Результат интеллектуальной деятельности: Способ получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина

Изобретение относится к фармацевтике, а именно к получению N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина, являющегося полупродуктом для получения лекарственного средства хлоропирамина гидрохлорида - действующего вещества антигистаминного препарата «Супрастин», входящего в российский перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

Существует несколько подходов к синтезу N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина (регистрационный номер CAS [22881-33-0]).

Одним из подходов является алкилирование 2-аминопиридина дорогостоящим 4-хлорбензиловым спиртом в присутствии оснований и катализаторов на основе тяжелых металлов. Принципиальными недостатками этого подхода являются частичное отщепление хлора в бензольном кольце с получением N-бензилпиридин-2-амина (напр., A. Martinez-Asencio и др., Tetrahedron, 2011, 67(17), 3140-3149), который является контролируемой примесью в лекарственном веществе хлоропирамина гидрохлориде; дороговизна используемых металлокомплексных катализаторов; сложность избавления от следов тяжелых металлов, присутствие которых в лекарственных веществах недопустимо.

Аналогичные недостатки имеются и у подхода к синтезу N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина путем каталитического алкилирования 4-хлорбензиламина 2-хлор(или бром)-пиридином (напр., P.N. Gogate и др., Eur. J. Med. Chem., 2014, 80, 154-166).

Еще одним подходом к синтезу N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина является его получение из коммерчески доступных 4-хлорбензальдегида и 2-аминопиридина путем восстановительного аминирования. В статье S. Kandil и др., Chem. Biol. Drug Des., 2018, 91, 1, 314-321 описан лабораторный метод получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина из 4-хлорбензальдегида и 2-аминопиридина в среде уксусной кислоты в присутствии триацетоксиборогидрида натрия. Недостатками данного способа являются использование высококоррозионной среды уксусной кислоты, использование дорогостоящего триацетоксиборогидрида натрия и выделение целевого продукта путем экстракции и колоночной хроматографии на силикагеле. Указанные недостатки не позволяют применить данный метод в промышленном масштабе.

В патенте США №2607778, взятого в качестве прототипа, раскрыт способ получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина путем взаимодействия 4-хлорбензальдегида и 2-аминопиридина в кипящей муравьиной кислоте. Согласно этому патенту, синтез соединения (I) осуществляют путем кипячения смеси 4-хлорбензальдегида, 2-аминопиридина и муравьиной кислоты в молярном соотношении 1:1:6. Для выделения целевого продукта реакционную массу охлаждают, добавляют к ней воду, подкисляют до рН 2 соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу подщелачивают гидроксидом натрия, выпавшему маслу дают закристаллизоваться и отфильтровывают. Отфильтрованный осадок перемешивают с водой и подкисляют серной кислотой до рН 2. К полученному кислому раствору прибавляют толуол, и полученную смесь перемешивают при нагревании. Водную и толуольную фазы разделяют, и операцию повторяют для водной фазы с использованием свежей порции толуола. Промытую таким образом водную фазу подщелачивают 30%-ным раствором гидроксида натрия до рН 9, после чего добавляют еще избыточное количество раствора гидроксида натрия. К полученному щелочному раствору прибавляют толуол и полученную смесь перемешивают при нагревании. Водную и толуольную фазы разделяют, и операцию повторяют для водной фазы с использованием свежей порции толуола. Объединенную толуольную фазу охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают целевой продукт. Недостатком описанного способа является проведение процесса в высококоррозионной среде кипящей муравьиной кислоты, образование большого количества побочных продуктов, большое число технологических операций выделения и очистки (многократные кислотно-щелочные обработки и экстракции), большое количество жидких отходов и низкий выход целевого продукта (57%).

Задачей предлагаемого технического решения является улучшение технико-экономических показателей и упрощение технологического процесса производства N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина (I).

Техническим результатом является однореакторный способ синтеза N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина из коммерчески доступных 4-хлорбензальдегида и 2-аминопиридина, приводящий к упрощению технологического процесса производства, заключающемуся в исключении использования высококоррозионной муравьиной кислоты, налагающего повышенные требования к материалам аппаратуры; исключении образования большого количества побочных продуктов, приводящем к упрощению процесса выделения и очистки целевого продукта и сокращению количества жидких отходов; возможности регенерации используемых органических растворителей и возврата их обратно в процесс. В результате использования предлагаемого способа синтеза выход целевого продукта повышен до 87%.

