Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОНУКЛЕИДА ЛЮТЕЦИЙ-177

Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины, в частности, для терапии онкологических заболеваний. При терапии онкологических заболеваний все более широкое применение находят β-излучающие радионуклиды. Они обладают большой начальной энергией (1-0,5 МэВ) и коротким пробегом (сотни микрон) β-частиц в биологических тканях и, следовательно, высоким уровнем выделения энергии в области локализации распадающихся нуклидов. Благодаря малому пробегу возможно селективное воздействие излучения на паталогические объекты с минимальной лучевой нагрузкой на здоровые ткани. Для адресной доставки β-излучающих радионуклидов непосредственно в опухолевые узлы или метастатические очаги созданы биохимические транспортные средства, в состав которых входят или моноклональные антитела, или пептиды, или энзимы, обладающие высокой специфичностью к определенным онкогенам. Изобретение может быть использовано при создании устройства для производства β-излучающего радионуклида. ¹⁷⁷Lu без носителя, применяемого в составе медицинских радиофармрепаратов в качестве противоопухолевого терапевтического средства.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Радионуклид ¹⁷⁷Lu считается одним из наиболее перспективных терапевтических агентов для использования в противоопухолевых препаратах направленной доставки. Достаточно большой период полураспада (Т_1/2=6,7 суток) делает ¹⁷⁷Lu удобным при подготовке РФП (доставка, меченье, контрольные измерения и др.). Энергия β-частиц Е_макс⁼0,497 МэВ позволяет воздействовать на небольшие опухоли (~1 мм) и метастазы, не затрагивая здоровые ткани. Сопутствующее γ-излучение E_γ=113 кэВ (6,4%) и 208 кэВ (11%) имеет достаточную энергию для визуализации. Все это делает радионуклид ¹⁷⁷Lu привлекательным для использования в ядерной медицине.

Для получения радионуклида ¹⁷⁷Lu без носителя в нейтронном потоке облучают мишень из соединений иттербия природного состава или обогащенных по изотопу ¹⁷⁶Yb. В таблице [VanSoLe // Molecules 2011, 16, 818-846] представлены величины сечений поглощения тепловых нейтронов для изотопов иттербия, а также реакции, происходящие в мишени и определяющие состояние мишени после облучения.

После облучения мишень выдерживается в течение 10-20 часов для превращения ¹⁷⁷Yb в ¹⁷⁷Lu. По изотопам ¹⁷⁵Yb и ¹⁶⁹Yb можно контролировать наличие иттербия в процессе выделения ¹⁷⁷Lu.

Выделение ¹⁷⁷Lu из мишени содержащей большое количество иттербия представляет собой сложную задачу, поскольку:

1. Сечение захвата для реакции Yb-1 невелико, поэтому при облучении в течение 5 суток на реакторе с потоком тепловых нейтронов ~10¹⁴ н×см^-2×с^-1 содержание лютеция-177 в мишени составляло не более 0,007%.

2. Иттербий и лютеций по физико-химическим свойствам мало отличаются друг от друга. Важным отличием являются наличие у иттербия относительно устойчивой степени окисления +2.

Это отличие используется в методе контактного восстановления иттербия с применением амальгам щелочных металлов [Мольнар Ф., Халкин В., Херрманн Э. // Физика элементарных частиц и ядра, 1973, т. 4, вып. 4, стр. 1115-1123], а также при электрохимическом восстановлении Yb на ртутном катоде [Chakravarty R., Das Т., Dash A. etal. // Nucl. Med. Biol. 2010. Vol. 37, p. 811-820]. Иттербий образует амальгаму, а лютеций остается в растворе. Эта же особенность используется в методе выделения иттербия осаждением из сернокислых растворов [BilewiczA., ZuchowskaK., BartosB. // J, Radyoanalyt. Nucl. Chem. 2009.Vol. 280 p. 167-169].

В работе [Болдырев П.П., Курочкин А.В., Прошин М.А., Чувилин Д.Ю. // патент RU 2624636 от 03.06.2016] принятой за прототип, авторы выделяли изотоп ¹⁷⁷Lu из мишени иттербия методом контактного восстановления на амальгаме натрия из ацетатно-хлоридного раствора. После четырех процедур контактного восстановления проводилась рутинная операция хроматографической очистки раствора от примесей сторонних катионов на колонке с сорбентом Dowex 50×8.

В прототипе описаны следующие стадии процесса:

- Приготовление рабочего раствора для контактного восстановления путем растворения мишени из оксида иттербия в соляной кислоте, упаривания и растворения полученного осадка в растворе уксусной кислоты.

