×
22.08.2019
219.017.c228

Способ получения 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к улучшенному способу получения 1-(-гидроксиалкил)урацилов, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности в качестве полупродуктов в синтезе лекарственных соединений. Способ заключается в том, что урацил подвергают силилированию избытком гексаметилдисилазана в присутствии триметилхлорсилана, алкилируют полученный 2,4-бис-[(триметилсилил)окси]пиримидин с последующим охлаждением и обработкой 5 масс. % водным раствором пиросульфита натрия и тетрагидросильваном. Затем отделяют органическую фазу удалением растворителя, упариванием досуха при пониженном давлении и проводят щелочной гидролиз полученного продукта кипящим 5М раствором гидроксида калия в 95 масс. % этаноле с последующем удалением растворителя, растворением остатка в воде и насыщением смеси углекислым газом, Извлечение целевого продукта проводят тетрагидросильваном с удалением воды и упариванием растворителя. Способ позволяет повысить выход целевых продуктов до 57-72% и упростить способа за счет исключения колоночной хроматографии. 5 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к области синтеза 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности в качестве полупродуктов в синтезе лекарственных соединений.

Известен способ получения 1-(2-гидроксиэтил)урацила путем алкилирования урацила этиленкарбонатом в присутствии каталитического количества натриевой соли урацила. Реакция идет в безводном ДМФА в течение 1,5 часов [Nucleic acid components and their analogues. XVII. Reaction of uracil and of its aza analogues with ethylene carbonate / Prystas M., Gut J. // Collection of Czechoslov. Chem. Commun. - 1962. - Vol. 27. - P. 1054-1056; N-Vinyl derivatives of substituted pyrimidines and purines / Pitha J., Ts'O P.O.P. // J. Org. Chem. - 1968. - Vol. 33. - P. 1341-1344; Synthesis of Dihydroisoxazole Nucleoside and Nucleotide Analogs Gi H.-J., Xiang Y., Schinazi R.F., Zhao K. // J. Org. Chem. - 1997. - Vol. 62. - P. 88-92]. Чистый целевой продукт выделяют с помощью колоночной хроматографии.

Недостатком способа является образование трудноразделяемой смеси продуктов алкилирования и низкий выход целевого продукта (~47% технического продукта).

Известен способ получения 1-(2-гидроксиэтил)урацила алкилированием урацила этиленкарбонатом в сухом диметилформамиде, в присутствии каталитических количеств гидроксида натрия [Two simple protocols for the preparation of diallylaminoethyl-substituted nucleic bases: a comparison / Shatila R.S., Bouhadir K.H. // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol. 47. - P. 1767-1770].

Недостатком способа является низкий выход (до 33%) целевого продукта и необходимость использования колоночной хроматографии при его выделении.

Известен способ получения 1-(4-гидроксибутил)урацила алкилированием безводной соли урацила избытком 1,4-дибромбутана в безводном диметилформамиде [Synthesis and properties of pyrimidinylalkylphosphonic acids - Communication 9. Synthesis of some Ω-(oxodihydro-N-pyrimidinyl)alkyl phosphates and Ω-(oxodihydro-N-pyrimedinyl) phosphonates / Reznik V.S., Shvetsov Yu.S., Bakulin V.S., Salikhov I.Sh. // Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR. - 1975. - Vol. 24. - N 6. - P. 1290-1293]. Продукт в виде масла выделяют с помощью хроматографического разделения полученной смеси.

Недостатком способа является низкий выход продукта (7%).

Известен способ получения 1-(2-гидроксиэтил)урацила, при котором урацил под действием гидрида натрия в диметилформамиде переводят в натриевую соль, а последняя при температуре 80-150°С в течение 14,5 часов взаимодействует с ВrСН2СН2ОАс. После кристаллизации полученный 1-(2-ацетоксиэтил)урацил подвергают кислотному гидролизу и получают целевой 1-(2-гидроксиэтил)урацил с общим выходом около 29% [An improved synthesis of 1-(2-hydroxyethyl)uracil / Garnaik B. // Organic Preparations and Procedures International: The New Journal for Organic Synthesis. - 1995. - Vol. 27. - P. 657-659].

Недостатком способа является его многостадийность и низкий выход целевого продукта.

