Способ получения алкилдиэтилфосфинилметаноата

Изобретение относится к способу получения алкилдиэтилфосфинилметаноата на основе диэтилхлорфосфина и может быть использован для получения диэтилфосфинилметангидразида, который является малотоксичным веществом, проявляющим анксиолитические (транквилизирующие) свойства. Диэтилфосфинилметангидразид является аналогом нейротропного препарата «фосеназида», допущенного в медицинскую практику решением Фармакологического комитета МЗ РФ. Диэтилфосфинилметангидразид в 30 раз менее токсичен (ЛД₅₀>10000 мг/кг), чем «фосеназид» (ЛД₅₀ 350 мг/кг).

Наиболее близким по технической сущности является способ получения алкилдиэтилфосфинилметаноата формулы

(C₂H₅)₂P(O)COOR,

где R – СН₃ или С₂Н₅

путем взаимодействия диэтилхлорфосфина формулы (С₂Н₅)₂РСl со спиртом

ROH,

где R - СН₃ или С₂Н₅,

в токе азота, в инертном растворителе - диэтиловом эфире и в присутствии основания, в качестве которого используют, например N,N-диэтиланилин, при температуре 0-5°С, образовавшийся осадок отфильтровывают, из реакционной массы удаляют растворитель. Перегонкой остатка выделяют эфир диэтилфосфинистой кислоты формулы

(C₂H₅)₂POR,

где R - СН₃ или С₂Н₅, и подвергают его взаимодействию с эфиром хлоругольной кислоты формулы

ClCOOR,

где R - СН₃ или С₂Н₅.

Выход целевого продукта алкилдиэтилфосфинилметаноата в пересчете на диэтилхлорфосфин составляет 66%.

Взаимодействие диэтилхлорфосфина со спиртом, см. Karla S. Colle. Methoxyphosphonium Ions: Intermediates in the Arbuzov Reaction. / Karla S. Colle and Edward S. Lewis // J. Org. Chem.. - 1978. - Vol. 43, No. 4. - P. 571-574.

Взаимодействие эфира диэтилфосфинистой кислоты с эфиром хлоругольной кислоты, см. Мухачева О.А. Исследования в ряду фосфинистых и фосфиновых кислот. LXXII. Фосфорилированные гидроксамовые кислоты. / О.А. Мухачева, С.А. Горькова, В.Г. Николаева, А.И. Разумов // ЖОХ. - 1970. - Т. 40, №9. - С. 2004-2009.

Недостатком указанного способа является сложность технологического процесса, заключающаяся в необходимости наличия инертной среды, выделения эфира диэтилфосфинистой кислоты, который чрезвычайно легко окисляется, поэтому требует при работе с ним определенных условий, а также наличия основания для связывания выделяющегося хлористого водорода с образованием в растворителе соли, которую необходимо утилизировать.

Технической проблемой является сложность технологического процесса получения алкилдиэтилфосфинилметаноата.

Техническая проблема решается способом получения алкилдиэтилфосфинилметаноата на основе диэтилхлорфосфина, согласно изобретению диэтилхлорфосфин в гексане подвергают взаимодействию с эфиром хлоругольной кислоты в гексане с последующим взаимодействием реакционной массы с триалкилортоэфиром.

Решение технической задачи позволяет упростить способ получения алкилдиэтилфосфинилметаноата.

Характеристика веществ, полученных по заявляемому способу:

Метилдиэтилфосфинилметаноат формулы

(С₂Н₅)₂Р(O)СООСН₃

Бесцветная жидкость с т. кип.93-94°С при давлении 0.1 мм рт ст., n_D²⁰ 1.4605.

Этилдиэтилфосфинилметаноат формулы

(С₂Н₅)₂Р(O)СООС₂Н₅

Бесцветная жидкость с т. кип. 96-97°С при давлении 0.1 мм рт ст., n_D²⁰ 1.4541

Характеристика веществ, используемых в способе:

Диэтилхлорфосфин формулы

(С₂Н₅)₂РС1

Бесцветная жидкость с т.кип.130-134°С, n_D²⁰ 1.4767. Эфиры хлоругольной кислоты

ClCOOCH₃ Жидкость с резким запахом, т. кип. 71.4°C,d₄¹⁵ 1.236 г/см³

СlСООС₂Н₅ Жидкость с резким запахом, т. кип. 95°С.

Триалкилортоэфиры CH(OR)₃,

где R – СН₃ или С₂Н₅

СН(ОСН₃)₃ - бесцветная жидкость с т.пл. - 57°С, т. кип. 100-101°С, n_D²⁰ 1.3793, d₄²⁵ 0.9676 г/см³.

