×
22.08.2019
219.017.c228

Способ получения 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к улучшенному способу получения 1-(-гидроксиалкил)урацилов, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности в качестве полупродуктов в синтезе лекарственных соединений. Способ заключается в том, что урацил подвергают силилированию избытком гексаметилдисилазана в присутствии триметилхлорсилана, алкилируют полученный 2,4-бис-[(триметилсилил)окси]пиримидин с последующим охлаждением и обработкой 5 масс. % водным раствором пиросульфита натрия и тетрагидросильваном. Затем отделяют органическую фазу удалением растворителя, упариванием досуха при пониженном давлении и проводят щелочной гидролиз полученного продукта кипящим 5М раствором гидроксида калия в 95 масс. % этаноле с последующем удалением растворителя, растворением остатка в воде и насыщением смеси углекислым газом, Извлечение целевого продукта проводят тетрагидросильваном с удалением воды и упариванием растворителя. Способ позволяет повысить выход целевых продуктов до 57-72% и упростить способа за счет исключения колоночной хроматографии. 5 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к области синтеза 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности в качестве полупродуктов в синтезе лекарственных соединений.

Известен способ получения 1-(2-гидроксиэтил)урацила путем алкилирования урацила этиленкарбонатом в присутствии каталитического количества натриевой соли урацила. Реакция идет в безводном ДМФА в течение 1,5 часов [Nucleic acid components and their analogues. XVII. Reaction of uracil and of its aza analogues with ethylene carbonate / Prystas M., Gut J. // Collection of Czechoslov. Chem. Commun. - 1962. - Vol. 27. - P. 1054-1056; N-Vinyl derivatives of substituted pyrimidines and purines / Pitha J., Ts'O P.O.P. // J. Org. Chem. - 1968. - Vol. 33. - P. 1341-1344; Synthesis of Dihydroisoxazole Nucleoside and Nucleotide Analogs Gi H.-J., Xiang Y., Schinazi R.F., Zhao K. // J. Org. Chem. - 1997. - Vol. 62. - P. 88-92]. Чистый целевой продукт выделяют с помощью колоночной хроматографии.

Недостатком способа является образование трудноразделяемой смеси продуктов алкилирования и низкий выход целевого продукта (~47% технического продукта).

Известен способ получения 1-(2-гидроксиэтил)урацила алкилированием урацила этиленкарбонатом в сухом диметилформамиде, в присутствии каталитических количеств гидроксида натрия [Two simple protocols for the preparation of diallylaminoethyl-substituted nucleic bases: a comparison / Shatila R.S., Bouhadir K.H. // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol. 47. - P. 1767-1770].

Недостатком способа является низкий выход (до 33%) целевого продукта и необходимость использования колоночной хроматографии при его выделении.

Известен способ получения 1-(4-гидроксибутил)урацила алкилированием безводной соли урацила избытком 1,4-дибромбутана в безводном диметилформамиде [Synthesis and properties of pyrimidinylalkylphosphonic acids - Communication 9. Synthesis of some Ω-(oxodihydro-N-pyrimidinyl)alkyl phosphates and Ω-(oxodihydro-N-pyrimedinyl) phosphonates / Reznik V.S., Shvetsov Yu.S., Bakulin V.S., Salikhov I.Sh. // Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR. - 1975. - Vol. 24. - N 6. - P. 1290-1293]. Продукт в виде масла выделяют с помощью хроматографического разделения полученной смеси.

Недостатком способа является низкий выход продукта (7%).

Известен способ получения 1-(2-гидроксиэтил)урацила, при котором урацил под действием гидрида натрия в диметилформамиде переводят в натриевую соль, а последняя при температуре 80-150°С в течение 14,5 часов взаимодействует с ВrСН2СН2ОАс. После кристаллизации полученный 1-(2-ацетоксиэтил)урацил подвергают кислотному гидролизу и получают целевой 1-(2-гидроксиэтил)урацил с общим выходом около 29% [An improved synthesis of 1-(2-hydroxyethyl)uracil / Garnaik B. // Organic Preparations and Procedures International: The New Journal for Organic Synthesis. - 1995. - Vol. 27. - P. 657-659].

Недостатком способа является его многостадийность и низкий выход целевого продукта.

