомерная композиция

Изобретение относится к водо- и нефтенабухающим эластомерным материалам и может быть использовано при изготовлении резиновых набухающих уплотнительных элементов пакерного оборудования для высокотемпературных скважин. Водонабухающая эластомерная композиция, включает этилен-пропиленовый каучук,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002744283
Дата охранного документа: 04.03.2021
15.05.2023
№223.018.5862

Способ модификации древесины

Изобретение относится к деревообрабатывающей промышленности, в частности к получению обработанной древесины для повышения ее водостойкости. Способ модификации древесины включает обработку древесины погружным методом в пропиточном растворе при нормальных условиях с последующей термообработкой....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002764921
Дата охранного документа: 24.01.2022
15.05.2023
№223.018.5887

Способ модификации древесины

Изобретение относится к деревообрабатывающей промышленности, в частности к получению обработанной древесины для повышения ее водостойкости. Выполняют обработку древесины погружным методом в пропиточном растворе при нормальных условиях с последующей термообработкой. При этом в качестве...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002764926
Дата охранного документа: 24.01.2022
15.05.2023
№223.018.5891

Способ модификации древесины

Изобретение относится к деревообрабатывающей промышленности, в частности к получению обработанной древесины для повышения ее водостойкости. Способ модификации древесины включает обработку древесины погружным методом в пропиточном растворе при нормальных условиях с последующей термообработкой....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002764925
Дата охранного документа: 24.01.2022
15.05.2023
№223.018.58bf

Способ модификации древесины

Изобретение относится к деревообрабатывающей промышленности, в частности к получению обработанной древесины для повышения ее водостойкости. Способ модификации древесины включает обработку древесины погружным методом в пропиточном растворе при нормальных условиях с последующей термообработкой....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002764924
Дата охранного документа: 24.01.2022
17.05.2023
№223.018.649a

Использование анилов d-камфоры в качестве уф-абсорберов фотополимеризующихся композиций для 3d-печати

Настоящее изобретение относится к использованию анилов D-камфоры в качестве УФ-абсорберов фотополимеризующихся композиций (ФПК) для 3D-печати. Технический результат - расширение ассортимента УФ-абсорберов, используемых при 3D-печати из фотополимеризующихся композиций, высокая детализация...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002794337
Дата охранного документа: 17.04.2023
20.05.2023
№223.018.6518

Способ получения изотиобарбамина

Изобретение относится к способу получения изотиобарбамина из 5-изопропил-2-тиобарбитуровой кислоты и гидрохлорида N,N-диэтил-2-хлорэтан-1-амина, путем нагревания реакционной массы в среде растворителя, при этом используют предварительно приготовленный раствор N,N-диэтил-2-хлорэтан-1-амина, а...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002744470
Дата охранного документа: 09.03.2021
+ добавить свой РИД