Известен способ получения 1-(4-гидроксибутил)урацила и 1-(5-гидроксипентил)урацила путем алкилирования полученной in situ соли урацила 4-хлорбутилбензоатом или 5-хлорпентилбензоатом в безводном ДМФА, с последующим снятием бензоильной группы водно-этанольным раствором аммиака, неоднократным соупариванием технического продукта с этанолом и последующей перекристаллизацией из этого же растворителя. Общий выход продукта составил 28-53%) [Search for a simplersyntheyic model system for intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition to the 5,6-double bond of a pyrimidine nucleoside / Sasaki Т., Minamoto K., Suzuki Т., Yamashita S. // Tetrahedron. - 1980. - Vol. 36. - P. 865-870].

Недостатком способа является необходимость разделения полученных смесей колоночной хроматографией и низкий выход продукта.

Наиболее близким является способ получения 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов 4-7-ми дневным алкилированием полученного в результате силилирования урацила избытком гексаметилдисилазана в присутствии триметилхлорсилана 2,4-бис-[(триметилсилил)окси]пиримидина 1,2-дибромэтаном в присутствии каталитического количества йода, с последующим выделением колоночной хроматографией и щелочным гидролизом продукта реакции [Synthesis of uracil nucleotide analogs with a modified, acyclic ribose moiety as P2Y2 receptor antagonists / Sauer R., El-Tayeb A., Kaulich M., Muller C.E. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 17. - P. 5071-5079]. Суммарный выход реакции составляет 9-32%.

Недостатком способа является его длительность, низкий выход целевого продукта и необходимость его очистки колоночной хроматографией.

Задачей изобретения является разработка способа селективного алкилирования урацила, позволяющего получать и выделять 1-(ω-гидроксиалкил)урацилы без использования растворителя, колоночной хроматографии и в короткие сроки.

Техническим результатом является упрощение способа и повышение выхода продукта реакции.

Технический результат достигается в способе получения 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов, заключающемся в силилировании урацила избытком гексаметилдисилазана в присутствии триметилхлорсилана, алкилировании полученного 2,4-бис-[(триметилсилил)окси]пиримидина при нагревании, с последующим щелочным гидролизом продукта реакции и выделением целевого продукта, при этом 2,4-бис-[(триметилсилил)окси] пиримидин алкилируют эквимолярным количеством ω-(бензоилокси)алкилгалогенида при нагревании реакционной массы до 160-165°С в течение 2,5 часов, с последующим охлаждением и обработкой 5 масс. % водным раствором пиросульфита натрия и тетрагидросильваном, причем образующийся двухслойный раствор фильтруют, органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, азеотропной отгонкой удаляют из нее остатки воды, и после фильтрации через слой силикагеля упаривают досуха при пониженном давлении, щелочной гидролиз полученного продукта ведут кипящим 5М раствором гидроксида калия в 95 масс. % этаноле в течение 30 минут, из расчета 4 мл водно-спиртового щелочного раствора на 1 ммоль продукта реакции, а для выделения целевого продукта при пониженном давлении удаляют растворитель, растворяют остаток в воде и насыщают смесь углекислым газом, после чего извлекают целевой продукт тетрагидросильваном, удаляют воду и упаривают растворитель.

при n=2-5, 7

Способ осуществляется следующим образом. Исходный урацил силилируется избытком гексаметилдисилазана в присутствии триметилхлорсилана, в результате чего образуется 2,4-бис-[(триметилсилил)окси] пиримидин, в котором третье положение оказывается стерически более экранированным. Далее 2,4-бис- [(триметилсилил)окси] пиримидин взаимодействует с соответствующим алкилирующим агентом - ω-(бензоилокси)алкилгалогенидом. В результате реакции образуется продукт алкилирования по первому положению - 1-[ω-(бензоилокси)алкил]урацил, который выделяют обработкой реакционной массы 5 масс. % водным раствором пиросульфита натрия и тетрагидросильваном, с последующей азеотропной отгонкой остатков воды упариванием досуха. Полученный продукт алкилирования - 1-[ω-(бензоилокси)этил]урацил гидролизуют водно-спиртовым раствором калиевой щелочи, удаляют растворитель, а остаток растворяют в воде и насыщают смесь углекислым газом. В результате образуется целевой 1-(ω-гидроксиэтил)урацил, который выделяют экстракцией тетрагидросильваном.

Пример 1.