Известен способ получения 1-(4-гидроксибутил)урацила и 1-(5-гидроксипентил)урацила путем алкилирования полученной in situ соли урацила 4-хлорбутилбензоатом или 5-хлорпентилбензоатом в безводном ДМФА, с последующим снятием бензоильной группы водно-этанольным раствором аммиака, неоднократным соупариванием технического продукта с этанолом и последующей перекристаллизацией из этого же растворителя. Общий выход продукта составил 28-53%) [Search for a simplersyntheyic model system for intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition to the 5,6-double bond of a pyrimidine nucleoside / Sasaki Т., Minamoto K., Suzuki Т., Yamashita S. // Tetrahedron. - 1980. - Vol. 36. - P. 865-870].

Недостатком способа является необходимость разделения полученных смесей колоночной хроматографией и низкий выход продукта.

Наиболее близким является способ получения 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов 4-7-ми дневным алкилированием полученного в результате силилирования урацила избытком гексаметилдисилазана в присутствии триметилхлорсилана 2,4-бис-[(триметилсилил)окси]пиримидина 1,2-дибромэтаном в присутствии каталитического количества йода, с последующим выделением колоночной хроматографией и щелочным гидролизом продукта реакции [Synthesis of uracil nucleotide analogs with a modified, acyclic ribose moiety as P2Y2 receptor antagonists / Sauer R., El-Tayeb A., Kaulich M., Muller C.E. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 17. - P. 5071-5079]. Суммарный выход реакции составляет 9-32%.

Недостатком способа является его длительность, низкий выход целевого продукта и необходимость его очистки колоночной хроматографией.

Задачей изобретения является разработка способа селективного алкилирования урацила, позволяющего получать и выделять 1-(ω-гидроксиалкил)урацилы без использования растворителя, колоночной хроматографии и в короткие сроки.

Техническим результатом является упрощение способа и повышение выхода продукта реакции.

Технический результат достигается в способе получения 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов, заключающемся в силилировании урацила избытком гексаметилдисилазана в присутствии триметилхлорсилана, алкилировании полученного 2,4-бис-[(триметилсилил)окси]пиримидина при нагревании, с последующим щелочным гидролизом продукта реакции и выделением целевого продукта, при этом 2,4-бис-[(триметилсилил)окси] пиримидин алкилируют эквимолярным количеством ω-(бензоилокси)алкилгалогенида при нагревании реакционной массы до 160-165°С в течение 2,5 часов, с последующим охлаждением и обработкой 5 масс. % водным раствором пиросульфита натрия и тетрагидросильваном, причем образующийся двухслойный раствор фильтруют, органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, азеотропной отгонкой удаляют из нее остатки воды, и после фильтрации через слой силикагеля упаривают досуха при пониженном давлении, щелочной гидролиз полученного продукта ведут кипящим 5М раствором гидроксида калия в 95 масс. % этаноле в течение 30 минут, из расчета 4 мл водно-спиртового щелочного раствора на 1 ммоль продукта реакции, а для выделения целевого продукта при пониженном давлении удаляют растворитель, растворяют остаток в воде и насыщают смесь углекислым газом, после чего извлекают целевой продукт тетрагидросильваном, удаляют воду и упаривают растворитель.

при n=2-5, 7

Способ осуществляется следующим образом. Исходный урацил силилируется избытком гексаметилдисилазана в присутствии триметилхлорсилана, в результате чего образуется 2,4-бис-[(триметилсилил)окси] пиримидин, в котором третье положение оказывается стерически более экранированным. Далее 2,4-бис- [(триметилсилил)окси] пиримидин взаимодействует с соответствующим алкилирующим агентом - ω-(бензоилокси)алкилгалогенидом. В результате реакции образуется продукт алкилирования по первому положению - 1-[ω-(бензоилокси)алкил]урацил, который выделяют обработкой реакционной массы 5 масс. % водным раствором пиросульфита натрия и тетрагидросильваном, с последующей азеотропной отгонкой остатков воды упариванием досуха. Полученный продукт алкилирования - 1-[ω-(бензоилокси)этил]урацил гидролизуют водно-спиртовым раствором калиевой щелочи, удаляют растворитель, а остаток растворяют в воде и насыщают смесь углекислым газом. В результате образуется целевой 1-(ω-гидроксиэтил)урацил, который выделяют экстракцией тетрагидросильваном.

Пример 1.