СН(OС₂Н₅)₃ - бесцветная жидкость с т.пл. - 76°С, т. кип. 143°C, n_D²⁰ 1.3922, d₄²⁰ 0.8909 г/см³.

Триалкилортоэфиры плохо растворимы в воде, растворимы в спирте, эфире.

Данное изобретение иллюстрирует следующие примеры конкретного выполнения.

Пример по прототипу

Способ получения алкилдиэтилфосфинилметаноата на основе диэтилхлорфосфинана формулы (С₂Н₅)₂РСl, который подвергают взаимодействию со спиртом ROH в инертном растворителе, в атмосфере сухого азота и в присутствии основания при температуре 0-5°С, полученный эфир диэтилфосфинистой кислоты Et₂POR выделяют из реакционной массы и вводят во взаимодействие в среде азота с метиловым или этиловым эфиром хлоругольной кислоты формулы ClCOOR, где R - СН₃ или С₂Н₅, температуру процесса взаимодействия поддерживают в интервале, необходимом для интенсивного выделения хлористого алкила, конец процесса контролируют по прекращению выделения хлористого алкила.

Выход целевого продукта в пересчете на диэтилхлорфосфит составляет 66%.

Пример 1

Метилдиэтилфосфинилметаноат получают путем взаимодействия 5.24 г (0.0420 моль) диэтилхлорфосфина в гексане при комнатной температуре при перемешивании с 5.16 г (0.0546 моль) метилового эфира хлоругольной кислоты в гексане. Из реакционной массы удаляют легколетучие компоненты и остаток подвергают взаимодействию с триметилортоэфиром в количестве 5.31 г (0.0500 моль). Целевой продукт получают из реакционной массы перегонкой в вакууме в количестве 4.60 г, выход составляет 67%.

Метилдиэтилфосфинилметаноат имеет т. кип. 91-92°С (0.1 мм рт.ст.), n_D²⁰ 1.4620.

Структура метилдиэтилфосфинилметаноата доказана спектральными методами.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м. д., J/Гц): 0.40 (дт, 6Н, РСН₂Ме, ³J_HH=7.6 Гц, ³J_PH=17.6 Гц), 1.14 (дк, 4Н, РСН₂Ме, ³J_HH=7.6 Гц, ²J_PH=12.0 Гц), 3.06 (с, 3Н, ОМе).

Спектр ЯМР ³¹Р (CDCl₃): δ_Р 40.1 м.д.

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м. д.): 4.83 (д, МеСН₂Р, ²J_PC=5.2 Гц), 19.66 (д, СН₂Р, ¹J_PC=66.8 Гц), 51.45 (д, ОМе, ²J_PC=2.41 Гц), 171.10 (д, С=O, ¹J_рс=121.5 Гц).

Пример 2

Этилдиэтилфосфинилметаноат получают путем взаимодействия 4.87 г (0.0390 моль) диэтилхлорфосфина в гексане при комнатной температуре при перемешивании с 5.50 г (0.0507 моль) этилового эфира хлоругольной кислоты в гексане. Из реакционной массы удаляют легколетучие компоненты и остаток подвергают взаимодействию с триметилортоэфиром в количестве 4.97 г (0.0468 моль). Целевой продукт получают из реакционной массы перегонкой в вакууме в количестве 4.75 г, выход составляет 68%.

Этилдиэтилфосфинилметаноат имеет т. кип. 95-96°С (0.1 мм рт.ст.), n_D²⁰ 1.4545.

Структура этилдиэтилфосфинилметаноата доказана спектральными методами.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м. д., J/Гц): 0.72 (дт, 6Н, РСН₂Ме, ³J_HH=7.6 Гц, ³J_PH=18.0 Гц), 0.88 (т, 3H, OCH₂Me, ³J_HH=7.2 Гц), 1.44 (дк, 4Н, PCH₂Me, ³J_HH=7.6 Гц, ²J_PH=11.4 Гц), 3.84 (к, 2H, OCH₂Me, ³J_HH=7.2 Гц).

Спектр ЯМР ³¹Р (CDCl₃): δ_P 40.1 м.д.

Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, м. д.): 4.96 (д, МеСН₂Р, ²J_PC=5.2 Гц), 13.81 (с, ОСН₂Ме), 19.75 (д, СН₂Р, ¹J_PC=66.7 Гц), 61.11 (с, OCH₂Ме), 170.13 (д, С=O, ¹J_PC=122.9 Гц).

Таким образом, заявленный объект изобретения позволяет упростить способ получения алкилдиэтилфосфинилметаноата ввиду отсутствия необходимости выделения при получении промежуточного продукта и отсутствия побочного продукта для утилизации.