2 г (17.9 ммоль) урацила, 50 мл (38.7 г, 239.8 ммоль) гексаметилдисилазана и 0.5 мл триметилхлорсилана кипятят с защитой от влаги до образования прозрачного раствора. Избыток растворителя удаляют в вакууме, с защитой от влаги воздуха. К оставшемуся (17.9 ммоль) 2,4-бис-[(триметилсилил)окси]пиримидину в один прием, прибавляют эквимолярное количество алкилирующего агента - 2-бромэтилбензоата (β-(бензоилокси)этилбромид). Полученную смесь нагревают до 160-165°С на масляной бане с обратным холодильником Аллена и защитой от влаги в течение 2,5 часов. Далее реакционную массу медленно охлаждают до комнатной температуры (25°С) и обрабатывают 5 масс. % водным раствором пиросульфита натрия и тетрагидросильваном. Полученную смесь интенсивно перемешивают. После образования двух прозрачных слоев, смесь фильтруют на воронке Бюхнера, органическую фазу отделяют и промывают насыщенным раствором хлорида натрия. Затем азеотропной отгонкой удаляют остатки воды. Горячий кубовый раствор фильтруют через тонкий слой силикагеля для ТСХ. Фильтрат при пониженном давлении упаривают досуха.

Полученный в осадке продукт реакции алкилирования - 1-[β-(бензоилокси)этил]урацил, подвергают щелочному гидролизу: продукт алкилирования заливают кипящим 5М раствором гидроксида калия в 95 масс. % этаноле, из расчета 4 мл раствора на 1 ммоль продукта реакции. Полученную смесь кипятят при перемешивании в течение 30 минут, при пониженном давлении удаляют растворитель, а остаток растворяют в воде и насыщают смесь углекислым газом.

Выделившийся целевой продукт извлекают тетрагидросильваном, объединенные органические вытяжки промывают насыщенным раствором хлорида натрия, отгоняют воду азеотропом. Горячий кубовый раствор фильтруют через тонкий слой силикагеля для ТСХ, фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении.

Для удаления следов гидратной воды остаток соупаривают с толуолом.

После перекристаллизации получают целевой 1-(2-гидроксиэтил)урацил с выходом 72%.

Пример 2.

Выполняется аналогично примеру 1 с использованием в качестве алкилирующего агента - 3-бромпропилбензоата (3-(бензоилокси)пропилбромид). Выход целевого 1-(3-гидроксипропил)урацила составляет 61%.

Пример 3.

Выполняется аналогично примеру 1 с использованием в качестве алкилирующего агента - 4-йодбутилбензоата (4-(бензоилокси)бутилбромид). Выход целевого 1-(4-гидроксибутил)урацила составляет 67%.

Пример 4.

Выполняется аналогично примеру 1 с использованием в качестве алкилирующего агента - 5-бромпентилбензоата (5-(бензоилокси)пентилбромид). Выход целевого 1-(5-гидроксипентил)урацила составляет 54%.

Пример 5.

Выполняется аналогично примеру 1 с использованием в качестве алкилирующего агента - 7-бромгептилбензоата (7-(бензоилокси)гептилбромид). Выход целевого 1-(7-гидроксигептил)урацила составляет 57%.

Таким образом, способ получения 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов, заключающийся в силилировании урацила избытком гексаметилдисилазана в присутствии триметилхлорсилана, алкилировании полученного 2,4-бис-[(триметилсилил)окси] пиримидина эквимолярным количеством ω-(бензоилокси)алкилгалогенида при нагревании реакционной массы в течение 2,5 часов, с последующим охлаждением и обработкой 5 масс. % водным раствором пиросульфита натрия и тетрагидросильваном, отделении органической фазы, ее упаривании, последующем щелочном гидролизе и выделении целевого продукта в соответствии с описанными процедурами, является простым в исполнении и обеспечивает повышение выхода продукта реакции.

Способ получения 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов, заключающийся в силилировании урацила избытком гексаметилдисилазана в присутствии триметилхлорсилана, алкилировании полученного 2,4-бис-[(триметилсилил)окси] пиримидина при нагревании, с последующим щелочным гидролизом продукта реакции и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что 2,4-бис-[(триметил силил)окси] пиримидин алкилируют эквимолярным количеством ω-(бензоилокси)алкилгалогенида при нагревании реакционной массы до 160-165°С в течение 2,5 часов с последующим охлаждением и обработкой 5 масс. % водным раствором пиросульфита натрия и тетрагидросильваном, причем образующийся двухслойный раствор фильтруют, органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, азеотропной отгонкой удаляют из нее остатки воды, и после фильтрации через слой силикагеля упаривают досуха при пониженном давлении, щелочной гидролиз полученного продукта ведут кипящим 5М раствором гидроксида калия в 95 масс. % этаноле в течение 30 минут из расчета 4 мл водно-спиртового щелочного раствора на 1 ммоль продукта реакции, а для выделения целевого продукта при пониженном давлении удаляют растворитель, растворяют остаток в воде и насыщают смесь углекислым газом, после чего извлекают целевой продукт тетрагидросильваном, удаляют воду и упаривают растворитель.
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 51-60 of 362 items.
29.12.2017
№217.015.f3fd