2 г (17.9 ммоль) урацила, 50 мл (38.7 г, 239.8 ммоль) гексаметилдисилазана и 0.5 мл триметилхлорсилана кипятят с защитой от влаги до образования прозрачного раствора. Избыток растворителя удаляют в вакууме, с защитой от влаги воздуха. К оставшемуся (17.9 ммоль) 2,4-бис-[(триметилсилил)окси]пиримидину в один прием, прибавляют эквимолярное количество алкилирующего агента - 2-бромэтилбензоата (β-(бензоилокси)этилбромид). Полученную смесь нагревают до 160-165°С на масляной бане с обратным холодильником Аллена и защитой от влаги в течение 2,5 часов. Далее реакционную массу медленно охлаждают до комнатной температуры (25°С) и обрабатывают 5 масс. % водным раствором пиросульфита натрия и тетрагидросильваном. Полученную смесь интенсивно перемешивают. После образования двух прозрачных слоев, смесь фильтруют на воронке Бюхнера, органическую фазу отделяют и промывают насыщенным раствором хлорида натрия. Затем азеотропной отгонкой удаляют остатки воды. Горячий кубовый раствор фильтруют через тонкий слой силикагеля для ТСХ. Фильтрат при пониженном давлении упаривают досуха.

Полученный в осадке продукт реакции алкилирования - 1-[β-(бензоилокси)этил]урацил, подвергают щелочному гидролизу: продукт алкилирования заливают кипящим 5М раствором гидроксида калия в 95 масс. % этаноле, из расчета 4 мл раствора на 1 ммоль продукта реакции. Полученную смесь кипятят при перемешивании в течение 30 минут, при пониженном давлении удаляют растворитель, а остаток растворяют в воде и насыщают смесь углекислым газом.

Выделившийся целевой продукт извлекают тетрагидросильваном, объединенные органические вытяжки промывают насыщенным раствором хлорида натрия, отгоняют воду азеотропом. Горячий кубовый раствор фильтруют через тонкий слой силикагеля для ТСХ, фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении.

Для удаления следов гидратной воды остаток соупаривают с толуолом.

После перекристаллизации получают целевой 1-(2-гидроксиэтил)урацил с выходом 72%.

Пример 2.

Выполняется аналогично примеру 1 с использованием в качестве алкилирующего агента - 3-бромпропилбензоата (3-(бензоилокси)пропилбромид). Выход целевого 1-(3-гидроксипропил)урацила составляет 61%.

Пример 3.

Выполняется аналогично примеру 1 с использованием в качестве алкилирующего агента - 4-йодбутилбензоата (4-(бензоилокси)бутилбромид). Выход целевого 1-(4-гидроксибутил)урацила составляет 67%.

Пример 4.

Выполняется аналогично примеру 1 с использованием в качестве алкилирующего агента - 5-бромпентилбензоата (5-(бензоилокси)пентилбромид). Выход целевого 1-(5-гидроксипентил)урацила составляет 54%.

Пример 5.

Выполняется аналогично примеру 1 с использованием в качестве алкилирующего агента - 7-бромгептилбензоата (7-(бензоилокси)гептилбромид). Выход целевого 1-(7-гидроксигептил)урацила составляет 57%.

Таким образом, способ получения 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов, заключающийся в силилировании урацила избытком гексаметилдисилазана в присутствии триметилхлорсилана, алкилировании полученного 2,4-бис-[(триметилсилил)окси] пиримидина эквимолярным количеством ω-(бензоилокси)алкилгалогенида при нагревании реакционной массы в течение 2,5 часов, с последующим охлаждением и обработкой 5 масс. % водным раствором пиросульфита натрия и тетрагидросильваном, отделении органической фазы, ее упаривании, последующем щелочном гидролизе и выделении целевого продукта в соответствии с описанными процедурами, является простым в исполнении и обеспечивает повышение выхода продукта реакции.

Способ получения 1-(ω-гидроксиалкил)урацилов, заключающийся в силилировании урацила избытком гексаметилдисилазана в присутствии триметилхлорсилана, алкилировании полученного 2,4-бис-[(триметилсилил)окси] пиримидина при нагревании, с последующим щелочным гидролизом продукта реакции и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что 2,4-бис-[(триметил силил)окси] пиримидин алкилируют эквимолярным количеством ω-(бензоилокси)алкилгалогенида при нагревании реакционной массы до 160-165°С в течение 2,5 часов с последующим охлаждением и обработкой 5 масс. % водным раствором пиросульфита натрия и тетрагидросильваном, причем образующийся двухслойный раствор фильтруют, органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, азеотропной отгонкой удаляют из нее остатки воды, и после фильтрации через слой силикагеля упаривают досуха при пониженном давлении, щелочной гидролиз полученного продукта ведут кипящим 5М раствором гидроксида калия в 95 масс. % этаноле в течение 30 минут из расчета 4 мл водно-спиртового щелочного раствора на 1 ммоль продукта реакции, а для выделения целевого продукта при пониженном давлении удаляют растворитель, растворяют остаток в воде и насыщают смесь углекислым газом, после чего извлекают целевой продукт тетрагидросильваном, удаляют воду и упаривают растворитель.
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-10 of 362 items.
13.01.2017
№217.015.8863