- Четыре процедуры контактного восстановления. Амальгаму в ячейку подают в капельном режиме, регулирование рН раствора в ходе контактного восстановления осуществляется введением смеси соляной и уксусной кислот. После каждой процедуры контактного восстановления рН раствора доводят до значений ~4 при помощи той же смеси кислот. Перед началом процесса в ячейку наливают не смешивающийся с рабочим раствором легкокипящий органический растворитель (для уменьшения потерь ¹⁷⁷Lu при разбрызгивании раствора). Каждая процедура контактного восстановления проводится за 15-25 минут.

- Хроматографическая очистка раствора ¹⁷⁷Lu от примесей посторонних катионов и концентрирование лютеция.

Недостатком метода, описанного в прототипе, является то, что он рассчитан на переработку мишеней небольшой массы (далее «малые мишени») - ~10-60 мг Vb₂O₃. На реакторах с потоком тепловых нейтронов φ_тепл~10¹⁴ н×см^-2×с^-1 (далее «среднепоточных реакторах») при облучении малых мишеней можно получить не более нескольких сотен мКи. Получать 177-лютеций в практически значимых количествах (десятки кюри) можно, облучая мишени массой до нескольких грамм ¹⁷⁶Yb (далее «массивные мишени»).

При переработке массивных мишеней методом прототипа коэффициент очистки резко уменьшается. Для его увеличения необходимо либо увеличивать количество стадий контактного восстановления, что приводит к увеличению потерь лютеция или увеличивать количество амальгамы натрия при контактном восстановлении иттербия, что приводит к увеличению количества натрия, вводимого в процесс. Увеличение количества натрия в растворе приводит к возникновению трудностей на этапе хроматографической очистки - необходимо увеличивать объем сорбента или разбавлять раствор, что ведет к значительному увеличению времени, затрачиваемого на хроматографическую очистку.

Таким образом, для работы с массивными мишенями требуется серьезная модернизация метода.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Техническим результатом изобретения является разработка метода производства, ¹⁷⁷Lu в практически значимых количествах - до десятков кюри на среднепоточных реакторах при использовании массивных мишеней ¹⁷⁶Yb.

Для этого предложен способ получения радионуклида ¹⁷⁷Lu, содержащий облучение нейтронами мишени с изотопом ¹⁷⁶Yb, наработку по реакции ^I76Yb(n,γ) ¹⁷⁷Yb (1,9 час) β-→¹⁷⁷Lu целевого радиоизотопа ¹⁷⁷Lu, растворение облученной мишени, разделение ¹⁷⁷Lu и Yb путем многократного контактного восстановления иттербия из раствора в реакционной ячейке на амальгаме натрия, подаваемой в реакционную ячейку в капельном режиме, в присутствии кислот при перемешивании, перед восстановлением иттербия в реакционную ячейку помещают не смешивающийся с раствором легкокипящий органический растворитель, при этом перед разделением ¹⁷⁷Lu и Yb методом контактного восстановления осаждают иттербий в виде сульфата иттербия (II) из сернокислого раствора в рабочей ячейке путем контактирования сернокислого раствора с амальгамой натрия, подаваемой в рабочую ячейку капельным путем, с перемешиванием амальгамы и сернокислого раствора, с удалением осадка сульфата иттербия из сернокислого раствора, и добавлением в рабочую ячейку легкокипящего несмешивающегося с раствором органического растворителя, с последующим переводом ¹⁷⁷Lu и Yb в ацетатный раствор путем осаждения ¹⁷⁷Lu и Yb в виде гидроксидов и растворения гидроксидов в уксуснокислом растворе.

Кроме того:

- в качестве легкокипящего органического растворителя, несмешивающегося с сернокислым раствором используют гептан,

- осадок сульфата иттербия удаляют из раствора, постоянно прокачивая его перистальтическим насосом через фильтр и возвращая раствор в рабочую ячейку,

- гептан удаляют из раствора нагреванием.

Свойство иттербия переходить в двухвалентное состояние при определенных условиях (в данном случае в присутствий амальгамы щелочного металла) позволяет осаждать значительную часть иттербия (90-95%) в виде нерастворимого осадка сульфата иттербия (II) из сернокислых растворов.

Процесс восстановления иттербия до двухвалентного состояния обратим, поэтому необходимо удалять осадок сульфата иттербия (II) из раствора.