Способ получения композиции для маслобензиностойкого пластиката

Изобретение относится к области полимерной промышленности и может быть использовано для изготовления кабельного пластиката. Осуществляют смешение поливинилхлорида, диоктилфталата, стеарата кальция, трехосновного сульфата свинца, эпоксидной смолы. Смешение компонентов смеси ведут при нормальных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002637910
Дата охранного документа: 07.12.2017
29.12.2017
№217.015.f475

Фторсодержащая полиамидная композиция с пониженной горючестью

Изобретение относится к композиционным материалам с пониженной горючестью, включающим полимерную основу и наполнитель (антипирен), и может быть использовано для производства формованных изделий. Композиция включает полиамид ПА-6 и смесь антипиренов, состоящую из...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002637955
Дата охранного документа: 08.12.2017
29.12.2017
№217.015.f48f

Теплозащитный материал

Изобретение относится к теплозащитному материалу на основе этиленпропилендиенового каучука, который может использоваться в авиа- и ракетостроении. Теплозащитный материал содержит этиленпропилендиеновый каучук СКЭПТ-40, вулканизующие агенты серу и тиурам Д, ускоритель вулканизации...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002637932
Дата охранного документа: 08.12.2017
29.12.2017
№217.015.f4bf

Способ получения композиции для трудногорючего пластиката

Изобретение относится к области полимерной промышленности и может быть использовано для изготовления кабельного пластиката. Осуществляют смешение поливинилхлорида, диоктилфталата, стеарата кальция, трехосновного сульфата свинца, эпоксидной смолы, дифенилолпропана, добавление в смесь...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002637951
Дата охранного документа: 08.12.2017
29.12.2017
№217.015.f4f7

Композиция для маслобензиностойкого пластиката

Изобретение относится к области полимерной промышленности и может быть использовано для изготовления кабельного пластиката. Композиция для кабельного пластиката содержит компоненты при следующем соотношении, мас.ч: поливинилхлорид эмульсионный ЕП 6602-С (100,0); эпоксидная смола ЭД-20 (10,0);...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002637950
Дата охранного документа: 08.12.2017
29.12.2017
№217.015.f635

Способ получения меланина из лузги подсолнечника

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения меланина из лузги подсолнечника. Способ получения меланина из лузги подсолнечника, включающий промывание водой неизмельченной лузги подсолнечника, сушку, измельчение, экстрагирование раствором гидроксида...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002637646
Дата охранного документа: 05.12.2017
29.12.2017
№217.015.f9f3

Способ автоматического ограничения скорости автомобиля

Изобретение относится к технике автоматического управления ограничением скорости движения транспортных средств. При осуществлении способа автоматического ограничения скорости автомобиля задают допускаемую скорость движения. Сравнивают с допускаемой скоростью движения фактическую скорость...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002639934
Дата охранного документа: 25.12.2017
19.01.2018
№218.016.00a2

Способ получения органомодифицированного монтмориллонита с полифторалкильными группами

Изобретение относится к способу получения модифицированного монтмориллонита. Способ получения органомодифицированного монтмориллонита с полифторалкильными группами включает обработку природного монтмориллонита смесью 1,1,3-тригидроперфторпропанола-1, 1,1,5-тригидроперфторпентанола-1 и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002629300
Дата охранного документа: 28.08.2017
19.01.2018
№218.016.0137

Способ получения вторичных аминов

Изобретение относится к улучшенному способу получения вторичных аминов, в частности к способу получения вторичных насыщенных аминов, восстановительным аминированием нитрилов при нагревании. Полученные амины находят применение как полупродукты в органическом синтезе и для получения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002629771
Дата охранного документа: 04.09.2017
19.01.2018
№218.016.014d

Способ получения фотополимеризующейся композиции

Настоящее изобретение относится к способу изготовления полимер-мономерной композиции, которая может использоваться для получения неокрашенных оптически прозрачных материалов с пониженной горючестью и высокой адгезией к силикатным стеклам. Описан способ получения фотополимеризующейся...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002629769
Дата охранного документа: 04.09.2017
Showing 51-60 of 67 items.
02.10.2019
№219.017.cecc

Способ получения термо- и теплостойких полимеров на основе трис-[(1-галогенметил-2-аллилокси)этокси]фосфинов