Туннель для автодорог, железных дорог и метрополитенов

Изобретение относится к горному и подземному строительству, в частности к конструкциям туннелей для автодорог, железных дорог и метрополитенов. Туннель для автодорог, железных дорог и метрополитенов с защитной обделкой, имеющий поперечное сечение в виде фигуры постоянной ширины. Поперечное...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002602533
Дата охранного документа: 20.11.2016
13.01.2017
№217.015.9187

Производные 2-(адамант-2-ил)этиламина, обладающие потенциальной противовирусной активностью

Изобретение относится к новым адамантансодержащим аминам нижеуказанной общей формулы, конкретно к 2-(адамант-2-ил)пентан-1-амину и 2-(адамант-2-ил)фенилэтил-1-амину, Новые соединения проявляют антивирусную активность. В общей формуле R=СН, СН. 1 табл., 2 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002605698
Дата охранного документа: 27.12.2016
25.08.2017
№217.015.a63b

Продольная галерея-потерна бетонной плотины

Изобретение относится к гидротехническому строительству, в частности к конструкциям продольных галерей-потерн бетонных плотин. Продольная галерея-потерна 5 бетонной плотины 1 выполнена в поперечном сечении в виде треугольника Рело. Причем один из углов треугольника Рело направлен в верхнюю...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002608066
Дата охранного документа: 12.01.2017
25.08.2017
№217.015.a9ef

Грунтовая плотина, возводимая на слабых основаниях в районах с повышенной сейсмичностью

Изобретение относится к гидротехническому строительству и может быть использовано при возведении грунтовых сооружений на слабых основаниях в районах с повышенной сейсмичностью. Грунтовая плотина, возводимая на слабых основаниях в районах с повышенной сейсмичностью, включает криволинейную с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002611805
Дата охранного документа: 01.03.2017
25.08.2017
№217.015.aa09

Напорный туннель округлой формы для гидроэлектростанций

Изобретение относится к гидротехническому строительству и предназначено для напорных туннелей гидроэлектростанций с обделкой. Напорный туннель округлой формы для гидроэлектростанций включает выработку 3 с углами и со сводом во вмещающей туннель породе и бетонную обделку 2 с расположенными...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002611718
Дата охранного документа: 28.02.2017
25.08.2017
№217.015.aa6f

Дренажная труба

Изобретение относится к мелиорации, а именно к дренажным трубам. Дренажная труба с перфорационными отверстиями 3 в поперечном сечении выполнена в виде треугольника Рело и имеет донную часть 1 и боковые части 2. Один из углов 4 треугольника Рело расположен в верхней сводной части трубы....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002611803
Дата охранного документа: 01.03.2017
25.08.2017
№217.015.aa9d

Кротодренажное устройство

Изобретение относится к гидромелиоративной технике и используется при создании кротодрен. Устройство включает вертикальный нож, горизонтальный нож с симметрично расположенными относительно вертикального ножа открылками с прикрепленными к каждому из них дренером с поперечным сечением в виде...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002611787
Дата охранного документа: 01.03.2017
25.08.2017
№217.015.aaa0

Рабочий орган кротодренажной машины

Изобретение относится к гидромелиоративной технике и используется при создании кротодрен. Рабочий орган кротодренажной машины включает вертикальный нож 1 с двумя Г-образными крыльями 2 и дренеры 4, прикрепленные к Г-образным крыльям 2 вертикального ножа 1 посредством расположенных сзади него...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002611800
Дата охранного документа: 01.03.2017
25.08.2017
№217.015.aae8

Осушительная дренажная труба

Изобретение относится к мелиорации и может быть использовано для устройства дренажа. Осушительная дренажная труба выполнена с расположенной в ее нижней части лотковой частью и верхней части - водоприемной частью с перфорационными отверстиями. В поперечном сечении осушительная дренажная труба...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002611717
Дата охранного документа: 28.02.2017
25.08.2017
№217.015.ab95