Осадок из раствора удаляли либо центрифугированием (6000 об/мин), которое проводилось после завершения процесса осаждения, либо фильтрованием через мелкопористые стеклянные фильтры при помощи перистальтического насоса. В этом случае осадок мог удаляться как непрерывно в процессе осаждения, так и после его завершения. Коэффициент очистки на одной ступени осаждения может достигать нескольких десятков, это позволяет уменьшить содержание иттербия в растворе, до 10-60 мг и сделать возможным использование технологии-прототипа.

Предлагаемый способ позволяет перерабатывать облученные; мишени массой до нескольких грамм ¹⁷⁶Yb и получать до десятков кюри ¹⁷⁷Lu при использовании среднепоточных реакторов, при этом, несмотря на введение дополнительной операции, способ позволяет не увеличивать число стадий контактного восстановления и сохранить коэффициент очистки на уровне метода-прототипа. Так же способ позволяет регенерировать и вернуть в производство большую часть ^I76Yb.

ПРИМЕР ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

1. Оксид иттербия Yb₂O₃ (570 мг природного изотопного состава) с меткой ¹⁶⁹Yb растворили в 3-5 мл соляной кислоты с концентрацией 6 моль/дм³, упарили досуха. Сухой остаток растворили в сернокислом растворе. Концентрация серной кислоты в растворе 0,5 моль/дм³. Объем полученного сернокислого раствора - 30 мл, концентрация по иттербию 16,7 мг/мл.

2. Раствор перенесли в стеклянную ячейку для проведения осаждения, на поверхность раствора добавили 10 мл гептана для предотвращения разбрызгивания раствора. Включили механическую мешалку и начали при помощи перистальтического насоса капельным методом подавать в ячейку 15 мл амальгамы натрия (содержание Na 0.3-0.33%) со скоростью ~0,3 мл/мин. На протяжении всего процесса осаждения раствор отбирали при помощи перистальтического насоса, пропускали через фильтр для удаления осадка сульфата иттербия и возвращали обратно в рабочую ячейку. После окончания подачи амальгамы выждали 5 минут, раствор при помощи перистальтического насоса пропустили через фильтр и собрали в полипропиленовую пробирку.

3. Для проведения дальнейшего контактного _f. восстановления необходимо перевести Yb и Lu в ацетатный раствор. Для этого Yb осадили в виде гидроксидов, путем добавления к раствору после осаждения 1,57 мл 4 моль/дм³ раствора NaOH. После этого получившийся осадок, отделили от раствора центрифугированием в течении 5 минут на скорости 7000 об/мин., раствор слили. Осадок растворили в водном растворе уксусной кислоты. Концентрация уксусной кислоты в итоговом растворе 0.5 моль/дм³, рН раствора 2,3-2,5.

4. Раствор перенесли в полипропиленовую ячейку для контактного восстановления иттербия на натриевой амальгаме. В ячейку налили 5 мл гептана, включили магнитную мешалку. При помощи. перистальтического насоса капельным методом начали подавать 5 мл амальгамы натрия со скоростью 0,09-0,15 мл/мин. рН раствора контролировали при помощи микроэлектрода рН-метра рН-420, по достижении рН=5,5 включали подачу смеси уксусной и соляной кислот для поддержания рН в диапазоне 5-6. Процесс длится до окончания подачи амальгамы, затем раствор перенесли во вторую реакционную ячейку. В новой ячейке рН раствора при помощи той же смеси кислот довели до 4-4,5, затем процесс контактного восстановления повторили. После четвертой операции контактного восстановления раствор перенесли в чистую пробирку и подогрели для удаления гептана.

5. После удаления гептана провели операцию концентрирования лютеция на хроматографической колонке с катеонитом Chelex-100. Раствор после контактного восстановления разбавили дистиллированной водой вдвое, затем раствор элюировали через колонку, после чего колонку промыли дистиллированной водой, 0,5 моль/дм³ раствором уксусной кислоты и снова дистиллированной водой. После операций промывки десорбцию провели раствором соляной кислоты с концентрацией 0,1 моль/дм.

Коэффициент очистки по иттербию на стадии осаждения составляет ~10.

Таким образом, предлагаемый способ получения радионуклида ¹⁷⁷Lu обладает следующими преимуществами по сравнению с описанным прототипом:

- позволяет получать до десятков кюри радионуклида ¹⁷⁷Lu без носителя высокой радионуклидной чистоты на среднепоточных реакторах (~10¹⁴ н см^-2 c^-1).

- большую часть иттербия-176 можно регенерировать и вернуть в производство.