Настоящее изобретение относится к области полимеризационных процессов, в частности к разработке реакционноспособных фотополимеризующихся композиций, которые могут быть использованы для ускоренного формирования термо- и теплостойких покрытий с пониженной горючестью. Способ получения термо- и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002700698
Дата охранного документа: 19.09.2019
02.03.2020
№220.018.082d

Водонабухающая эластомерная композиция для изготовления уплотнительных элементов пакерного оборудования

Изобретение относится к водонабухающим эластомерным материалам и может быть использовано при изготовлении резиновых набухающих уплотнительных элементов пакерного оборудования, применяемого в нефтегазодобывающей отрасли. Водонабухающая эластомерная композиция для изготовления уплотнительных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002715543
Дата охранного документа: 28.02.2020
11.07.2020
№220.018.3181

Композиция для получения жесткого пенополиуретана пониженной горючести

Настоящее изобретение относится к композиции для получения жесткого пенополиуретана пониженной горючести. Композиция включает 50,0-55,0 мас.ч. простого полиэфирполиола с молекулярной массой 4000, 80,0-100,0 мас.ч. оксипропилированного пентаэритритового эфира метилфосфоновой кислоты, 5,0-15,0...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002726212
Дата охранного документа: 09.07.2020
12.04.2023
№223.018.425d

Сорбент на основе модифицированного хитозана

Изобретение относится к сорбенту на основе модифицированного хитозана, причем он представляет собой хитозановый губчатый материал, модифицированный 3 масс.% раствором сополимера глицидилметакрилата с производным метакрилата, выбранным из ряда гексилметакрилат, децилметакрилат, лаурилметакрилат,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002768701
Дата охранного документа: 24.03.2022
12.04.2023
№223.018.4336

Полиимиды и сополиимиды как диэлектрические материалы с повышенной термоокислительной устойчивостью

Настоящее изобретение относится к к полиимидам и сополиимидам, предназначенным для изготовления термически устойчивых диэлектрических материалов, обладающих комплексом высоких эксплуатационных характеристик, которые могут быть использованы в микроэлектронике. Полиимид представляет собой...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002793576
Дата охранного документа: 04.04.2023
12.04.2023
№223.018.439a

2-замещенные 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1h)-оны, обладающие анксиолитической активностью

Изобретение относится к фармацевтике, а именно к применению 2-замещенных 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1Н)-онов общей формулы , где R=i-Pr, s-Pen, i-Pen, MeSCHCH, R=SCHCHN(CH), SCHCHN(CHСH), SCHCHN(СH), SCHCHN(СH), SCHCHSCH, тиоморфолин-4-ил, или их солянокислых солей в качестве...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002793570
Дата охранного документа: 04.04.2023
12.04.2023
№223.018.48f9

2-замещенные 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1h)-оны, обладающие ноотропной активностью

Изобретение относится к фармацевтике, а именно к применению 2-замещенных 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1Н)-онов общей формулы , где R=-Pr, -Pen, -Pen, MeSCHCH, R=SCHCHN(CH), SCHCHN(CHСH), SCHCHN(СH), SCHCHN(СH), SCHCHSCH, тиоморфолин-4-ил, или их солянокислых солей в качестве...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002793806
Дата охранного документа: 06.04.2023
21.04.2023
№223.018.4f7b

2-замещенные 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1h)-оны, обладающие антидепрессантной активностью

Изобретение относится к применению 2-замещенных 5-(гетеро)алкил-6-гидроксипиримидин-4(1Н)-онов общей формулы где R=-Pr, СHCНCНCН(CH), СНСН(СН)СНСН, MeSCHCH, R=SCHCHN(CH), SCHCHN(CHСH), SCHCHN(СH), SCHCHN(СH), SCHCHSCH, тиоморфолин-4-ил, или их солянокислых солей в качестве действующих начал...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002792888
Дата охранного документа: 28.03.2023
24.04.2023
№223.018.523c

Водонефтенабухающая эластомерная композиция

Изобретение относится к водо- и нефтенабухающим эластомерным материалам и может быть использовано при изготовлении резиновых набухающих уплотнительных элементов пакерного оборудования, применяемого в нефтегазодобывающей отрасли. Водонефтенабухающая эластомерная композиция на основе...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002744341
Дата охранного документа: 05.03.2021
24.04.2023
№223.018.5242

Водонабухающая эластомерная композиция

Изобретение относится к водонабухающим эластомерным материалам и может быть использовано при изготовлении резиновых набухающих уплотнительных элементов пакерного оборудования, применяемого в нефтегазодобывающей отрасли. Водонабухающая эластомерная композиция на основе карбоксилатного...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002744282
Дата охранного документа: 04.03.2021
+ добавить свой РИД