Технический результат достигается при использовании способа получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина (I) из 4-хлорбензальдегида (II) и 2-аминопиридина (III) путем восстановительного аминирования. Осуществляют взаимодействие соединений (II) и (III) в присутствии кислотного катализатора, в качестве которого используют органическую или неорганическую кислоту, в кипящем азеотропообразующем растворителе, в качестве которого используют ароматический или алифатический углеводород, с одновременной азеотропной отгонкой воды до отделения ее теоретического количества, удаляют азеотропообразующий растворитель, полученный остаток растворяют в алифатическом спирте С₁-С₄ и восстанавливают борогидридом натрия при нагревании, и выделяют целевой продукт (I) путем удаления из реакционной смеси алифатического спирта, обработки полученной массы водой, фильтрования осадка целевого продукта и его высушивания.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Где (а) азеотропообразующий ароматический или алифатический углеводород, кислотный катализатор, кипячение; (б) алифатический спирт С₁-С₄, борогидрид натрия, нагревание.

Пример 1.

В реактор, снабженный мешалкой, насадкой Дина-Старка и обратным холодильником, помещают 2-аминопиридин (III) (117,6 г, 1,25 моль), 4-хлорбензальдегид (II) (175,7 г, 1,25 моль) и моногидрат (0,2 г, 1,1 ммоль) и при перемешивании прибавляют толуол. Реакционную массу кипятят с азеотропной отгонкой воды до отделения ее теоретического количества, после чего содержимое реактора охлаждают до температуры 75-80°С и отгоняют толуол при пониженном давлении. К остатку после отгонки толуола прибавляют метанол, перемешивают содержимое реактора до полного растворения остатка, и к полученному раствору при интенсивном перемешивании порциями прибавляют борогидрид натрия (94,6 г, 2,5 моль). По окончании прибавления борогидрида натрия реакционную массу перемешивают при нагревании до завершения реакции восстановления (контроль ТСХ). Для выделения целевого продукта реакционную массу охлаждают до температуры 40-45°С, отгоняют метанол при пониженном давлении и обрабатывают остаток после отгонки метанола водой. Образовавшийся осадок отфильтровывают, дважды промывают водой на фильтре и высушивают при пониженном давлении при нагревании. Получают 237,8 г целевого продукта в виде порошка белого цвета. Выход 87%.

Пример 2.

Способ получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина осуществлялся аналогично примеру 1. Отличие состояло в использовании концентрированной ортофосфорной кислоты в качестве кислотного катализатора, в качестве азеотропообразующего растворителя и этанола в качестве алифатического спирта. Получают 226,9 г целевого продукта в виде порошка белого цвета. Выход 83%.

Пример 3.

Способ получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина осуществлялся аналогично примеру 1. Отличие состояло в использовании ледяной уксусной кислоты в качестве кислотного катализатора,в качестве азеотропообразующего растворителя и изопропанола в качестве алифатического спирта. Получают 232,3 г целевого продукта в виде порошка белого цвета. Выход 85%.

Пример 4.

Способ получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина осуществлялся аналогично примеру 1. Отличие состояло в использовании концентрированной серной кислоты в качестве кислотного катализатора, гептана в качестве азеотропообразующего растворителя и в качестве алифатического спирта. Получают 229,6 г целевого продукта в виде порошка белого цвета. Выход 84%.

Пример 5.

Способ получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина осуществлялся аналогично примеру 1. Отличие состояло в использовании метансульфоксилоты в качестве кислотного катализатора, бензола в качестве азеотропообразующего растворителя и изобутанола в качестве алифатического спирта. Получают 226,9 г целевого продукта в виде порошка белого цвета. Выход 83%.

Пример 6.

Способ получения N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина осуществлялся аналогично примеру 1. Отличие состояло в использовании бензолсульфокислоты в качестве кислотного катализатора, циклогексана в качестве азеотропообразующего растворителя и в качестве алифатического спирта. Получают 224,1 г целевого продукта в виде порошка белого цвета. Выход 82%.

В результате использования предложенного однореакторного способа значительно упрощается технологический процесс в целом. Исключается использование высококоррозионной муравьиной кислоты и образование большого числа побочных продуктов. Сокращается число технологических операций, исключаются стадии многократной кислотно-щелочной обработки с экстракцией и неоднократной фильтрации, сокращается количество жидких отходов. Выход целевого продукта N-(4-хлорбензил)пиридин-2-амина составляет 82-87%. Использованные органические растворители регенерируют и возвращают в процесс.