Теплозащитный материал

Изобретение относится к теплозащитным материалам на основе этиленпропилендиеновых каучуков, которые могут использоваться в авиа- и ракетостроении. Теплозащитный материал на основе этиленпропилендиенового каучука содержит серу, оксид цинка, стеарин, технический углерод,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002612304
Дата охранного документа: 06.03.2017
Showing 1-10 of 67 items.
20.08.2013
№216.012.602c

Способ получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты

Изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения этилового эфира 2-метил-3-оксо-4-(2,6-дифторфенил)пентановой кислоты, который находит применение как предшественник анти-ВИЧ-1 активных производных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002490252
Дата охранного документа: 20.08.2013
20.09.2013
№216.012.6b66

Способ получения 2-(аминоалкил)-3-(аминофенил)бицикло[2.2.1]гептанов

Изобретение относится к новому способу получения 2-(аминоалкил)-3-(аминофенил)бицикло[2.2.1]гептанов формулы (I). Моно- и диамины, содержащие бициклический фрагмент, находят применение в медицине как активное начало лекарственных препаратов, обладающих тимоаналептическим, тонизирующим...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002493145
Дата охранного документа: 20.09.2013
10.10.2013
№216.012.72b3

Способ получения 2-(2-амино)алкиладамантанов

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к улучшенному способу получения 2-(2-амино)алкиладамантанов общей формулы (I), которые могут представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе некоторых биологически активных веществ. Способ получения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002495020
Дата охранного документа: 10.10.2013
20.02.2014
№216.012.a226

Резиновая смесь на основе бутадиен-метилстирольного каучука

Изобретение относится к резиновой промышленности и может быть использовано для изготовления резинотехнических изделий. Резиновая смесь на основе бутадиен-метилстирольного каучука включает серу, дифенилгуанидин, ускоритель вулканизации, технический углерод, оксид цинка, стеариновую кислоту,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002507225
Дата охранного документа: 20.02.2014
20.05.2014
№216.012.c6c5

Резиновая смесь на основе бутадиен-метилстирольного каучука

Изобретение относится к резиновой промышленности и может быть использовано для изготовления резинотехнических изделий. Резиновая смесь на основе бутадиен-метилстирольного каучука включает серу, дифенилгуанидин, сульфенамид Ц, технический углерод, оксид цинка, стеариновую кислоту, в качестве...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002516644
Дата охранного документа: 20.05.2014
10.06.2014
№216.012.ce76

Композиция для покрытий

Изобретение относится к полимерным строительным материалам и может быть использовано для изготовления покрытий беговых дорожек, спортивных залов, кровельных, гидроизоляционных, термо- и агрессивостойких покрытий. Композиция содержит олигобутадиендиол, минеральный наполнитель,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002518625
Дата охранного документа: 10.06.2014
27.06.2014
№216.012.d588

Композиция для покрытий

Изобретение относится к полимерным строительным материалам и может быть использовано для изготовления покрытий беговых дорожек, спортивных залов, кровельных и гидроизоляционных, термо- и агрессивостойких покрытий. Композиция для покрытий содержит олигобутадиендиол, минеральный наполнитель,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002520442
Дата охранного документа: 27.06.2014
27.09.2014
№216.012.f784

Способ получения n-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов

Изобретение относится к способу получения N-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов общей формулы: где X = связь, -CH-, -O-, заключающемуся в алкилировании гетероцикла, выбранного из ряда пиперидина, морфолина и пирролидина N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидратом, полученным...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002529201
Дата охранного документа: 27.09.2014
27.09.2014
№216.012.f8dc

Антикоррозионная композиция и способ получения покрытий на ее основе

Изобретение относится к разработке антикоррозионных покрытий на основе бутадиен-стирольного термопласта и может быть использовано при получении светоотверждаемых антикоррозионных покрытий для емкостного оборудования, металлических и железобетонных конструкций в промышленном и гражданском...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002529545
Дата охранного документа: 27.09.2014
20.02.2015
№216.013.2864

Способ получения электропроводящих эластомерных металлсодержащих композиций

Изобретение относится к способу получения электропроводящих эластомерных металлсодержащих композиций. Способ включает введение формиата меди в этиленпропиленовый каучук и последующее высокоскоростное термическое разложение формиата меди в каучуке. Процесс разложения формиата меди в каучуке...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002541797
Дата охранного документа: 20.02.2015
+ добавить свой РИД